治療急慢性肝炎的中藥復方制劑及其制備方法

專利名稱：治療急慢性肝炎的中藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療急慢性肝炎地中藥復方制劑及其制備方法，屬于中藥制藥的技術領域。
背景技術：
臨床常見的甲型、乙型、丙型、戊型肝炎均為全身性傳染病，主要分為急性肝炎(有黃疸型及無黃疸型)、慢性肝炎(慢性遷延性型、慢性活動性型)(也表現為有黃疸或無黃疸)，屬于中醫“黃疸”、“脅痛”、“郁癥”、“集聚”等病范疇。中醫認為，本病多因感受濕熱、疫癘或飲食失當所引起，而濕熱蘊結在肝炎整個過程中占有重要地位。其主要表現為面目發黃，小便黃如濃茶，惡心、厭食，胃脘及右肋悶痛等，于中醫中屬雜病類。無論急慢性肝炎及有無黃疸，均可見食欲不振、脘悶惡心、脅痛腹脹、肢體因重乏力或風黃疸，也可見舌紅苔膩、脈弦、弦滑等濕熱蘊結證。
臨床用于治療肝炎的藥物品種繁多，抗病毒治療無論西藥、中藥均在探索階段。更多的藥物旨在保護肝細胞、利膽、改善癥狀、縮短病程及抗肝纖維化。在此方面中藥有著較好的療效和更廣闊的市場。近年生產的垂盆草沖劑、乙肝寧沖劑，長春、本溪出產的乙肝系列沖劑、常熟制藥廠出產的苦黃靜脈注射液，以及根據中醫藥臨床研制的聯苯雙酯、強力寧等都在肝病治療中取得一定療效。中醫藥是一個偉大的寶庫，有很多優秀處方尚待我們研究、開發、應用于臨床。為了發揮民族醫藥在肝病治療上的優勢，我們把臨床長期使用的、行之有效的驗方采用合理工藝研制成療效確切、成本低、無毒副作用、病人易于服用和接受的抗肝炎制劑。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療急慢性肝炎的中藥復方制劑及其制備方法，本發明采用合理的制備工藝，所得制劑生物利用度高，吸收快，療效確切，成本低，無毒副作用，服用方便，病人易于接受。
本發明是這樣構成的按照重量組份計算，它是用苦參50～500份、梔子50～500份、黃柏50～500份、丹參100～1000份、水飛薊素1～10份再加適量輔料制成片劑，分散片，膠囊劑，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，注射劑，粉針劑，凍干粉針劑，微丸劑，滴丸劑，糖漿劑，散劑，浸膏劑，煎膏劑，口服液體制劑及其他藥學上可以接受的劑型。
具體的說，按照重量組份計算，它是用苦參200份、梔子200份、黃柏200份、丹參600份、水飛薊素5份再加適量輔料制成顆粒劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法為取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素及適量輔料，按常規方法制成不同的制劑。
所述制劑中的分散片這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、50～200重量份的微晶纖維素、1～10重量份的甘露醇；另按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉、2～5％的低取代羥丙基纖維素，混勻，取其3/5與上述物料混勻，用濃度2～5％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合劑，40目篩制濕粒、整粒；按重量比外加0.5～1％的硬脂酸鎂、1～3％的微粉硅膠及剩余2/5羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合粉于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
所述制劑中的顆粒劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，混勻，再加入500～700重量份的蔗糖、100～200重量份的糊精制粒，干燥，即得。
所述制劑中的微丸劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素和100～500重量份的淀粉，用濃度為70～85％的乙醇溶液制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，即得。
所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，另加入5～20重量份的乙基纖維素、1～10重量份的吐溫-80，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.5～1∶2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2～5小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度低于40％，干燥時間在24～48小時，即得。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，另加入前述物料2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40，混合均勻，水浴上熔融，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
所述制劑中的片劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素和10～100重量份的淀粉，另按重量比加入3～5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用20～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉、0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
