一種抗實體腫瘤緩釋劑的制作方法

專利名稱：一種抗實體腫瘤緩釋劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗實體腫瘤緩釋劑，屬于藥物技術領域。更具體而言，是抗實體腫瘤緩釋植入劑和注射劑。該抗實體腫瘤緩釋劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管；該抗實體腫瘤緩釋植入劑還涉及有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散。
背景技術：
實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細胞導致實體腫瘤的間質壓力(interstitial pressure)高、間質粘性(interstitialviscosity)大、組織張力系數(tissue tensile modulus)大、間質液導率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散，因此構成腫瘤化療的主要障礙。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，局部水腫又可引起許多并發癥的發生，其結果是治療失敗。

發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種新的藥物組合物，更具體而言，是抗實體腫瘤緩釋劑。該抗實體腫瘤緩釋劑主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，局部應用可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管；除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性；該抗實體腫瘤緩釋劑還可減輕水腫，有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散。
本發明抗實體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為血管抑制劑和/或糖皮質激素，血管抑制劑除具有抑制腫瘤細胞生長的作用外，可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養物質的來源，和糖皮質激素合用或單獨應用還可明顯促進化療藥物進入腫瘤及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。糖皮質激素可有效減輕炎癥性水腫，進而明顯促進化療藥物進入腫瘤及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的藥物在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放并非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易像常規注射一樣引起全省毒性反應。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
血管抑制劑選自下列之一或組合凡德他尼(Vandetinib，ZD6474，Zactima)、替匹法尼(tipifarnib)、西羅莫司(temsirolimus)、來那度胺(lenalidomide)、艾沙替康(exatecan.DX-8951f)。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑以凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺和艾沙替康為優選。
上述新生血管抑制劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
當藥物中的抗癌有效成分僅為糖皮質激素時，抗癌緩釋植入劑主要用于增加其它途徑應用的新生血管抑制劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當抗癌有效成分僅為新生血管抑制劑時，抗癌緩釋劑的應用及增效方式為(1)含新生血管抑制劑的緩釋劑局部注射，而糖皮質激素經其他途徑應用；(2)局部應用含糖皮質激素的緩釋劑，其他途徑應用新生血管抑制劑；(3)局部應用含新生血管抑制劑的緩釋劑與含糖皮質激素的緩釋注射劑；或
(4)局部應用含新生血管抑制劑和糖皮質激素的緩釋劑。
局部應用的抗癌緩釋劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌有效成分新生血管抑制劑和/或糖皮質激素在藥物緩釋劑中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。新生血管抑制劑與糖皮質激素的重量比為1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1到1∶1-9為優選。
可減輕局部水腫的物質很多，均可用于實現本發明的目的。但選用的為糖皮質激素類藥物，包括，但不限于，可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)、強的松(Prednisone)、強的松龍(prednisolone)、甲基強的松龍(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龍Triamcinolone，氟羥氫化潑尼松，氟羥強的松龍，Fluoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate，氯倍米松，特美膚)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松雙丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，Beclomethasone Dipropionate)、曲安奈德(TriamcinoloneAcetonide，曲安縮松，去炎舒松，去炎松-A，確炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、戊酸脫他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、膚輕松(flucinonode)、氯氟舒松(halcinonide，哈西奈德Halcinonide，哈西縮松)、鹵美他松(halmetasone)、二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)和氟替卡松。
糖皮質激素類還包括可用的鹽和酯，如，但不限于，醋酸、丁酸、琥珀酸鈉、雙醋酸酯、磷酸、丙酸、鹽酸鹽或酯、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽及馬來酸鹽等。
上述糖皮質激素類藥物根據其效果強弱分為低、中、高效，一般認為，低效主要為可的松和氫化可的松，日用量約為1-50mg；中效主要為強的松、強的松龍、甲基強的松龍和去炎松，日用量為0.1-10mg；高效主要為倍他米松、和地塞米松，日用量為0.01-5mg。
本發明根據其臨床用量選擇，將之分為以下幾類，(1)低效類包括，但不限于，可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松；(2)中效類包括，但不限于，強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松；(3)高效類包括，但不限于，特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松。
上述糖皮質激素類藥物的應用劑量根據具體情況而定，一般認為臨床系統用量時，低效類的日用量約為1-50mg；中效日用量為0.1-10mg；高效日用量為0.01-5mg。本發明的用量可為，但不限于，上述日用量的0.1到10倍，以0.1到5倍為優選。
上述糖皮質激素在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為，但不限于，0.001％-50％，以0.01％-30％為佳，0.1％-20％為最佳。
以上糖皮質激素還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
本發明的組合物可按已知的方法制備藥物，例如，通過常規的混合、溶解、制拉、制糖衣丸、磨細、乳化、制膠囊、包埋、或冷凍干燥的方法。其中的載體包括各種賦形劑和輔助劑。可根據所選擇的給藥途徑制成合適的制劑。如制備注射、口服、吸入、栓、貼、植入等劑型。對于經粘膜的和經皮的給藥，在制劑中使用適合于滲透屏障的滲透劑是本領域通常已知的。
用于口服制劑可成片劑、丸劑、崩解劑、糖錠劑、膠囊、推合膠囊、封閉軟膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、泥漿劑、懸浮液等。
