專利名稱：：固體口服避孕藥的制作方法固體口服避孕藥發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于避孕的固體口服藥物劑型，其包含等于或小于2.0mg的17a-氰甲基-17-卩-羥雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)和小于0.030mg的17a-乙炔基雌二醇(炔雌醇)，并且其中所述地諾孕素在兩相中按份額地釋放，且一相相對于另一相延時釋放。所述藥物劑型另外含有用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。現(xiàn)有技術由孕激素成分和雌激素成分組成的口服避孕藥組合物在60年代初第一次市售。三個基本性質表征了"避孕藥"的特征避孕可靠性、非常好的周期控制和最小的副作用。自從激素避孕藥引入以來，研究已經(jīng)指向生產(chǎn)這樣的藥物劑型的可能性，該藥物劑型在保持良好的避孕可靠性和周期控制的同時，還降低不希望的副作用，例如動脈和靜脈血栓形成和對碳水化合物和脂類代謝的影響-由孕激素和雌激素的含量高于避孕所需引起。WO98/004269特別地公開了口服給予250pg-4mg的地諾孕素和10pg-20pg的炔雌醇的組合用于避孕。為實現(xiàn)每周期給予的總避孕類固醇的必要減少并同時保持良好的周期控制，28天月經(jīng)周期中的23至25天中給予低劑量孕激素/雌激素組合。但是，該專利沒有公開證明該發(fā)明的觀點也是成功的結果和信息以及類固醇的期望釋放模式。WO01/015701請求保護一種也用于28天月經(jīng)周期中21天口服給藥的藥物組合物，所述組合物包含屈螺酮和炔雌醇，特別是它們也是低劑量，屈螺酮以微粉化形式存在。在此特別值得注意的是類固醇的速釋。EP0803250公開了一種藥物片劑，其具有不含藥理學活性成分的片芯，且其外糖衣特別地可以含有地諾孕素和炔雌醇，其中其期望的快速釋放受微晶纖維素影響。還已知使用小劑量口服避孕藥注意每天同一時間段服用是絕對必要的。如果不遵從該時間段，則有效的活性成分濃度低于口服避孕所需的濃度，口服避孕不再被保證。這意味著需要使用者非常慎重和小心翼翼地掌握服用周期。具體實施方式本發(fā)明基于創(chuàng)造減少用于口服避孕的常規(guī)的地諾孕素/炔雌醇活性成分組合的可能性并同時確保與常規(guī)口服避孕相似的避孕效力的目的。根據(jù)本發(fā)明通過用于避孕的固體口服藥物劑型來實現(xiàn)該目的，所述固體口服藥物劑型包含作為活性成分組合的等于或小于2.0mg的地諾孕素和小于0.030mg的炔雌醇，其中藥物劑型地諾孕素在至少兩個相中按份額地釋放，其中所述相中的至少一相相對于其它相延時釋放。在本發(fā)明的藥物劑型中，優(yōu)選地諾孕素在第一相中具有快速(非緩慢)體外釋放并在第二相中具有延遲傻慢)體外釋放，而炔雌醇具有常規(guī)的快速體外釋放。所述藥物劑型有利地為片劑，所述片劑具有片芯和包衣，所述片芯具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分地諾孕素含量，而所述包衣具有地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分地諾孕素含量和用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。所述片劑可以是薄膜衣片，在該情況下所述包衣是薄膜包衣。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選包含1.5mg至2.0mg的地諾孕素和0.015mg至0.020mg的炔雌醇的活性成分組合。優(yōu)選至少10%，優(yōu)選30%的地諾孕素超過30分鐘后從片芯中緩慢溶出，這是根據(jù)使用37t:的水作為溶出介質以及50rpm攪拌速度的溶出試驗測定的。根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)使用用1000ml水的轉籃裝置進行該測定。