所述制劑中的口服液這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、1～10重量份吐溫-80、1～5重量份的苯甲酸鈉，另按重量比加入2～5％的阿司帕坦，混勻，過濾，滅菌，加入蒸餾水至1000ml，即得。
所述制劑中的膠囊劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、50～200重量份的淀粉、5～30重量份的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本方中，苦參苦寒、清熱燥濕、解毒殺蟲；梔子苦寒、清熱利濕、涼血散瘀；針對本病濕熱蘊結之病機，以清熱利濕，故苦參、梔子共為君藥。黃柏苦寒、清熱瀉火、燥濕解毒，助君藥清熱祛濕之功，為臣藥；丹參苦微寒，活血祛瘀，通經止痛，既有止脅痛之功，又有通利經脈以助祛邪之用，為佐藥；五味藥共奏利肝膽濕熱，健脾和胃，活血祛瘀之功效，對濕熱蘊結之實證肝炎有很好的療效。
與現有技術相比，本發明所提供的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特別適合老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；分散片服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠比其它口服固體制劑應用方便，同時，該藥品遇水可在3分鐘內迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；軟膠囊劑將藥物封閉于軟膠殼中，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；顆粒劑口感良好，同時吸收快，生物利用度高；片劑劑量準確，內容物含量差異小，成型較好，崩解時間短。
藥典規定分散片必須在19℃～21℃水中3min內完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求。申請人在研制分散片的過程中發現，本發明提取物有較大吸濕性，使得對成型工藝處方中各種輔料的種類以及用量選擇要求非常嚴格，稍有偏差，就會導致產品不合格。
微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高。申請人在研制本產品時，最大的困難就是浸膏吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。
軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以軟膠囊本身的穩定性及成型工藝直接影響產品的穩定性，是十分關鍵的技術。
申請人在研制滴丸的過程中發現，常用的基質聚乙二醇類系酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(熔點為46～51℃)，對難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入S-40改變聚乙二醇類本身不具有親酯結構和表面活性的性質，有利于藥物的吸收，但是如果S-40的用量過高，會導致產品引濕性增強。
本申請人還進行了一系列的試驗，以優選本發明藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量比例等，使其達到最佳效果。
實驗例1成型工藝研究
(1)分散片成型工藝
遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻。
①輔料篩選
從上表可以看出，配方2所制成的片子其崩解時間最短，分散均勻性很好，符合分散片的要求。
(2)微丸劑成型工藝
微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高，申請人在研制本發明產品時，最大的困難就是浸膏吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。在研制本發明產品微丸時，采用本申請人篩選得到的微丸制造技術和輔料使得產品易于崩解，生物利用度高，性質良好。
取混合藥粉，用乙醇溶液適量作潤濕劑，濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點是乙醇濃度對制丸的影響，實驗結果見下表。
乙醇濃度考察
結果可見，采用70～85％的乙醇溶液為粘合劑制粒較為理想。
(3)軟膠囊劑成型工藝
軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性，所以膠囊的穩定性及成型工藝是十分關鍵的技術。
①分散介質(或稱基質)選擇
在填充物料與基質能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質量(g)＝1∶1.5～2為宜，實驗結果見下表。
基質用量考察表
②膠囊殼配方篩選
按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65±5℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經3～5小時后保溫放置1～2小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指標的考察結果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，結果見表。