在各種制劑中，以長效性制劑為優選，以局部應用長效制劑為最優選。后者可通過植入法(直腸的、經粘膜的、經皮的、腸內的、肌內的、皮下的、髓內的注射，以及鞘內的、直接心室內的、靜脈內的、腹膜內的、鼻內的、或眼內的注射)應用于腫瘤局部，在有效獲得并維持局部藥物濃度的同時明顯降的其全身毒性。
局部方式給藥，例如，通過直接注射至特定組織，通常以儲存或持續釋放制劑的形式。
因此，本發明的主要形式為緩釋劑，包括緩釋植入劑和緩釋注射劑。
本發明的一種主要形式為緩釋注射劑，包括(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.1-60％緩釋輔料40-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為新生血管抑制劑和/或糖皮質激素；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)聚苯丙生與聚乳酸或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆和蛋白膠之一或其組合。其中損 恰熬邸鋇囊饉肌本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下
(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)25-60％的PLGA與20-60％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-90％的聚苯丙生與35-90％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)30-85％的p(DAPG-EOP)與40-80％的癸二酸共聚或混合物。
以上組合中，不同輔料的總量不超過99％。
分子量峰值及共聚物中單體比為a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)p(BHET-EOP/TC)中，BHET-EOP∶TC為90-40∶10-60；e)p(BHDPT-EOP/TC)中、BHDPT-EOP∶TC為90-40∶10-60；f)p(DAPG-EOP)的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；在各種高分子聚合物中，分子量峰值因不同需要而定，可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以5,000-30,000為最優選；單體共混比因不同需要而定，可為，但不限于，10-90∶90-10，但以20-80∶80-20為優選，以40-60∶60-40為最優，高分子粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，以0.2-0.6為優選，以0.2-0.5為最優選。
用于制備緩釋劑的緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等；其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，可參見緩釋注射劑，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為新生血管抑制劑或其增效劑(細胞毒性藥物)時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。
緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯合。其中局部應用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。
抗癌藥物的臨床應用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到300mg/kg體重，1到200mg/kg為優選，10到100mg/kg為最有選。而激素的用量僅為此量的百分之一到十分之一本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下實施例對本發明的技術方法作進一步的描述。下列實施例是為了舉例說明而不是要限定本發明的范圍。本發明并不限定于所舉例的實施方式范圍內，該實施方式旨在作為本發明個別的舉例說明。實際上，除本文所示和所述之外的本發明的各種改變，對于本領域熟練技術人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見。當然這些改變應在所附的權利要求的范圍內。
因此，應該認識到前面的說明書著重公開了本發明的某些特定實施方式及對其所做的等同改變或替換都是在所附權利要求書所述的構思和范圍內。
實施例1、不同方式應用新生血管抑制劑(凡德他尼)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg凡德他尼。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，凡德他尼經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
實施例2、不同方式應用新生血管抑制劑(替匹法尼)后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為1mg/kg替匹法尼。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，替匹法尼經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
實施例3、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。新生血管抑制劑劑量均為7.5mg/kg，糖皮質激素為2.5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺)和糖皮質激素(地塞米松)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
實施例4、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞(包括胰腺癌-PC、腦腫瘤-C6、胃癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肝癌(LH)、甲狀腺癌(PAT))皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下7組(見表2)。藥物經瘤內注射。治療效果(見表2)。新生血管抑制劑劑量均為2.5mg/kg，糖皮質激素為7.5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率(％)作指標比較治療效果(見表2)。
表2
以上結果表明，所用糖皮質激素(地塞米松)及新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、艾沙替康)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
實施例5、新生血管抑制劑及糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為2.5mg/kg，糖皮質激素為10mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、來那度胺、艾沙替康)及糖皮質激素(培他米松)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
實施例6、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(新生血管抑制劑或糖皮質激素)和聯合治療組(新生血管抑制劑和糖皮質激素)。藥物經瘤內注射。新生血管抑制劑劑量均為12.5mg/kg，糖皮質激素為2.5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。結果表明，所用新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、來那度胺、艾沙替康)及糖皮質激素(甲基強的松龍)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
實施例7、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。新生血管抑制劑劑量均為5mg/kg，糖皮質激素為15mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。結果表明，所用新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺、艾沙替康)及糖皮質激素(曲安奈德)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
