同載鉑類化合物和糖皮質激素的抗癌藥物組合物的制作方法

專利名稱：同載鉑類化合物和糖皮質激素的抗癌藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含糖皮質激素的抗癌緩釋劑，屬于藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含糖皮質激素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
癌癥的手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，腫瘤間質中的血管及結締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細胞導致實體腫瘤的間質壓力(interstitiai pressure)高，抗腫瘤藥物局部放置常引起局部組織水腫。局部組織水腫會影響傷口愈合，增加術后并發癥。局部壓力的增高還可加速藥物突釋及瘤內的清除，不利于瘤內有效藥物濃度的維持。發生在重要部位(如大腦)的水腫還可引起腦疝等嚴重并發癥，因此構成腫瘤植入化療的主要障礙，導致治療失敗。
(三)

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種新的藥物組合物，含糖皮質激素和或抗癌藥物。更具體而言，是抗實體腫瘤的緩釋劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑。局部應用糖皮質激素可有效地抑制或減輕局部組織水腫，并能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性；該抗實體腫瘤緩釋劑還有效降低腫瘤內的張力、間質壓力、間質粘性，進而提高其間質液導率，有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤內的有效擴散。
除此之外，將糖皮質激素和或抗癌藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明抗實體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分選自鉑類化合物和糖皮質激素。
本發明的復方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優選。
本發明的的一種優選形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為糖皮質激素或和鉑類化合物；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、 (碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
鉑族抗癌藥物主要經口服或靜脈注射等常規途徑給藥，本發明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。已報道的經緩釋途徑應用的鉑類化合物有順鉑和卡鉑等，然而對現有的幾千個新的鉑族化合物進入篩選后發現，只有28個化合物進入臨床研究，有4個化合物獲得批準進入市場，還有2～3個化合物將獲得生產批文。因此，在具有抗癌活性的鉑類化合物中，也并非所有均能在本發明所述的緩釋輔料中達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的鉑類化合物在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放并非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過滿不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺腫瘤細胞；若釋放過會造成突釋，則容易像常規注射一樣引起全省毒性反應。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
糖皮質激素除具有抑制腫瘤細胞生長的作用外，還可明顯有利于藥物進入實體腫瘤以及在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
鉑類化合物選自下列之一或組合順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、環鉑(Cycloplatin)、庚鉑(sunplatinum)、得那鉑(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；達卡巴嗪)、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環硫鉑(環乙二胺硫酸鉑，Sulfatodiaminocy clohexane platinum，SHP)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin，樂鉑)、米鉑(Miboplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin，briplatin)、螺鉑(Spiroplatin)、舒鉑(sunpla)、雙環鉑(bicycloplatin)、依鉑(eptalatin)、甲啶鉑、西茜鉑(citricplatin)、匹克鉑(picoplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類化合物以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑為優選。
上述鉑類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
本發明可選擇的糖皮質激素類藥物包括，但不限于，可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)、強的松(Prednisone)、強的松龍(prednisolone)、甲基強的松龍(Methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone acetonide，曲安西龍Triamcinolone，氟羥氫化潑尼松，氟羥強的松龍，Fluoxyprednisolone，Triamcortisone)、地塞米松(dexamethasone)、培他米松(Betemethasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate，氯倍米松，特美膚)、倍氯米松(Beclomethasone，倍氯松，倍氯美松雙丙酸酯，氯倍他美松二丙酸酯，Beclomethasone Dipropionate)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide，曲安縮松，去炎舒松，去炎松-A，確炎舒松-A)、特戊酸氟美松(flumethasone pivalate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、戊酸脫他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、膚輕松(flucinonode)、氯氟舒松(halcinonide，哈西奈德Halcinonide，哈西縮松))、鹵美他松(halmetasone)、二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)和氟替卡松。
糖皮質激素類還包括可用的鹽和酯，如，但不限于，醋酸、丁酸、琥珀酸鈉、雙醋酸酯、磷酸、丙酸、鹽酸鹽或酯等。
上述糖皮質激素類藥物根據其效果強弱分為低、中、高效，一般認為，低效主要為可的松和氫化可的松，日用量約為1-50mg；中效主要為強的松、強的松龍、甲基強的松龍和去炎松，日用量為0.1-10mg；高效主要為倍他米松和地塞米松，日用量為0.01-5mg。
本發明根據其臨床用量選擇，將之分為以下幾類，(1)低效類包括，但不限于，可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松；(2)中效類包括，但不限于，強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松；(3)高效類包括，但不限于，特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松。
上述糖皮質激素類藥物的應用劑量根據具體情況而定，一般認為臨床系統用量時，低效類的日用量約為1-50mg；中效日用量為0.1-10mg；高效日用量為0.01-5mg。本發明的用量可為，但不限于，上述日用量的0.1到10倍，以0.1到5倍為優選，以0.1到5倍為優選。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或糖皮質激素，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含鉑類化合物的緩釋注射劑局部注射，糖皮質激素經其他途徑應用；(2)局部注射含糖皮質激素的緩釋注射劑，其他途徑應用鉑類化合物；(3)局部注射含鉑類化合物的緩釋注射劑與含糖皮質激素的緩釋注射劑；或(4)局部注射含鉑類化合物和增效劑的緩釋注射劑。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
糖皮質激素在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.01％-50％，以0.1％-40％為佳，1％-30％為最佳。低效類糖皮質激素取接近上限數值，中效類取中間值，高效類取取接近下限數值。
鉑類化合物和糖皮質激素的重量比為1-99∶1到1∶1-99。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(1)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；或(2)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-30％的順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)、聚(富馬酸癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆和蛋白膠之一或其組合。
本發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下
(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)30-60％的聚苯丙生與30-60％的PLA或30-60％的PLGA的組合；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以5,000-30,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優選，以10,000-30,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分可參照緩釋注射劑，但優選如下(1)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；或
(2)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-30％的順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
本發明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)30-60％的聚苯丙生與30-60％的PLA或30-60％的PLGA的組合；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。
緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯合。其中局部應用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。
抗癌藥物的臨床應用劑量取決于病人的具體情況，可從0.1到300mg/kg體重，1到200mg/kg為優選，10到100mg/kg為最有選。而激素的用量僅為此量的百分之一到十分之一。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。特別適于治療大腦和中樞神經系統的腫瘤。
優選的應用例子如，含地塞米松與卡鉑、順伯或奧沙利鉑的組合物用于治療腦腫瘤等實體腫瘤，特別是腦膠質瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用激素后對局部水腫的作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為1mg/kg地塞米松。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，地塞米松經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用地塞米松后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為0.5mg/kg地塞米松。治療后第21天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，地塞米松經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含鉑類化合物和糖皮質激素(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物均經瘤內注射。糖皮質激素的劑量均為0.5mg/kg，鉑類化合物為5mg/kg。治療后第21天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1

