含氟尿嘧啶及其增效劑的緩釋劑的制作方法

專利名稱：含氟尿嘧啶及其增效劑的緩釋劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含氟尿嘧啶(5-FU)及其增效劑的緩釋劑及其制備方法，屬于藥物技術領域。緩釋劑主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
作為一種常用的化療藥物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經毒性極大地限制了該藥的應用。腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。
另外，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在化療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。
因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。

發明內容5-氟尿嘧啶作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如直結腸癌等。然而，在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含5-氟尿嘧啶的藥物緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請號91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發技術》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括5-氟尿嘧啶的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。本發明發現，本發明中提到的藥物與5-FU合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使5-FU抗癌作用相互增加的藥物稱之為5-FU增效劑)。
除此之外，將5-FU與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。5-FU增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。
本發明發現，并非所有輔料都能有效釋放5-FU。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的5-FU在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內持久而較穩定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。
本發明針對現有技術的不足，發明了含5-FU及其增效劑的緩釋劑。該緩釋劑，包括抗癌有效成分和藥用緩釋輔料。主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑本發明針對現有技術的不足，提供一種新的含氟尿嘧啶和5-氟尿嘧啶增效劑的緩釋注射劑。
本發明的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％
緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為5-FU和5-FU增效劑，5-FU增效劑選自抗代謝類藥物。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、溶癌呤、硫酸肼、衛康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲已胺、10-乙基去氮氨蝶呤氨基撲發寧、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、戊稀吲哚、硫若星、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、5-氟尿嘧啶核苷、5氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷、甘油柑堿、阿壘可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、扎西他濱，恩曲他濱、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯潑古寧、去氧斯潑古寧、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、米托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優福定、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必桑郡、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發新、硝氨丫啶、諾拉曲塞(nolatrexed dihydrochlormide)或安丫啶。
上述抗代謝類藥物以培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼、托瑞米芬、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞為優選。
上述抗代謝類藥物在組合物中的重量百分比從1％-50％，以5％-30％為佳。
緩釋輔料包括下列之一或其組合外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以5,000-30,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優選，以10,000-30,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
抗癌有效成分為5-FU與其增效劑的組合。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為5-FU增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其他途徑應用的5-FU的作用效果或用于對放療或其它療法的增效。當用于增加其他途徑應用的5-FU的作用效果時，5-FU可經動脈、靜脈或局部注射、放置給藥。
抗癌有效成分為5-FU與5-FU增效劑的組合，5-FU增效劑優選培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼、托瑞米芬、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。抗癌有效成分在緩釋劑中的重量百分比為1-50％，5-30％為優選，10-25％為最優選。5-FU與5-FU增效劑的重量比為1-9∶1-5。
抗癌有效成分在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。5-FU和5-FU增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優選。
發明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
緩釋注射劑的抗癌有效成分優選下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的5-FU和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的5-FU和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的5-FU和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的5-FU和65-85％的聚乳酸；(E)5-15％的5-FU和85-95％的聚苯丙生；(F)15-35％的5-FU和65-85％的聚苯丙生；(G)5-35％的5-FU和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；(H)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；(I)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
緩釋注射劑的抗癌有效成分進一步優選為下列之一，均為重量百分比(A)5-30％的5-FU和5-35％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(B)5-25％的5-FU和5-35％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(C)5-25％的5-FU和5-35％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比本發明治療實體腫瘤的緩釋劑優選下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的5-FU和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的5-FU和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的5-FU和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的5-FU和65-85％的聚乳酸；
(E)5-15％的5-FU和85-95％的聚苯丙生；(F)15-35％的5-FU和65-85％的聚苯丙生；(G)5-35％的5-FU和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；(H)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；(I)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35％的5-FU和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
緩釋植入劑的抗癌有效成分進一步優選為下列之一，均為重量百分比(A)5-30％的5-FU和5-35％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(B)5-25％的5-FU和5-35％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(C)5-25％的5-FU和5-35％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。
本發明藥物組合物用于治療實體腫瘤，實體腫瘤包括腦腫瘤、膠質瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、消化系統、呼吸系統、泌尿生殖系統的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤。如肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經系統、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、眼睛、的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發明的應用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及緩釋植入劑為優選，以緩釋注射劑、緩釋植入劑、控釋植入劑或遲釋植入劑為最優選。
本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發明抗癌藥物組合物可使常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當與上述非手術療法合用時，本發明抗癌藥物組合物可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物原發和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經濟和社會效益。
當局部應用時，該組合物可直接置于原發或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置于原發或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規途徑給藥所造成的全身毒性反應。對實體腫瘤具有明顯的治療作用。
本發明治療實體腫瘤的藥物組合物中可通過許多方案予以實施，其目的只是為了進一步說明，并非對本發明的實施加以任何限制。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗一、5-FU對腫瘤細胞生長的抑制作用。
