專利名稱：一種含氟尿嘧啶增效劑的緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含氟尿嘧啶(5-FU)增效劑的緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術領域。
背景技術：
作為一種常用的化療藥物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經毒性極大地限制了該藥的應用。腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。
另外，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在化療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。
發明內容5-氟尿嘧啶作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如腦腫瘤等。然而，在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含5-氟尿嘧啶的藥物緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請號91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發技術(Pharm Dev Technol.2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括5-氟尿嘧啶的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。本發明發現，本發明中提到的藥物與5-FU合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使5-FU抗癌作用相互增加的藥物稱之為5-FU增效劑)。除此之外，將5-FU或5-FU與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明針對現有技術的不足，提供一種新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效劑的緩釋注射劑。
本發明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-50％緩釋輔料 50-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為5-氟尿嘧啶與5-氟尿嘧啶增效劑的組合或5-氟尿嘧啶增效劑，而5-氟尿嘧啶增效劑選自鉑類化合物、拓撲酶抑制劑、鳥嘌呤類藥物和/或四嗪類藥物；助懸劑有利于緩釋藥物的懸浮進而方便注射給藥，選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
5-氟尿嘧啶在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-55％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。均為重量百分比。
拓撲酶抑制劑選自下列之一或組合喜樹鹼(camptothecin，CPT)、喜樹鹼的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓撲替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹鹼(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羥基-喜樹鹼(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜樹鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、14-羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4’-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥苷(Deoxyguanosine)，石膽酸(lithocholic acid，LCA)或疊氮化鈉(sodium azide)。
在上述拓撲酶抑制劑中，以喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星為優選。
拓撲酶抑制劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-50％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
鳥嘌呤類似物包括2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥嘌呤(benzylguanine)、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-butylguanines，O6-BuG)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥嘌呤(O6-Alkylguanine，O6-AG)、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-芐基尿酸(O.sup.6-Benzyluricacid，O6-BA)、O6-芐基黃嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤(O.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙酰基-O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鳥嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-環烷基鳥嘌呤(O(6)-cycloalkylguanines)、O6-烯丙基鳥嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鳥嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-環鏈烯基鳥嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-環丁烯甲基鳥嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環戊烯基甲基鳥嘌呤(1-cyclopentenylmethylguanine，cpMG)和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)。
鳥嘌呤類似物可為以上藥物中的一種或多種，但優選芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙酰基-O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環鏈烯基鳥嘌呤、1-環丁烯甲基鳥嘌呤、1-環戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤中的一種或其組合。
鳥嘌呤類似物在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.1％-50％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基芐肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))、4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide]、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪l0a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。
上述四嗪類化合物中以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺為優選。
四嗪類化合物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-55％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
鉑類化合物選自下列之一或組合順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、環鉑(Cycloplatin)、庚鉑(sunplatinum)、得那鉑(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；達卡巴嗪)、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環硫鉑(環乙二胺硫酸鉑，Sulfatodiaminocy clohexane platinum，SHP)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin，樂鉑)、米鉑(Miboplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin，briplatin)、螺鉑(Spiroplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類化合物以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑為優選。
上述鉑類化合物在組合物中的重量百分比可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
抗癌有效成分為5-FU增效劑或5-FU與其增效劑的組合。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為5-FU增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其他途徑應用的5-FU的作用效果或用于對放療或其它療法的增效。當用于增加其他途徑應用的5-FU的作用效果時，5-FU可經動脈、靜脈或局部注射、放置給藥。
抗腫瘤藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。當聯合應用時，5-氟尿嘧啶與5-氟尿嘧啶增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1和2-1∶1為優選，1∶1為最優選。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)1-40％的5-氟尿嘧啶；(b)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑或折尼鉑；(c)1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；(d)1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤；(e)1-40％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺；或(f)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑或折尼鉑的組合；(g)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合；(h)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤的組合；或(i)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺。