實施例8、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為15mg/kg，糖皮質激素為2.5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。結果表明，所用新生血管抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺、艾沙替康)及糖皮質激素(曲安奈德)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
實施例9、新生血管抑制劑和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用按實施例7所述方法測定糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明糖皮質激素(地塞米松)能顯著增強凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺、艾沙替康對胰腺癌、前列腺癌、直腸癌的抑瘤效果，增效作用在50-60％(P＜0.01)。
總之，所用新生血管抑制劑和/或糖皮質激素單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的的有效成分為任意一種新生血管抑制劑或糖皮質激素或與任意一種新生血管抑制劑與糖皮質激素的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
實施例10.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入1mg強的松龍和19mg凡德他尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含1％強的松龍和19％凡德他尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例11.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例10相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
實施例12.
將70mg分子量峰值為15000-30000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg地塞米松和25mg替匹法尼，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含5％地塞米松和25％替匹法尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例13加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例12相同，但所不同的是分子量峰值為35000-50000的聚乳酸(PLGA，50∶50)所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)5-20％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)5-20％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與1-10％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
實施例14.
將70mg分子量峰值為15000-30000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入5毫克曲安奈德和25毫克西羅莫司，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含5％曲安奈德和25％西羅莫司的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30天左右。
實施例15.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例14相同，但所不同的是聚乳酸的分子量峰值為30000-50000，含抗癌有效成分為(a)10-30％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)5-10％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與1-10％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例16.
將30mg聚苯丙生(20∶80)與50mg分子量峰值為15000-30000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg凡德他和10mg地塞米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％凡德他與10％地塞米松的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20℃-25℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為30-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為40天左右。
實施例17.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例16相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50，聚乳酸的分子量峰值為30000-50000，所含抗癌有效成分為10-20％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與5-20％的地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例18將70mg雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA，20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg凡德他尼和15mg地塞米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含15％凡德他尼和15％的地塞米松注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例19加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例18相同，但所不同的是所用輔料為聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]，所含抗癌有效成分為5％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與5-10％的地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例20將70mg聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg替匹法尼和20mg培他米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％替匹法尼和％20％培他米松的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25天左右。
實施例21加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)15％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)10％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與5％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例22將60mg分子量峰值為15000-35000的p(BHET-EOP/TC)(50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg西羅莫司和20mg地塞米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％西羅莫司和20％地塞米松的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-40天。
實施例23加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例22相同，但所不同的是所用輔料p(LAEG-EOP)(50∶50)，含抗癌有效成分為(a)15％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)15％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與5％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例24.