為驗證5-FU對腫瘤細胞生長的抑制作用，本試驗將5-FU(10ug/ml)加到體外培養的經5-FU增效劑處理24小時的各種腫瘤細胞中(表1)，繼續培養48小時后計數細胞總數并計算其對腫瘤細胞生長的抑制率(％)。
腫瘤細胞生長的抑制率(％)＝((對照組細胞數-試驗組細胞數)/對照組細胞數)×100％
表1
試驗一的結果表明，5-FU和其增效劑對所試腫瘤的生長均有明顯抑制作用(抑制率在50-60％)，然而聯合應用后的抑制率明顯提高(P＜0.05)。這一意外發現構成本發明的主要技術特征，為實體腫瘤的治療提供了新的選擇。
本發明治療實體腫瘤的藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以植入的緩慢釋放劑為優選。
試驗二、不同方式應用5-FU后的局部藥物濃度比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg5-FU。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，5-FU經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為15000-25000的PLA為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗三、不同方式應用5-FU后的體內抑瘤作用比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.8厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg5-FU。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，5-FU經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為30000-50000的PLGA(75∶25)為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗四、5-FU(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下7組(見表2)。第一組為對照，第2到7組為治療組，緩釋注射劑(含1-32％5-FU，分子量為2000040000的PLA為輔料)經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
以上結果表明，5-FU緩釋注射劑對實體腫瘤具有明顯的抑制作用，其作用和用藥劑量有關。
試驗五、5FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括胰腺癌、食道癌、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將5-FU和5-FU增效劑按1∶1濃度比加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表3所示。
表3
以上結果表明，所用5-FU增效劑(培美曲塞、卡培他濱、雷替曲塞)及5-FU在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。同樣的效果還見于其他類型腫瘤，如腦膠質瘤、骨肉瘤、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腸癌等。
試驗六、5-FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30％5-FU，分子量為30000-50000的PLGA(50∶50)為輔料)。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用5-FU對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與5-FU增效劑(曲普瑞林)聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗七、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(5-FU或5FU增效劑)和聯合治療組(5-FU和5-FU增效劑)。緩釋注射劑經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑(阿那曲唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關系。
試驗八、5-FU和5FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋注射劑(輔料為分子量為20000-40000的PLA)經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑(地西他濱)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關系。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗九、5-FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，將2×105個直腸腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30％5-FU，分子量為20000-40000的PLGA(50∶50)為輔料)。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
以上結果表明，所用5-FU增效劑(阿那曲唑)對腫瘤細胞生長均有抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與5-FU聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗十、不同分子量聚乳酸制成的5-FU緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠(Fisher344)為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量5-FU緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為1天(10％)、3(26％)、7(54％)、14(80％)、21(90)、28(92)和35(94％)。比較不同分子量聚乳酸制成的5-FU緩釋植入劑的體內釋放發現，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66％(MW5000)、64％(MW15000)、58％(MW25000)、54％(MW40000)和46(MW60000)。
同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的藥物緩釋劑，含有5-FU及其增效劑的組合。
特別注意的是，本發明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發現，最適宜于本發明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。上述緩釋輔料制成的緩釋制劑無明顯的藥物突釋現象；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用5-FU和各種5-FU增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為5-FU與任意一種5-FU增效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例一將70mg的藥用輔料分子量為20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg5-FU和20mg阿那曲唑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和20％阿那曲唑的的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為480cp-560cp(25℃-30℃時)。皮下釋藥時間為35-45天。
實施例二將75mg的藥用輔料分子量為30000-50000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg5-FU和15mg培美曲塞，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到10mg5-FU和15mg培美曲塞的治療實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為40-45天。
實施例三將80mg的藥用輔料分子量為25000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入5mg5-FU和15mg艾多昔芬，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含5％5-FU和15％艾多昔芬的治療實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為30-40天。
實施例四如實施例一到三所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的5-FU和25％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(B)10％的5-FU和20％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(C)20％的5-FU和10％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(D)25％的5-FU和15％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬。
實施例五將稱重70mg的藥用輔料分子量為15000-35000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，70∶25)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg5-FU和20mg扎西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和20％扎西他濱的的微粉，然后懸浮于含1.0％羧甲基纖維素鈉和5％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為420cp-480cp(25℃-30℃時)。大鼠皮下釋藥時間為40-45天。
實施例六將稱重80mg的藥用輔料分子量為25000-50000的PLGA(50∶50)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入15mg5-FU和5mg地西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含15％5-FU和5％地西他濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為45-50天。
實施例七將稱重70mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(75∶25)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入15mg5-FU和15mg卡培他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比15％5-FU和15％卡培他濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為50-55天。
實施例八如實施例五到七所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的5-FU和30％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(B)10％的5-FU和25％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(C)15％的5-FU和20％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(D)20％的5-FU和10％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(E)25％的5-FU和5％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱。