膠皮配料篩選結果
經以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點，選擇配方2即明膠100∶甘油45∶水100。
③遮光劑選擇
透明膠囊殼易致不穩定，故需加入一定量的遮光劑。經考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質量穩定，不與膠漿及填充物料發生化學變化。其用量經考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2為宜，且對膠皮質量影響不大，結果見下表。
遮光劑用量選擇表
實驗證明，膠囊配方中加入遮光劑質量更加穩定。
(4)滴丸成型工藝
①基質的篩選
滴丸載藥量較小，如果基質、滴距、熔融藥液溫度、滴速不適合藥物的性質，產品不僅難以成型，而且服用量大，患者使用及其不便。
基質與主藥的融合情況比較表
上表結果表明，處方3熔融藥液的流動性好，載藥量較大，滴丸成型性好，光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，這是由于聚乙二醇類基質酯化而成，是一種具有表面活性的水溶性基質(熔點為46～51℃)，S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結構和表面活性的性質，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇
滴頭的內徑為2mm、外徑為2.5mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2005年版一部質量差異要求符合±15％之內。
結果表明，本發明滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度75～85℃，冷卻液高度65～75cm。
本申請人還進行了一系列實驗，以證明本發明提供的藥物具有有效的效果。
實驗例2藥效學研究
一、材料
藥品與試劑本發明原粉，每1g粉末相當于生藥5.56g；四氯化碳(CCL4)為市售分析純，使用時用花生油稀釋；及D-半乳糖胺(D-GaIN)鹽酸鹽，購自北京科枝協作中心精細化學分部；聯苯雙酯購自中國醫學科學院藥物研究所實驗藥廠去氫膽酸、環磷酰胺(cy)、左旋咪唑均為市售；RPMl1640完全培養液RPMl164Gibco公司生產加10％新生小牛血清，L-谷氨酰胺2Mm、青霉素100u/ml、鏈霉素100u/ml而成；刀豆蛋白A(DonA)，Sigma公司產品。3H-TDR(3H-胸腺嘧啶苷)，北京原子能研究所生產；硫乙槨酸鹽培養基，北京市海淀區微生物培養制品廠生產；中性紅試劑及谷丙轉胺酶(SGPT)測定藥盒、谷草轉胺酶(SGPT)測定藥盒、血清蛋白測定藥盒、血清總蛋白測定藥盒，均購自北京化工廠。
動物昆明種小鼠、NIH種小鼠、C37BL/6小鼠，雄性，18～22g；Wistar種雄性大鼠。均購自中國中醫研究院動物室。
二、方法與結果
1、本發明藥物對動物急、慢性肝損傷的影響
①本發明藥物對CCL4所致小鼠急性肝損傷的影響
昆明種小鼠50只，隨機分為5組；分別為對照組、模型組、聯苯雙酯0.3g/kg組、本發明3g/kg和1g/kg組。各給藥組按劑量每日灌胃給藥一次，對照組和模型組同時給予等容量的生理鹽水，連續6日，第5日上午給藥后1小時，模型組與各給藥組小鼠皮下注射0.5％CCL40.1ml/kg(10ml/kg)對照組皮下注射等容量生理鹽水，當日下午加強給藥一次，禁食12h后，于第6日上午給藥后1h，斷頭取血，離心(10,000g×5min)，用賴氏法測定血清中SGPT和SGOT活力單位。
表1 本發明對CCL4所致急性肝損傷小鼠血清轉胺酶的影響(X±SD)
*、**和***與模型比較P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001。
表1結果表明，小鼠皮下注射CCL4后24h，血清SGPT和SGOT活力明顯高于對照組。聯苯雙酯組及本發明3g/kg和1g/kg組小鼠血清SGTP和SGOT活力均顯著低于模型組，(P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001)。本發明與聯苯雙酯組之間無顯著差別(P＞0.05)。
②本發明藥物對D-半乳糖胺所致小鼠急性肝損傷的影響
實驗分組與給藥方法均與上述實驗①相同，于給藥第5日上午各組小鼠皮下注射D
alN0.8g/kg(容量0.1ml/10g)，對照組皮下注射等容量生理鹽水，當日下午加強給藥一次，禁食12h后于第6日上午給藥后1h斷頭取血，離心(10,000g×5min)，用賴氏法測定血清中SG-PT、SGOT活力。
表2 本發明對D-gallon所致急性肝損傷小鼠血清轉胺酶的影響(X±SD)
*和**與模型比較P＜0.05和P＜0.01。
表2結果表明，小鼠皮下注射D-GalN24h后，血清轉胺酶活力明顯升高(P＜0.01)，本發明3g/kg、1g/kg和聯苯雙酯0.3g/kg組小鼠血清中轉胺酶活力顯著低于模型組(P＜0.05)，本發明兩個劑量組與聯苯雙酯組之間均無顯著差別(P＜0.05)。
③本發明藥物對CCL4所致大鼠慢性肝損傷的影響
取雄性大鼠106只，體重130～140g隨機分為5組，對照組(20只)、模型組(22只)、聯苯雙酯組150mg/kg(20只)。