在不超過45min內從薄膜包衣中溶出的地諾孕素部分和炔雌醇總含量為至少75%，優(yōu)選30min內70%，這是通過使用37'C的水作為溶出介質以及50rpm的攪拌速度的溶出試驗測定的。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)將抗壞血酸一加入含活性成分的薄膜包衣中則炔雌醇被其穩(wěn)定。在該情況下，抗壞血酸的含量是0.02至1.0%,優(yōu)選0.025至0.25%。本發(fā)明的優(yōu)選藥物劑型是數(shù)目為21、22、23、24或25的含有地諾孕素和炔雌醇的組合的日劑量單元和數(shù)目為7、6、5、4或3的不含活性成分的日劑量單元?？梢酝ㄟ^許多緩釋原理控制地諾孕素活性成分的緩釋部分的釋放。這些緩釋原理的實例是惰性塑料基質、水膠體、離子交換劑、緩釋包衣劑、耐胃酸包衣劑、小球混合物、小片劑和/或顆粒劑的混合物、微膠囊、滲透泵控制系統(tǒng)(osmoticallycontrolledsystem)、侵蝕控制系統(tǒng)(erosion-controlledsystem)、擴散控制系統(tǒng)及其組合、含脂肪和蠟基質。實施例中所示的片劑是本發(fā)明的藥物劑型的不同實施方案。片劑劑型例如長方形片劑是可能的，其結構影響親水性基質的侵蝕特性的片劑也一樣。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，地諾孕素從藥物劑型中的部分延時釋放使得低劑量的地諾孕素/炔雌醇活性成分組合可能具有與含有地諾孕素和炔雌醇的常規(guī)口服避孕藥相同的避孕效力并且確保服用可靠性而沒有注意每天同一時間段服用的絕對必要。關于本發(fā)明的藥物的合適實施方案，日劑量單元的數(shù)目可以是28天月經(jīng)周期中的21、22、23、24或25個日劑量單元，則不含活性成分的日劑量單元的數(shù)目是7、6、5、4或3。具有28或多個28如2-3個28的日劑量單元數(shù)目的其它實施方案是可能的，所述日劑量單元含有等于或小于2.0mg的地諾孕素和小于0.030mg的炔雌醇。具有孕激素例如左炔諾孕酮、孕二烯酮等和/或戊酸雌二醇的其它實施方案也是可能的，它們對于除避孕之外的激素替代(也是序貫地)也是合適的。實施例中所示的實施方案就劑量方面還可以變化。在第二緩釋相中的地諾孕素部分應該優(yōu)選大于30%的地諾孕素劑量。這包括35%、40%、45%、50%或55%的地諾孕素總劑量的實施方案，而且包括例如70%、75%、80%的地諾孕素總劑量的實施方案。在第二緩釋相中的地諾孕素部分被完全釋放的時間在實施例中從180min至360min變化。不過，也可以通過這些實施例的變化來實現(xiàn)更短或更長的釋放時間。鑒于活性成分釋放的通常的變異范圍，釋放時間以整小時例如1h、2h、3h、4h、6h、7h等報告。已顯示本發(fā)明的藥物中的活性成分組合除避孕之外還具有抗雄性性質，因此可用于預防和治療雄激素引起的病癥，特別是痤痊。附圖簡述參照以下附圖詳細描述本發(fā)明，其中圖1是代表具有2mg的地諾孕素和0.030mg的炔雌醇的Valette的釋放特征的圖，根據(jù)實施例1制備和測定；圖2是代表具有2mg的地諾孕素和0.020mg的炔雌醇的薄膜衣片的釋放特征的圖，根據(jù)實施例2和3制備和測定；圖3是代表具有1.5mg的地諾孕素和0.015mg的炔雌醇的薄膜衣片的釋放特征的圖，根據(jù)實施例8制備和測定。在30和45min處的虛線標記清楚地顯示在2個相中地諾孕素部分的釋放，即緩釋和非緩(速)釋明顯。在不超過45min內至少75%的活性成分劑量的釋放行為，優(yōu)選在30min內70%稱為速釋。圖4是代表實施例8的與變體8.1至8.4類似的變體8.5的具有1.5mg的地諾孕素和0.015mg的炔雌醇的薄膜衣片的釋放特征的圖。實施例實施例1描述Valette是用于口服避孕的常規(guī)糖衣片劑，其含有于片芯中的0.030mg的炔雌醇和2.0mg的地諾孕素，片芯由含糖的鞘包覆。