實施例九將稱重75mg的藥用輔料分子量為35000-55000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg5-FU和15mg諾拉曲塞，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含10mg5-FU和15mg諾拉曲塞的治療實體腫瘤的抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為35-45天。
實施例十如實施例九所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比將稱重70mg的藥用輔料分子量為35000-55000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg5-FU和20mg克拉屈濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％5-FU和20％克拉屈濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為35-45天。
實施例十一將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg雷替曲占，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百10％5-FU和10％雷替曲占的微粉，然后懸浮于含2.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為400cp-520cp(25℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-35天。
實施例十二如實施例十一所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的5-FU和35％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(B)10％的5-FU和25％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(C)15％的5-FU和15％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(D)20％的5-FU和10％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(E)25％的5-FU和5％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。
實施例十三將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg地西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％5-FU和10％地西他濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例十四將稱重70mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75∶25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg克拉屈濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比15％5-FU和15％克拉屈濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-30天。
實施例十五將稱重70mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg雷替曲占，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％5-FU和20％雷替曲占的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-35天。
實施例十六如實施例十三到十五所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的5-FU和35％的氟達拉濱；(B)10％的5-FU和25％的恩曲他濱；(C)15％的5-FU和15％的加洛他濱；
(D)20％的5-FU和10％的伊巴他濱；(E)25％的5-FU和5％的安西他濱。
實施例十七將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg地西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％5-FU和10％地西他濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例十八將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75∶25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg5-FU和5mg地西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比15％5-FU和5％地西他濱的的微粉，然后懸浮于含5％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為480cp-540cp(25℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例十九將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入5mg5-FU和15mg地西他濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比5％5-FU和15％地西他濱的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例二十如實施例十七到十九所述，所不同的是組分為下列之，均為重量百分比(A)5％的5-FU和35％的地西他濱；(B)10％的5-FU和25％的地西他濱；(C)15％的5-FU和15％的地西他濱；(D)20％的5-FU和10％的地西他濱；(E)25％的5-FU和5％的地西他濱。
實施例二十一如實施例一到實施例十九所述的治療實體腫瘤的藥物組合物，所不同的是所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量百分比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.5％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
另外，腫瘤內植入5-FU緩釋植入劑對膠質瘤、骨腫瘤、淋巴瘤、胃癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過5-FU腹腔注射組和5-FU局部注射組。這一意外發現構成本發明的主要技術特征，為實體腫瘤的治療藥物提供了又一新的選擇。
權利要求
1.一種同載同載5-FU及其增效劑的藥物組合物為緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為5-FU與5-FU增效劑的組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
2.如權利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于5-FU增效劑為抗代謝藥物，選自培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼、托瑞米芬、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。
3.如權利要求1所述之緩釋注射劑的抗癌有效成分還選自下列之一，均為重量百分比(A)5-30％的5-FU和5-35％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(B)5-25％的5-FU和5-35％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(C)5-25％的5-FU和5-35％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。輔料選自下列之一，均為重量百分比(A)70-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)70-95％的聚乳酸；(C)65-95％的聚乳酸；(D)75-95％的聚苯丙生；(E)65-95％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
4.如權利要求1和3所述之緩釋注射劑，其特征在于聚乳酸的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-60000。
5.如權利要求1和2所述之緩釋注射劑，其特征在于聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的分子量峰值為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000；聚乙醇酸與羥基乙酸的重量比為10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40。
6.如權利要求1和2所述之緩釋注射劑，其特征在于其聚苯丙生中對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40。
7.如權利要求1所述之抗癌緩釋劑，其特征在于其抗癌有效成分制成緩釋植入劑。
8.如權利要求7所述之緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分還選自下列之一，均為重量百分比(A)5-30％的5-FU和5-35％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、曲普瑞林、阿那曲唑、阿西維辛、艾多昔芬、甲磺酸伊馬替尼或托瑞米芬；(B)5-25％的5-FU和5-35％的扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱或氟達拉濱；(C)5-25％的5-FU和5-35％的雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
9.如權利要求7所述之緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分和輔料選自下列之一，均為重量百分比(A)70-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)70-95％的聚乳酸；(C)65-95％的聚乳酸；(D)75-95％的聚苯丙生；(E)65-95％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
10.如權利要求1所述之緩釋劑，用于制備治療包括腦腫瘤、膠質瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經系統、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、眼睛的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的實體腫瘤的藥物。
全文摘要
一種同載5－FU及其增效劑的藥物組合物為緩釋注射劑由緩釋輔料和抗癌有效成分組成，抗癌有效成分包括5－FU與其增效劑(曲普瑞林、阿那曲唑或地西他濱等)。緩釋注射劑的的黏度為10cp－650cp(20℃－30℃時)。其抗癌有效成分還可制成緩釋植入劑。緩釋輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌有效成分效緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗藥物組合物不僅能夠降低抗癌有效的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。實體腫瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腸癌、腎癌、胃癌等。
文檔編號A61K45/06GK1957922SQ20061020093
公開日2007年5月9日 申請日期2006年9月28日 優先權日2006年9月28日
發明者孔慶忠, 俞建江 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