各給藥組按劑量每日灌胃給藥一次，連續三個月。于給藥第5日起每周皮下注射CCL40.2ml/100g，CCL4濃度依次為5％、10％、20％和30％，每三周遞增一個濃度。末次注射CCL448h(禁食12h)后，各組斷頭處死8只大鼠，取肝臟稱重，計算肝指數(肝組織重/體重×100％)。剩余大鼠采用眼眶后靜脈叢取血。所有血樣品離心(10,000g×5min)，用賴氏法測定血清SGPT和SGOT活力；用雙縮脲法測定血清總蛋白含量；用溴甲酚綠法測定血清白蛋白含量；用堿水解法測定血清中總羥脯氨酸的含量。而后剩余大鼠繼續按規定劑量每日灌胃給藥一次(各組均停用CCL4)，共14日，禁食12小時后，斷頭取血取肝臟。按上述相同方法測定血清中SGPT、SGOT、總蛋白、白蛋白以及總羥脯氨酸的含量。
表3 本發明對CCL4所致慢性肝損傷大鼠死亡率的影響
*與模型組比較P＜0.05(X2檢驗)。
表3結果表明，大鼠連續注射CCL4三個月期間，部分動物死亡，模型組殘廢率為27.3％，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.05)，本發明1g/kg、0.3g/kg和聯苯雙酯0.15g/kg組的死亡率分別為13.6％、4.5％和20％，結果表明各給藥組可使動物死亡率下降，其中0.3g/kg組有顯著保護作用(P＜0.05)。
表4 本發明對CCL4所致慢性肝損傷大鼠血清轉胺酶的影響
**、***與模型組比較P＜0.02、P＜0.001；△△與聯苯雙酯組比較P＜0.01。
表4結果表明，大鼠連續皮下注射CCL4三個月后，血清SGPT和SGOT活力顯著增強，與對照組比較P＜0.001。本發明各劑量組大鼠血清轉胺酶活力顯著降低，與模型組比較P＜0.001和P＜0.01。本發明各劑量組之間無顯著性差異。聯苯雙酯組大鼠血清中轉胺酶活力也顯著低于模型組(P＜0.05和P＜0.001)，本發明組與聯苯雙酯組之間無顯著性差異。停止注射CCL4繼續用藥14天后，模型組大鼠血清轉胺酶活力有所恢復，但仍顯著高于正常對照組(P＜0.001)，本發明各劑量組與聯苯雙酯組大鼠血清轉胺酶活力均顯著低于模型組(P＜0.01和P＜0.001)，與對照組之間無顯著性差異，本發明與聯苯雙酯組之間也無顯著性差異。
表5 本發明對CCL4所致慢性肝損血清總蛋白、白蛋白含量的影響
*、**和***與模型組比較P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001；△與聯苯雙酯組比較P＜0.05。
表5結果表明大鼠連續皮下注射CCL4三個月，血清白蛋白和血清總蛋白含量均顯著下降，本發明各劑量組以及聯苯雙酯組大鼠血清白蛋白均顯著高于模型組(P＜0.01和P＜0.001)，本發明0.3g/kg組顯著高于聯苯雙酯組(P＜0.05)。給藥組血清總蛋白含量也有所增加，其中聯苯雙酯與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，本發明1g/kg組與模型組比較，P值接近0.05，(t＝1.85)停用CCL4二周后，模型組大鼠血清中白蛋白和總蛋白含量有所回升，各給藥組大鼠血清中白蛋白的含量仍高于模型組，其中本發明0.3g/kg組和聯苯雙酯組與模型組比較，仍有顯著性差(P＜0.01)。并且本發明0.3g/kg組顯著高于聯苯雙酯組(P＜0.05)。
2、本發明藥物對正常麻醉大鼠膽汁流量的影響
實驗動物所用均為Wistar雄性大鼠，禁食12h后用烏拉坦麻醉(1g/kg)，仰位固定后沿腹正中線切口約2cm，從胃幽門部向下找到十二指腸，并在十二指腸降部腸系膜中找到白色膽管，于膽管下穿一細線，用眼科剪在膽管上剪一“V”形切口，將長約5cm直徑約1.5mm的膽汁引流管向肝臟方面插入，立即可見有淡黃綠色膽汁流出，將事先穿刀的細線扎住膽管，并用一小三角燒瓶收集膽汁，實驗前收集30min膽汁，然后由十二指腸給藥。對照組注射等容量生理鹽水，收集給藥后0～30′、30～60′、60～90′、90～120′和120～180′時間內的膽汁流量，計算膽汁流量增長百分率
(給藥后膽汁流量-給藥前膽汁流量)/給藥前膽汁流量×100％
表6 本發明對正常麻醉大鼠膽汁流量的影響
*、**和***藥物與對照組比較P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001；△、△△和△△△藥物去氫膽酸比較P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001。
表6結果表明，正常大鼠注射生理鹽水后3小時內膽汁分泌量逐漸減少，本發明3g/kg組在給藥后30′、60′、90′、120′至180′時的各個時間間隔中的膽汁流量均明顯高于對照組(P＜0.001和P＜0.01)。1g/kg組大鼠膽汁流量也有一定程度的增加，分別在給藥后90′和120′時間段內的膽汁流量顯著高于對照組。去氫膽酸在給藥后3小時內膽汁流量均明顯高于對照組(P＜0.001 P＜0.01和P＜0.05)。
3、本發明藥物對小鼠免疫功能的影響
①本發明藥物對小鼠T細胞增殖的影響
NIH小鼠48只，隨機均分成6組，分別是正常對照組、CY模型組、CY+LMS陽性對照組、CY+本發明大劑量組(2g/kg)、CY+本發明小劑量組(0.5g/kg)，除正常對照組外。各組小鼠腹腔注射CY100mg/kg后，CY+LMS陽性對照組每天灌服LMS25mg/kg，CY+本發明各組按劑量灌胃給藥。連續7日，正常對照組每天服等量生理鹽水。第7日各組小鼠摘眼球放血斷椎處死，按常規無菌取脾制備脾細胞，用RPMI1640完全培養液配成5×106/ml脾細胞懸液加96孔培養板，每孔100ml，再在每孔加入每1ml含ConA10ugRPM1640完全培養液100μ1，放37℃5％CO2培養箱培養72h，在結束細胞培養前6～8h，每孔加3H-TdR0.5uci，液閃儀(Beckman公司)測CPM。
