專利名稱：一種同載腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種同載腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑的抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
作為Ras癌變基因的表達產物，Ras蛋白存在于多數腫瘤之中。Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷(GTP)的結合蛋白，調控細胞的有絲分裂，Ras蛋白在細胞的增殖和惡性轉化方面起重要作用。法尼基轉移酶(FTase)是近年來發現的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關的一種必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖。因此法尼基轉移酶抑制劑(FTIs)將是一類有前途的新型抗腫瘤化療藥物，目前正處于研究熱點。法尼基轉移酶抑制劑可應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性和耐藥性的產生極大地限制了該藥的應用。
由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。
不僅如此，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。
發明內容腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑作為常用的抗癌藥物，國內外已廣泛用于治療多種實體腫瘤，如腦腫瘤、肺癌、消化道腫瘤等。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用，耐藥性的產生常導致治療失敗。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請號91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發技術》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括腫瘤耐藥逆轉劑的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。本發明經大量的實驗發現，本發明中提到的逆轉劑增效劑與腫瘤耐藥逆轉劑合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使腫瘤耐藥逆轉劑抗癌作用相互增加的藥物稱之為腫瘤耐藥逆轉劑增效劑)。除此之外，將腫瘤耐藥逆轉劑與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。腫瘤耐藥逆轉劑可有效地抑制或破壞腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明針對現有技術的不足，提供一種新的含腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑的緩釋注射劑。
本發明腫瘤耐藥逆轉劑緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
腫瘤耐藥逆轉劑選自下列之一或組合如奈拉濱(nelarabine)、替匹法尼(Tipifarnib，商品名Zarnestra)、羅納法尼(Lonafarnib，又名SCH-66336)、戊司泊達(valspodar，商品名為Amdray)、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞。以上腫瘤耐藥逆轉劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述腫瘤耐藥逆轉劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
逆轉劑增效劑包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C之一或其組合。
上述逆轉劑增效劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-80％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為腫瘤耐藥逆轉劑或逆轉劑增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的腫瘤耐藥逆轉劑或逆轉劑增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為腫瘤耐藥逆轉劑或其增效劑(逆轉劑增效劑)時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含腫瘤耐藥逆轉劑的緩釋注射劑局部注射，而逆轉劑增效劑經其他途徑應用；(2)局部注射含逆轉劑增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應用腫瘤耐藥逆轉劑；(3)局部注射含腫瘤耐藥逆轉劑的緩釋注射劑與含逆轉劑增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑的緩釋注射劑。
因此，腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑可單獨或同時載于緩釋輔料中，局部應用的含腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑的抗癌緩釋注射劑還可用于對放療、化療、微波治療或其它療法的增效。上述其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌有效成分腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。腫瘤耐藥逆轉劑與逆轉劑增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優選。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述緩始輔料外，還可選用其他物質見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為
A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。其體積因臨床需要而定，如片劑的直徑為0.5-1.0、1.0-1.5、1.5-2.0cm，厚度為0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5cm棒劑外徑為0.05-0.1、0.1-0.3、0.3-0.8cm，長度為0.1-0.3、0.3-1.0、1-2cm。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為腫瘤耐藥逆轉劑或其增效劑(細胞毒性藥物)時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用腫瘤耐藥逆轉劑(培美曲塞)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg培美曲塞。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，培美曲塞經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用腫瘤耐藥逆轉劑(雷替曲塞)后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg雷替曲塞。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，雷替曲塞經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，腫瘤耐藥逆轉劑(奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達)和逆轉劑增效劑(多西他賽)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗4、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結果表明，所用逆轉劑增效劑(庚鉑)及腫瘤耐藥逆轉劑(奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、腫瘤耐藥逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用腫瘤耐藥逆轉劑增效劑(替莫唑胺)及逆轉劑增效劑(洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗6、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(腫瘤耐藥逆轉劑或逆轉劑增效劑)和聯合治療組(腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用腫瘤耐藥逆轉劑(戊司泊達)及逆轉劑增效劑(福莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用腫瘤耐藥逆轉劑(戊司泊達)及逆轉劑增效劑(羥基喜樹鹼、米托唑胺、異環磷酰胺、奧沙利鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗8、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用腫瘤耐藥逆轉劑(戊司泊達)及逆轉劑增效劑(庚鉑、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發現構成本發明又一重要特征。
試驗9、腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定逆轉劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩英司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的逆轉劑增效劑能顯著增強奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與2-40％的等腫瘤耐藥逆轉劑的抑瘤效果，增效作用在48-85％(P＜0.01)。
同樣的增效作用還見于羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或多西他賽與奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
總之，所用腫瘤耐藥逆轉劑和/或各種逆轉劑增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為任意一種腫瘤耐藥逆轉劑和/或與任意一種或數種逆轉劑增效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg羥基喜樹鹼和10mg奈拉濱，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％羥基喜樹鹼和10％奈拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg替匹法尼和15mg洛莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％替匹法尼和15％洛莫司汀的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克長春花堿和10毫克羅納法尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％長春花堿和10％羅納法尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg戊司泊達和10mg奧沙利鉑，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％奧沙利鉑與20％戊司泊達的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20℃-25℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的戊司泊達與2-40％的多西他賽、羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg羥基喜樹鹼和10mg洛莫司汀，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％羥基喜樹鹼和10％的洛莫司汀注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙或替尼泊甙與10％的長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg福莫司汀和20mg羥基喜樹鹼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％福莫司汀和20％羥基喜樹鹼的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為
15％的羥基喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙、多西他賽或奧沙利鉑與10％的異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙或替尼泊甙與10％的長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg福莫司汀和20mg多西他賽，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％福莫司汀和20％多西他賽的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的福莫司汀、雌莫司汀或薩莫司汀與15％的多西他賽、羥基喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙、異環磷酰胺、依托泊甙或替尼泊甙與10％的長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例15.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg多西他賽和15mg長春花堿，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％多西他賽和15％長春花堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的羥基喜樹鹼、依托泊甙、替尼泊甙或多西他賽與15％的異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
實施例17.
加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-16相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例18加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-17相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例19加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞、羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C。
實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與15％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種同載腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑的抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為腫瘤耐藥逆轉劑和/或逆轉劑增效劑；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于腫瘤耐藥逆轉劑選自奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞之一或其組合。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于逆轉劑增效劑選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶或絲裂霉素C。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞；(b)2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞與2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
5.根據權利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
6.根據權利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
8.根據權利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分為抗癌有效成分為(a)奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞與羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。
9.根據權利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分及其重量百分比為(a)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；(c)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與2-40％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.0-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)0.0-15％甘露醇；c)0.0-15％山梨醇；d)0.0-1.5％表面活性物質；e)0.0-0.5％吐溫20。
10.根據權利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分及其重量百分比為(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞；(b)5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C；或(c)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、培美曲塞、雷替曲塞或諾拉曲塞與5-30％的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；d)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一種同載腫瘤耐藥逆轉劑和逆轉劑增效劑的抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球以緩釋輔料為載體，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒。微球中的抗癌有效成分為選自奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達等的腫瘤耐藥逆轉劑和/或選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、多西他賽、奧沙利鉑、庚鉑、異環磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀或替尼泊甙的逆轉劑增效劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、EVAc等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp(25℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置可增強放化療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K31/519GK1875929SQ20061020038
公開日2006年12月13日 申請日期2006年4月25日 優先權日2006年4月25日
發明者孫忠厚 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司