釋放特征測試-歐洲藥典，第四版，主巻2002，2.9.3的溶出試驗，槳式攪拌器裝置，50rpm，溶解介質1000ml水-由高壓液相色譜測定釋放的地諾孕素和炔雌醇的量。圖i表明孕激素和雌激素的這一避孕組合的典型釋放特征是明顯的。在不超過45min內釋放至少75。/。的活性成分劑量的行為，優(yōu)選在30min內70%稱為速釋。實施例22mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇，其中1mg的地諾孕素延時釋放，1mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇速釋。描述該實施例描述具有基質芯的薄膜衣片。薄膜衣片的芯含有于具有基本成分Metolose的親水性侵蝕基質中的1mg的地諾孕素。活性成分地諾孕素緩慢地從該基質中釋放。芯包以快速溶解的薄膜，所述薄膜含有1.0mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇。為避光保護，薄膜衣片另外包以含有氧化鐵顏料的快速溶解的有色層。組成顆粒1地諾孕素1.000mgMetolose卯SH-40007.500mg一水乳糖21.000mg玉米淀粉14.000mg聚維酮K251.500mg(10%，在乙醇中)顆粒2一水乳糖54.000mg玉米淀粉27.100mg麥芽糖糊精6.900mg(25%，在水中)外相羧甲基淀粉鈉1.500mg硬脂酸鎂1.500mg制備-顆粒1:將聚維酮溶于乙醇中，并使用該溶液將其它物質在流化床制粒機中制粒-顆粒2:將麥芽糖糊精溶于水中，并使用該溶液將其它物質在流化床制粒機中制粒-在容器式混合機中混合顆粒l、顆粒2和外相-將混合物轉變成片劑(136mg，長方形凸模，4.0x10.0mm，曲率4.5mm)-薄膜l:在鼓式涂布機中用于水中的物質懸浮液涂布片劑薄膜包衣薄膜1-含活性成分地諾孕素1.000mg炔雌醇0.020mg甲基纖維素52.250mg滑石0.450mg二氧化鈦0.280mg薄膜2-有色層甲基纖維素53.375mg滑石0.675mg二氧化鈦1.875mg氧化鐵，紅色0.075mg-薄膜2:在鼓式涂布機中用于水中的物質懸浮液涂布薄膜衣片釋放特征測試-歐洲藥典，第四版，主巻2002，2.9.3的溶出試驗，轉籃裝置，50rpm，溶解介質1000ml水-由高壓液相色譜測定釋放的地諾孕素和炔雌醇的量。實施例32mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇，其中1mg的地諾孕素緩釋，1mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇速釋。描述該實施例描述具有基質芯的薄膜衣片。薄膜衣片的芯含有于具有基本成分Metolose的親水性侵蝕基質中的1mg的地諾孕素?；钚猿煞值刂Z孕素緩慢地從該基質中釋放。為避免緩釋芯和含活性成分的薄膜之間的相互作用，在施用含活性成分的薄膜之前所述芯用阻擋層包衣。所述含活性成分的薄膜含有1.0mg的地諾孕素和0.02mg的炔雌醇加上用于保護避光的氧化鐵顏料。組成薄膜包衣顆粒阻擋層地諾孕素l扁mgOpadryAMBwhiteMetolose90SH-40007.500mg由以下組成一水乳糖31.000mg聚乙烯醇玉米淀粉24扁mg二氧化鈦聚維酮K25大豆卵磷脂(10%，在乙醇中)2細mg黃原膠外相含活性成分的薄膜Tablettose21.000mgAvicelPH10216,200mg地諾孕素硬脂酸鎂1.300mg炔雌醇7細mg-部分水解l細mg0.020mg甲基纖維素52.250mg滑石0.430mg二氧化鈦0.280mg氧化鐵，紅色0.020mg制備-顆粒將聚維酮溶于乙醇中，并使用該溶液將其它物質在流化床制粒機中制粒-在容器式混合機中混合顆粒1和外相-將混合物轉變成片劑(104mg,長方形凸模，4.0x10.0mm，曲率4.5mm)-阻擋層在鼓式涂布機中用于水中的物質懸浮液涂布片劑-含活性成分的薄膜在鼓式涂布機中用于水中的物質懸浮液涂布薄膜衣片釋放特征測試-歐洲藥典，第四版，主巻2002，2.9.3的溶出試驗，轉籃裝置，50rpm，溶解介質1000ml水-由高壓液相色譜測定釋放的地諾孕素和炔雌醇的量。