表7 本發明對小鼠脾下細胞增殖的影響
△△△與正常對照組比較P＜0.001，***與模型組比較P＜0.001。
從表7結果可見，Cy模型組小鼠脾t細胞增殖與正常對照組比較有明顯減弱(P＜0.001)。說明CY明顯抑制了小鼠脾T細胞的增殖。Cy+左旋咪唑組小鼠脾T細胞增殖與Cy模型組比cpm值顯著升高，接近正常對照組水平(P＞0.05)，表明左旋咪唑對Cy所致免疫抑制小鼠脾T細胞增殖有恢復作用。Cy+本發明大、中、小劑量組小鼠脾T細胞增殖與Cy模型組比均有明顯的升高(P＜0.001)，說明本發明對Cy所致免疫抑制小鼠脾T細胞增殖有恢復作用。
②本發明藥物對小鼠腹腔巨噬細胞(MΦ)吞噬功能的影響
NIH種小鼠40只，隨機分成5組，分別是正常對照組、LMS陽性對照組、本發明大劑量組(2g/kg)、中劑量組(1g/kg)、小劑量組(0.5g/kg)，LMS陽性對照組每天灌服LMS，本發明各組劑量每日灌胃給藥，連續7天，正常對照組給予等量生理鹽水。各組于給藥第4天，向各鼠腹腔內注入10％硫乙醇酸鹽培養基0.8ml/只，以誘導腹腔MΦ，第8天各組小鼠分別放血斷椎處死。按常規制備小鼠腹腔MΦ后，用RPM1640完全培養液配成5×106/ml MΦ懸液。參考文獻方法進行MΦ吞噬功能檢測，用Bio-Rad公司酶標儀在492nm波長下測OD值。
表8 本發明對小鼠腹腔MΦ吞噬功能的影響
***與正常組比較P＜0.001。
表8結果表明，左旋咪唑、本發明2g/kg、1g/kg組均對小鼠腹腔MΦ吞噬功能有促進作用，與正常對照組比較，有非常顯著差異(P＜0.001)，而0.5g/kg組無顯著差異(P＞0.05)。
三、討論
本發明為純中藥制劑，全方具有清熱祛濕、利膽退黃、活血化瘀等功效，該方主要中藥藥效已有報導，茵陳、梔子、丹參均有明顯保肝作用，均可使肝損傷的各項指標有所改善，保肝作用機理可能與抑制葡萄糖醛酸酶，從而減少葡萄糖醛分解，增加肝臟的解毒功能有關。臨床實踐中發現丹參對急、慢性活動期、慢性遷延性肝炎，甚至對一些難治的肝火病例均有較好的療效，且無明顯副作用。梔子、黃柏、苦參各種制劑對麻醉犬、豚鼠、大鼠能促進膽汁分泌，有一定的利膽作用。此外苦參成份苦參堿可使外周白細胞增多，白細胞吞噬能力增強，可增強機體的免疫反應。該方中大多數藥，如苦參、黃柏、丹參、梔子等均有明顯的抗炎作用，有助于消除肝炎早期細胞腫脹，減輕肝細胞變性和壞死，減輕肝臟纖維化。上述作用為本藥治療遷延性肝炎提供了藥理學依據。
主要藥效學研究結果表明，本發明具有預防和治療動物急、慢性遷延性肝炎的功效，能明顯降低CCL4和D-CalN引起的小鼠血清轉胺酶增加，降酶作用與0.3g/kg聯苯雙酯相似，說明該復方中藥對急性肝損傷有較好的保護作用。
實驗結果還證明，本發明還具有利膽作用，可使正常大鼠膽汁分泌量增加，小劑量(1g/kg)組作用較弱，大劑量(3g/kg)作用比較顯著，但均弱于去氫膽酸。免疫功能實驗結果證明，本發明對免疫受抑小鼠脾T細胞增殖和IL-2生成均有一定的恢復作用，對正常小鼠腹腔巨噬細胞功能亦有促進作用。這些結果表明本發明對參與機體細胞免疫功能的細胞和能夠活化T、B細胞，NK細胞的淋巴因子IL-2以及參與機體非特異性免疫功能中的一類重要細胞-MΦ均有不同程度的增強作用，說明該方除有保肝作用外，還有免疫增強作用。
綜上所述，實驗證實本發明具有良好的保肝作用和增強免疫功能，是一種很有前途的可供臨床使用的治療急慢性肝炎的藥物。
實驗例3毒理研究
1、本發明制劑口服最大耐受量測定
目的觀察一次大劑量口服受試藥對動物產生的毒性反應和死亡情況。
受試藥本發明原粉(下稱本發明，每克相當于生藥5.56g)。
方法昆明種小鼠20只，體重18.8±0.9g，雌雄各半，試驗前用蒸餾水溶解藥品(每1ml溶液含本發明0.167g，合生藥0.93g)。小鼠禁食12小時，按0.5ml/10g體重灌胃給藥，1日內給藥3次，給藥后繼續飼養7天，觀察小鼠活動情況，第7日稱重。
結果7日內未發生小鼠死亡，生長良好，第7日體重為27.6±1.34g，平均體重增長8.8±1.3g，給藥當日小鼠活動有所減少(肉眼觀察)，12h后恢復正常，其它未見任何不良反應。
結論本發明小鼠口服最大耐受量大于138.8g/kg，該劑量相當于小鼠有效量的140倍數以上，相當于大鼠有效量的464倍以上，相當于臨床人用量的52倍以上(成人按60kg計算)。
討論實驗采用與臨床相同給藥途徑方法觀察該復方急性毒性，結果表明，口服給藥未發現明顯毒性反應，因藥物溶解性和給藥容量限制，無法再加大劑量。該復方口服最大耐受量已達到小鼠和大鼠保肝作用有效量的140倍和464倍以上，由此可見該中藥制劑是安全的。
具體實施例方式
實施例1取苦參200g、梔子200g、黃柏200g、丹參600g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素、100g微晶纖維素、5g甘露醇；另按重量比取5％的羧甲基淀粉鈉、4％的低取代羥丙基纖維素，混勻，取其3/5與上述物料混勻，用濃度3％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合劑，40目篩制濕粒、整粒；按重量比外加0.8％的硬脂酸鎂、2％的微粉硅膠及剩余2/5羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合粉于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。本產品口服，一次1片，一日3次。