以上結果表明，鉑類化合物(順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑)及所用糖皮質激素(地塞米松)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、鉑類化合物和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。藥物經瘤內注射。治療效果(見表2)。糖皮質激素劑量為0.25mg/kg，抗癌藥物為10mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率(％)作指標比較治療效果(見表2)。
表2

以上結果表明，所用鉑類化合物(洛鉑、奈達鉑、西茜鉑)及糖皮質激素(培他米松)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、鉑類化合物及糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第14天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3

以上結果表明，所用鉑類化合物(奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑)及糖皮質激素(氫化可的松)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、鉑類化合物和糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(鉑類化合物或糖皮質激素)和聯合治療組(鉑類化合物和糖皮質激素)。鉑類化合物經瘤內注射，糖皮質激素經腹腔注射。糖皮質激素劑量為20mg/kg，抗癌藥物為4mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4

以上結果表明，所用鉑類化合物(舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑)及糖皮質激素(曲安奈德)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、鉑類化合物及糖皮質激素(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。鉑類化合物經腹腔注射，甲基強的松龍經瘤內注射。甲基強的松龍劑量為20mg/kg，抗癌藥物為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果，以上結果表明，甲基強的松龍明顯增強順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑等對肺癌、腦腫瘤、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤生長的抑制作用，其中對順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑和奧沙利鉑的增效作用最為明顯(P＜0.01)。
試驗8、鉑類化合物和糖皮質激素(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺癌細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑均經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。以上結果表明，糖皮質激素(甲基強的松龍)明顯增強順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑和奧沙利鉑等對胰腺癌的抑制作用(P＜0.01)。
試驗9、鉑類化合物和糖皮質激素(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定鉑類化合物及糖皮質激素(緩釋植入劑)對結腸癌的抑瘤作用，以上結果表明，糖皮質激素(強的松龍)明顯增強順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑等的抑瘤作用(P＜0.01)。
同樣的結果還見于用可的松、強的松、強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、去炎松、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松對順鉑、卡波、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑對腦腫瘤、前列腺癌、胸腺癌、食道癌的增效作用。
試驗10、不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量依鉑緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內釋放發現，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、西茜鉑、匹克鉑、舒鉑、雙環鉑或糖皮質激素(地塞米松)緩釋劑。
特別注意的是，本發明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發現，最適宜于本發明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)、聚(富馬酸癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 (碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用鉑類化合物及糖皮質激素單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為糖皮質激素或任意一種(或一種以上)鉑類化合物和糖皮質激素的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和10mg強的松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和10％強的松的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該注射劑的黏度為150cp-400cp(20℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所用聚苯丙生為50∶50，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-20％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松或強的松；或(2)10％可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松或強的松與1-30％的順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實施例3.
將80mg分子量(MW)峰值為10000-25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg卡鉑和5mg強的松龍，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％卡鉑和5％強的松龍的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑的黏度為160cp-440cp(20℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是分子量峰值為25000-45000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-10％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松或地塞米松；或(2)2-10％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松或地塞米松與1-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、右奧馬鉑、奈達鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例5.
將85mg分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克順鉑和5毫克培他米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和5％培他米松的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是PLGA為50∶50，分子量峰值為20000-40000，所含抗癌有效成分為(1)5-20％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松或膚輕松；或(2)5-20％的甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松或膚輕松與1-40％的卡鉑、庚鉑、得那鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例7.