實施例2和3的薄膜衣片的不同在于薄膜包衣的結構。含活性成分的薄膜迅速溶解，并快速釋放炔雌醇劑量和部分地諾孕素劑量。實施例2中的有色層也迅速地溶解。它保證薄膜衣片是可接受的并保護避光。實施例3中的阻擋層抑制含活性成分的薄膜和芯之間的相互作用，其比含活性成分的薄膜更緩慢地溶解。兩種薄膜衣片均具有由親水性侵蝕基質組成的芯。該侵蝕基質緩慢地釋放地諾孕素劑量的緩釋部分。圖2顯示所示的實施例2和3的測量的釋放特征。兩個實施例的薄膜衣片在45min內釋放約80%的炔雌醇劑量并在45min內釋放50%的地諾孕素劑量。實施例2的薄膜衣片中的地諾孕素劑量的剩余部分在360min內釋放，而在實施例3的情況下在180min內釋放。實施例4在實施例4中，用親脂性基質控制地諾孕素緩釋部分的釋放。描述該實施例描述了具有親酯性緩釋原理的含有2mg的地諾孕素和0.020mg的炔雌醇的片劑。通過噴霧將1mg的地諾孕素加入親酯性基質中。將地諾孕素的速釋部分和炔雌醇與該基質混合。組成地諾孕素(在乙醇溶液中)1.00mg鯨蠟十八烷醇(在乙醇溶液中)9.00mg一水乳糖57.98mg玉米淀粉10.00mg地諾孕素1.00mg炔雌醇0.02mg麥芽糖糊精(20%水溶液)9.00mg羧甲基淀粉鈉1.00mg硬脂酸鎂1.00mg制備-在5(TC下將地諾孕素緩釋部分和鯨蠟十八垸醇溶解在乙醇中。-在流化床制粒機中將地諾孕素/鯨蠟十八烷醇溶液噴灑在乳糖和玉米淀粉上-與炔雌醇、第二半的地諾孕素劑量混合，干燥-將麥芽糖糊精溶于水中-在流化床中用麥芽糖糊精溶液將混合物制粒-與羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合-制片，得到直徑5.5mm和質量90mg的片劑。實施例5在實施例5中，通過使用不同的粒徑控制地諾孕素的釋放。描述該實施例描述其中使用不同粒級的地諾孕素的片劑。通過分級結晶進行粒徑的目標調整。組成地諾孕素(平級粒徑3fim)地諾孕素(平均粒徑180nm)地諾孕素(平均粒徑270nm)炔雌醇一水乳糖玉米淀粉麥芽糖糊精(20%水溶液)硬脂酸鎂-將各物質用麥芽糖糊精溶液制粒-干燥顆粒-與硬脂酸鎂混合-將混合物轉變?yōu)槠瑒?直徑5.5mm，質:0.667mg0.667mg0.667mg0.02mg47.18mg24.00mg9.00mg0.80mg80mg)c實施例6當減少炔雌醇劑量時，產(chǎn)生了化學問題。藥物劑型中所述活性成分的稀釋度增加加速儲存期間可能甚至是制備期間它的化學分解。令人驚奇地，抗壞血酸顯示出作為用于炔雌醇的有效穩(wěn)定劑的效力。實施例6顯示抗壞血酸在制劑實例中作為穩(wěn)定劑的效力。描述該實施例通過應力測試中的制劑實例描述抗壞血酸對炔雌醇的穩(wěn)定作用。組成變體6.16.26.36.46.5抗壞血酸，-0.02mg0.20mg--在粘合劑溶液中抗壞血酸，---0.02mg0.20mg在混合物中地諾孕素2.00mg2.00mg2.00mg2.00mg2.00mg炔雌醇0.02mg0.02mg0.02mg0.02mg0.02mg一水乳糖47.18mg47.16mg46.98mg47.16mg46.98mg玉米淀粉24.00mg24.00mg24.00mg24.00mg24.00mg麥芽糖糊精6.00mg6.00mg6.00mg6.00mg6.00mg硬脂酸鎂0.80mg0.80mg0.80mg0.80mg0.80mg制備-將乳糖、玉米淀粉和地諾孕素在制粒機中混合，用炔雌醇在乙醇中的溶液噴灑，并干燥-用于水中的麥芽糖糊精粘合劑溶液將混合物制粒，干燥并與硬脂酸鎂混合-將混合物制片，得到質量80mg和直徑5.5mm的片劑。應力測試中含量的測試將片劑在開口容器中在60'C和80%相對濕度下儲存。42天的儲存時間后，將片劑取出并觀測。通過HPLC測定炔雌醇含量，并設定相對于起始含量。6.16.26.36.46.5變體抗壞血酸，在粘合劑溶液中抗壞血酸，在混合物中42天后含量0.02mg0.20mg79.1%91.9%0.02mg91.6%0.20mg96.5%實施例描述在該實施例中，描述在薄膜衣片的含活性成分層中炔雌醇的穩(wěn)定性。