實施例2取苦參100g、梔子50g、黃柏500g、丹參100g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素、50g微晶纖維素、1g甘露醇；另按重量比取3％的羧甲基淀粉鈉、2％的低取代羥丙基纖維素，混勻，取其3/5與上述物料混勻，用濃度2％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合劑，40目篩制濕粒、整粒；按重量比外加0.5％的硬脂酸鎂、1％的微粉硅膠及剩余2/5羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合粉于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。
實施例3取苦參200g、梔子50g、黃柏400g、丹參100g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素、200g微晶纖維素、10g甘露醇；另按重量比取7％的羧甲基淀粉鈉、5％的低取代羥丙基纖維素，混勻，取其3/5與上述物料混勻，用濃度5％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合劑，40目篩制濕粒、整粒；按重量比外加1％的硬脂酸鎂、3％的微粉硅膠及剩余2/5羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合粉于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。
實施例4取苦參250g、梔子100g、黃柏500g、丹參200g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素，混勻，再加入蔗糖600g、糊精150g制粒，干燥，即得顆粒劑。本產品開水沖服，一次1袋，一日3次。
實施例5取苦參300g、梔子200g、黃柏500g、丹參300g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素，混勻，再加入蔗糖700g、糊精200g制粒，干燥，即得顆粒劑。
實施例6取苦參300g、梔子500g、黃柏300g、丹參500g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素，混勻，再加入蔗糖500g、糊精100g制粒，干燥，即得顆粒劑。
實施例7取苦參400g、梔子400g、黃柏100g、丹參300g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素和300g淀粉，用濃度為65％乙醇溶液制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過18目篩選丸，即得微丸劑。本產品口服，一次1丸，一日3次。
實施例8取苦參400g、梔子500g、黃柏200g、丹參700g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素和500g淀粉，用濃度為85％乙醇溶液制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過20目篩選丸，即得微丸劑。
實施例9取苦參400g、梔子300g、黃柏300g、丹參800g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素和100g淀粉，用濃度為50％乙醇溶液制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16目篩選丸，即得微丸劑。
實施例10取苦參500g、梔子500g、黃柏300g、丹參800g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素，另加入10g乙基纖維素、5g土溫-80，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.8加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸75分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2～5小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度應低于40％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。本產品口服，一次1粒，一日3次。
實施例11取苦參500g、梔子400g、黃柏100g、丹參1000g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素，另加入5g乙基纖維素、1g土溫-80，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2～5小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度應低于40％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。
實施例12取苦參500g、梔子50g、黃柏50g、丹參1000g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素，另加入20g乙基纖維素、10g土溫-80，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2～5小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度應低于40％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。