將40mg聚苯丙生(20∶80)和30mg分子量峰值為40000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奈達鉑和20mg地塞米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％奈達鉑與20％地塞米松的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是聚苯丙生為30∶70)和PLGA為50∶50，MW為20000-40000；所含抗癌有效成分為(1)20-30％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松或培他米松；或(2)20-30％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松或培他米松與10％的順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例9將40mg聚苯丙生(20∶80)、30mg分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg奈達鉑和10mg地塞米松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％奈達鉑和10％地塞米松的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生為50∶50)和分子量峰值為10000-20000的PLA，所含抗癌有效成分為25％的地塞米松與10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、奈達鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例11將75mg聚苯丙生(50∶50)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg去炎松和20mg奧沙利鉑，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含5％去炎松和20％奧沙利鉑的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)1-10％的去炎松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；(2)1-10％的去炎松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與5-20％的順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例13將78mg分子量峰值為40000-60000的聚(芥酸二聚體癸二酸)共聚物(50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg卡鉑和2mg氯氟舒松，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％卡鉑和2％氯氟舒松的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所用輔料為聚(富馬酸癸二酸)共聚物(40∶60)，分子量峰值為20000-40000，含抗癌有效成分為(1)0.1-10％的去炎松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；(2)0.1-5％的去炎松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與2-20％的順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚苯丙生與PLA或PLGA的組合；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋白膠；
i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-30％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松或強的松；(2)5-20％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松或膚輕松；(3)0.1-10％的特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；(4)10-30％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松或強的松與與10-30％的順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
(5)5-20％的強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松或膚輕松與10-20％的順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合；(6)0.1-10％的特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與5-10％的順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
上述實施例為了舉例說明而不是要限定本發明的范圍。實際上，除本文所示和所述之外的本發明的各種改變，對于本領域熟練技術人員來說都可從說明書和圖表中顯而易見，如，所用的有機溶劑可為丙酮、無水乙醇、氯仿等。當然這些改變沒離開所附的權利要求的范圍。
因此，應該認識到前面的說明書著重公開了本發明的某些特定實施方式及對其所做的等同改變或替換都是在所附權利要求書所述的構思和范圍內。本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種同載鉑類化合物和糖皮質激素的抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌藥物組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為糖皮質激素或糖皮質激素與鉑類化合物的組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)聚苯丙生與聚乳酸或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于糖皮質激素選自可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松中的一種或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類化合物和糖皮質激素的重量比為1-99∶1到1∶1-99。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(1)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；或(2)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-30％的順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料中聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；聚苯丙生中，對羧苯基丙烷與葵二酸的組成重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于用于抗癌有效成分用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑或緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
9.根據權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于抗癌有效成分為(1)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松；或(2)0.01％-50％的可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、丁酸氯倍他松、丁酸氫化可的松、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、糠酸莫米松、膚輕松、特戊酸氟美松、戊酸脫他米松、二丙酸倍他米松、氯氟舒松、氯倍米松、倍氯松、鹵美他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德或氟替卡松與1-30％的順鉑、卡鉑、環鉑、庚鉑、得那鉑、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
10.根據權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生與聚乳酸或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、泊洛沙姆或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
全文摘要
一種同載鉑類化合物和或糖皮質激素的抗癌組合物，其特征在于該藥物組合物為緩釋注射劑或緩釋植入劑，緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。糖皮質激素為選自可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、地塞米松、培他米松、去炎松、曲安奈德、膚輕松、倍氯松或鹵美他松，鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、得那鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑等；緩釋輔料為PLA及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生等生物相容性高分子；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋劑瘤內或瘤周注射或放置利于減輕水腫及藥物在腫瘤內的有效擴散。
文檔編號A61K45/06GK101023918SQ20061020139
公開日2007年8月29日 申請日期2006年12月26日 優先權日2006年12月26日
發明者孔慶忠, 俞建江, 張紅軍, 劉恩祥 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司, 孔慶忠