將80mg分子量峰值為15000-35000的p(DAPG-EOP)(50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg培他米松和10mg來那度胺，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％培他米松和10％來那度胺的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例25加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例24相同，但所不同的是所用輔料為p(BHDPT-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)25％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)20％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與5％的甲基強的松龍、地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例26.
將70mg分子量峰值為30000-50000的p(DAPG-EOP)(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg艾沙替康和15mg曲安奈德，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％艾沙替康和15％曲安奈德的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例27.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例26相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)35％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)25％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與15％的甲基強的松龍、地塞米松、培他米松或曲安奈德的組合。
實施例28加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-27相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)PLGA與聚苯丙生共聚或混合；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；j)p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP))或p(CHDM-EOP)；或k)p(DAPG-EOP)與癸二酸共聚或混合。
以上組合中，不同輔料的總量不超過99％；實施例29加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-28相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例30加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-29相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種抗實體腫瘤緩釋劑，其特點在于抗實體腫瘤緩釋劑的有效成分為新生血管抑制劑或新生血管抑制劑與糖皮質激素的組合，其中糖皮質激素與新生血管抑制劑在緩釋劑中的重量百分比選自1-19∶1到1∶1-19。
2.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特點在于抗實體腫瘤緩釋劑為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
3.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋注射劑，其特點在于緩釋注射劑含(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.1-60％緩釋輔料40-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為新生血管抑制劑或新生血管抑制劑與糖皮質激素的組合。緩釋輔料選自下列之一或其組合(1)PLA；(2)PLGA；(3)聚苯丙生；(4)PLGA與聚苯丙生共聚或混合；(5)聚苯丙生與PLA混合物；(6)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；(7)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)p(DAPG-EOP)與癸二酸共聚或混合。以上組合中，不同輔料的總量不超過99％；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
4.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特征在于新生血管抑制劑選自凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺、艾沙替康之一或其組合。
5.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特征在于糖皮質激素選自可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松中的一種或其組合。
6.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特征在于抗實體腫瘤緩釋劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
7.根據權利要求2所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特征在于緩釋輔料中a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
8.根據權利要求2所述之抗實體腫瘤緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
9.根據權利要求2所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合(1)55-90％的PLA，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(2)50-90％的PLGA，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(3)50-85％的聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；(4)25-60％的PLGA與30-60％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-60％的聚苯丙生與35-60％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)30-65％的p(DAPG-EOP)與40-70％的癸二酸共聚或混合物。以上組合中，不同輔料的總量不超過99％；抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康；或(b)2-40％的凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺或艾沙替康與0.01-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與的組合。
10.根據權利要求1所述之抗實體腫瘤緩釋劑，其特征在于實體腫瘤為起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤
全文摘要
一種抗實體腫瘤緩釋劑為抗實體腫瘤緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括緩釋輔料、新生血管抑制劑和糖皮質激素，溶媒含助懸劑。新生血管抑制劑選自凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、來那度胺、艾沙替康；糖皮質激素選自強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德等中的一種或其組合；緩釋輔料選自聚苯丙生、癸二酸共聚物、聚磷酸酯、聚乳酸及其混合物或共聚物等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp(25℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。該劑還可制成植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置能選擇性地提高局部濃度、降低藥物的全身反應、抑制腫瘤細胞和血管的生長，減輕水腫，增強放化療的治療效果。
文檔編號A61K47/34GK101023919SQ20061020139
公開日2007年8月29日 申請日期2006年12月26日 優先權日2006年12月26日
發明者孔慶忠, 劉玉燕, 鄒會鳳, 張紅軍, 張婕 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司, 孔慶忠