實施例13取苦參100g、梔子50g、黃柏50g、丹參700g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素，另加入前述物料2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得滴丸劑。本產品口服，一次1丸，一日3次。
實施例14取苦參50g、梔子50g、黃柏500g、丹參900g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素，另加入前述物料2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得滴丸劑。
實施例15取苦參200g、梔子200g、黃柏400g、丹參500g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素，另加入前述物料2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得滴丸劑。
實施例16取苦參500g、梔子500g、黃柏500g、丹參500g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素和50g淀粉，另按重量比加入4％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用35％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加2％的羧甲基淀粉鈉、0.8％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得片劑。本產品口服，一次1片，一日3次。
實施例17取苦參50g、梔子100g、黃柏500g、丹參900g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素和10g淀粉，另按重量比加入3％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用20％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉鈉、0.5％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得片劑。
實施例18取苦參50g、梔子200g、黃柏400g、丹參600g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入8g水飛薊素和100g淀粉，另按重量比加入5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加3％的羧甲基淀粉鈉、1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得片劑。
實施例19取苦參100g、梔子200g、黃柏300g、丹參400g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入3g水飛薊素、5g土溫-80、3g苯甲酸鈉，另按重量比加入3％的阿司帕坦，混勻，過濾，滅菌，加入蒸餾水至1000ml，即得口服液體制劑。本產品口服，一次10ml，一日3次。
實施例20取苦參100g、梔子300g、黃柏50g、丹參600g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入5g水飛薊素、1g土溫-80、1g苯甲酸鈉，另按重量比加入2％的阿司帕坦，混勻，過濾，滅菌，加入蒸餾水至1000ml，即得口服液體制劑。
實施例21取苦參200g、梔子400g、黃柏50g、丹參100g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入3g水飛薊素、10g土溫-80、5g苯甲酸鈉，另按重量比加入5％的阿司帕坦，混勻，過濾，滅菌，加入蒸餾水至1000ml，即得口服液體制劑。
實施例22取苦參300g、梔子100g、黃柏100g、丹參400g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入10g水飛薊素、100g淀粉、15g硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得膠囊劑。本產品口服，一次1粒，一日3次。
實施例23取苦參200g、梔子200g、黃柏200g、丹參1000g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入8g水飛薊素、50g淀粉、5g硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得膠囊劑。
實施例24取苦參500g、梔子300g、黃柏400g、丹參600g加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12～1.15(25℃)的清膏，加入1g水飛薊素、200g淀粉、30g硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得膠囊劑。
權利要求
1.一種治療急慢性肝炎的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它是用苦參50～500份、梔子50～500份、黃柏50～500份、丹參100～1000份、水飛薊素1～10份再加適量輔料制成片劑，分散片，膠囊劑，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，注射劑，粉針劑，凍干粉針劑，微丸劑，滴丸劑，糖漿劑，散劑，浸膏劑，煎膏劑，口服液體制劑及其他藥學上可以接受的劑型。