組成應104mg地諾孕素0.750mgMetolose90SH-40007.500mg一水乳糖45.250mg玉米淀粉10.000mg聚維酮K25(10。/。，在水中)2.000mgTablettose30.000mgAvicelPH1027.200mg硬脂酸鎂1.300mg阻擋層6mgEudragitRL30D(作為包衣干物質)3.500mgMacrogol60000.700mg滑石l扁mg含活性成分的薄膜3mg地諾孕素0.750mg炔雌醇0.015mg抗壞血酸0.200mg甲基纖維素51.6875mg滑石0.2375邁g二氧化鈦0.210mg有色層3mg甲基纖維素51.500mgPEG60000.300mg滑石0.300mg二氧化鈦0.850mg氧化鐵，紅色0.050mg制備-將地諾孕素、Metolose90SH-4000、一水乳糖和玉米淀粉用聚頁維酮K25和麥芽糖糊精水溶液制粒-將Tablettose、AvicelPH102和硬脂酸鎂與干顆粒混合-將混合物制片-在鼓式涂布機中用適當?shù)谋∧ぐ缕瑒嵤├?描述描述五個具有1.5mg的地諾孕素和0.015mg的炔雌醇總劑量的薄膜衣片的變體。薄膜衣片由緩釋基質芯和快速溶解的薄膜包衣和有色層組成。在兩個變體中，另外在芯和含活性成分的薄膜之間提供阻擋層。在薄膜衣片的五個變體中，地諾孕素劑量的緩釋部分在33%至66%的范圍內變化。所述芯的制備適合于所期望的釋放特征。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>含活性成分的薄膜3mg!3mg3mg3mg地諾孕素0.750mgl扁mg0.500mg0.750mg炔雌醇0.015mg0.015mg0.015mg0.015mg甲基纖維素51.6875mg1.4987mg1.8848mg1.6875mg滑石0.3375mg0,2998mg0.3700mg0.3375mg二氧化鈦0.210mg0.18650mg0.2302mg0.210mg有色層3mg3me3mg3mg甲基纖維素51.500mg1.500mg1.500mg1.500mgPEG60000.300mg0.300mg0.300mg0.300mg滑石0.300mg0.300mg0.300mg0.300mg二氧化鈦0.850mg0.850mg0.850mg0.850mg氧化鐵，紅色0.050mg0細mg0.050mg0.050mg實施例8-變體8.5組成變體104ms地諾孕素0.675mgMetolose卯SH-40009細mg一水乳糖42.925mg玉米淀粉15.000mg聚維酮K25(10n/。，在水中)麥芽糖糊精(25%，在水中)6.000mgTablettose8.500mgAvicelPH1027細mg硬脂酸鎂0.900mg阻擋層-EudragitRL30D(作為包衣干物質)Macrogol6000滑石含活性成分的薄膜地諾孕素0.825mg炔雌醇0.015mg甲基纖維素54.060mg滑石0.836mg二氧化鈦0.264mg有色層甲基纖維素51.500mgPEG=Macrogol60000.300mg滑石0.300mg二氧化鈦0.850mg氧化鐵，紅色0.050mg制備-將地諾孕素、Metolose卯SH-4000、一水乳糖和玉米淀粉用聚維酮K25和麥芽糖糊精溶液制粒-將Tablettose、AvicelPH102和硬脂酸鎂和干顆?；旌?將混合物制片-在鼓式涂布機中將片劑用合適的薄膜包衣釋放特征測試-歐洲藥典，第四版，主巻2002,2.9.3的溶出試驗，轉籃裝置，50rpm,溶解介質1000ml水-由高壓液相色譜測定釋放的地諾孕素和炔雌醇的量。實施例9描述具有2.0mg的地諾孕素和0.015mg的炔雌醇總劑量的薄膜衣片的變體，類似于實施例8中的變體進行制備和測試。含有地諾孕素和炔雌醇的制劑的避孕效力可以在研究中例如在隨機開放的臨床研究中證明。這需要進行多種生物化學和功能測試研究。為檢測排卵抑制作用，檢測FSH、LH、雌二醇、孕酮、"spinnbarkeit"和蕨樣變(feming)。通過超聲檢査檢測卵泡成熟。