2.按照權利要求1所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它是用苦參200份、梔子200份、黃柏200份、丹參600份、水飛薊素5份再加適量輔料制成顆粒劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
3.如權利要求1或2所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素及適量輔料，按常規方法制成不同的制劑。
4.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、50～200重量份的微晶纖維素、1～10重量份的甘露醇；另按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉、2～5％的低取代羥丙基纖維素，混勻，取其3/5與上述物料混勻，用濃度2～5％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合劑，40目篩制濕粒、整粒；按重量比外加0.5～1％的硬脂酸鎂、1～3％的微粉硅膠及剩余2/5羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合粉于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
5.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，混勻，再加入500～700重量份的蔗糖、100～200重量份的糊精制粒，干燥，即得。
6.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素和100～500重量份的淀粉，用濃度為70～85％的乙醇溶液制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，即得。
7.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備；取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，另加入5～20重量份的乙基纖維素、1～10重量份的吐溫-80，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.5～1∶2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2～5小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度低于40％，干燥時間在24～48小時，即得。
8.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素，另加入前述物料2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40，混合均勻，水浴上熔融，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
9.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素和10～100重量份的淀粉，另按重量比加入3～5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用20～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉、0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
10.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、1～10重量份吐溫-80、1～5重量份的苯甲酸鈉，另按重量比加入2～5％的阿司帕坦，混勻，過濾，滅菌，加入蒸餾水至1000ml，即得。
11.按照權利要求3所述治療急慢性肝炎的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑這樣制備取苦參、梔子、黃柏、丹參加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至25℃相對密度為1.12～1.15的清膏，加入水飛薊素、50～200重量份的淀粉、5～30重量份的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
全文摘要
本發明提供了一種治療急慢性肝炎的中藥復方制劑及其制備方法，按照重量組份計算，它是用苦參50～500份、梔子50～500份、黃柏50～500份、丹參100～1000份、水飛薊素1～10份再加適量輔料制成的；與現有技術相比，本發明所提供的制劑品種豐富，崩解性好，崩解時間短，吸收快，生物利用度高，穩定性好，刺激性小，口感良好，服用方便。
文檔編號A61K9/08GK1872210SQ200610200369
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月20日 優先權日2006年4月20日
發明者張芝庭, 郭宗華, 雷蕾, 楊科 申請人:貴州神奇集團控股有限公司