另外，測定血清中的SHBG、CBG、總睪酮、甘油三酯、膽固醇、HDL、LDL、葡萄糖，并記錄血壓、心率、體重和流血行為,權利要求1.用于避孕的固體口服藥物劑型，其包含等于或小于2.0mg的17a-氰甲基-17-p-羥雌-4,9-二烯-3-酮(地諾孕素)和小于0.030mg的17a-乙炔基雌二醇(炔雌醇)，其中所述地諾孕素在至少兩相中按份額地釋放，并且其中所述相中至少一相相對于其它相延時釋放。2.根據(jù)權利要求1的藥物劑型，其具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分地諾孕素含量和地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分地諾孕素含量。3.根據(jù)權利要求1和2之任一項的藥物劑型，其具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分地諾孕素含量和地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分地諾孕素含量以及用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。4.根據(jù)權利要求1和3之任一項的藥物劑型，其中所述藥物劑型為片劑，所述片劑具有片芯和包衣，所述片芯具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分含量，而所述包衣具有地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分含量和用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。5.根據(jù)權利要求4的藥物劑型，其含有等于或小于2.0mg的地諾孕素和小于0.030mg的炔雌醇作為活性成分組合，其中所述藥物劑型為薄膜衣片，所述薄膜衣片具有片芯和薄膜包衣，所述片芯具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分含量，而所述薄膜包衣具有地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分含量和用于非緩(速)釋的炔雌醇總6.根據(jù)權利要求1至5之任一項的藥物劑型，其中所述活性成分組合含有1.5mg至2.0mg的地諾孕素和0.015mg至0.020mg的炔雌醇。7.根據(jù)權利要求1至6之任一項的藥物劑型，其中至少10%，優(yōu)選30%的地諾孕素超過30分鐘后從片芯中緩慢溶出，這是根據(jù)使用37"C的水作為溶出介質以及50rpm攪拌速度的溶出試驗測定的。8.根據(jù)權利要求1至7之任一項的藥物劑型，其中將抗壞血酸作為炔雌醇的穩(wěn)定劑加入含活性成分的薄膜包衣中。9.根據(jù)權利要求8的藥物劑型，其中抗壞血酸的含量是0.02至1.0%，優(yōu)選0.025至0.25%。10.根據(jù)權利要求1至9之任一項的藥物劑型，其中含有地諾孕素和炔雌醇的組合的日劑量單元的數(shù)目是21、22、23、24或25，而不含活性成分的日劑量單元的數(shù)目是7、6、5、4或3。全文摘要本發(fā)明公開了一種固體口服避孕藥，其包含日劑量等于或小于2.0mg的作為一種活性成分的17α-氰甲基-17-β-羥雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)和日劑量小于0.03mg的作為另一種活性成分的17α-乙炔基雌二醇(炔雌醇)以及一種或幾種藥學可接受的載體。所述地諾孕素在至少兩相中按份額地釋放，而所述炔雌醇在與地諾孕素的第一相相同的時間釋放。文檔編號A61K9/20GK101123952SQ200680002283公開日2008年2月13日申請日期2006年2月15日優(yōu)先權日2005年2月15日發(fā)明者A·布斯克,H·格雷克,H·雷特,R·拉德維希,S·弗里克申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司