緩釋輔料緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PL6A)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD與癸二酸共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合，其中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD與癸二酸共聚物、聚苯丙生之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-80,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-100,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，優選25/75-75/25(重量)，最優選75∶25。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸一癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體一癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸一癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5％，但以1-3％為優選，甘露醇和或山梨醇為5-30％，但以10-20％為優選，而吐溫20、吐溫40或吐溫80為0.05-2％，但以0.10-0.5％為優選。多數情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當溶媒為普通溶媒時，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒(B)為特殊溶媒，當緩釋微粒(A)中的助懸劑不為“0”時，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應規定；本發明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優選如下(a)0.5-5％羧甲基纖維素鈉；或(b)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或(c)5-20％甘露醇；或(d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或。
(e)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/L下同。
注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。
其中，緩釋微球或藥物微粒可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優選，30-150um最優選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸。緩釋輔料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
注射劑的應用包括緩釋微球或藥物微粒的應用、溶媒的應用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應用。
微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選。混懸型緩釋注射劑是將含有效成分的藥物緩釋微球或藥物微粒懸浮于溶媒中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優選，30-150um最優選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
溶媒的應用主要指特殊溶媒的應用在于有效懸浮、穩定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應的注射劑。特殊溶媒的應用會使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩定性好及較高的黏度。
注射劑的應用是用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒，特別是緩釋微粒，制成相應的緩釋注射劑，從而使相應的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動物體內。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。
注射劑的給藥途徑取決于多種因素。對于非增生性病變，可經靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節腔內及椎管內)、組織內、瘤內、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。對于增生性病變，如實體腫瘤，雖然可經上述途徑給藥，但以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射為優選。
為于原發或轉移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經多種途徑聯合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節腔內及椎管內)或選擇性動脈注射的同時結合局部注射。如此聯合給藥特別適用于對實體腫瘤。如瘤內、瘤周注射的同時結合全身注射。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑。
本發明以抗腫瘤藥物為例，通過如下試驗和實施例對本發明的技術方案作進一步的描述給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射為優選。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明中的緩釋微球可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的緩釋植入劑。
本發明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術方作進一步的描述試驗1、不同方式給藥后5-FU的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分為以下8組(見表1)。每組劑量均為5mg/kg5-FU。測定不同時間腫瘤內5-FU含量(％)。
表1
以上結果表明，5-FU經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便，容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式給藥后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分為以下9組(見表2)。每組劑量均為5mg/kg5-FU和2mg/kgO6-BG。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果.
表2
以上結果表明，5-FU和O6-BG(O6-芐基鳥嘌呤)經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高其抑瘤作用，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便，容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、5-FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-鉑類化合物(順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-鉑類化合物(庚鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用試驗5、含5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，5-FU及所用5-FU增效劑-拓撲酶抑制劑(喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓撲替康、依力替康)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將5-FU和5-FU增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表6所示。
表6
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-拓撲酶抑制劑(勒托替康、依托泊甙、替尼泊甙)磷酸鹽)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。進一步實驗表明，5-FU還能明顯增強其它拓撲酶抑制劑的抑瘤效果，如氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星、伊達比星等。
試驗7、5-FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
以上結果表明，所用5-FU及5-FU物增效劑-鳥嘌呤類似物(O6-BGO6-芐基鳥嘌呤；O6-BuGO6-丁基鳥嘌呤；O6-MGO6-甲基鳥嘌呤；O6-AGO6-烷基鳥嘌呤)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。進一步實驗表明，5-FU還能明顯增強O6-芐基尿酸等鳥嘌呤類似物的抑瘤效果。
試驗8、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(5-FU或5-FU增效劑)和聯合治療組(5-FU和5-FU增效劑)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表8)。
表8
以上結果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-四嗪類化合物(甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
總之，所用5-FU各種5-FU增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的的有效成分為5-FU與任意一種5-FU增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和10mg順鉑，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU與10％順鉑的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的5-FU與1-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合；(2)5-30％的5-FU；或(3)1-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。
實施例3.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg喜樹鹼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％5-FU和10％喜樹鹼的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的5-FU；(2)5-30％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；(3)2-40％的5-FU與5-30％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合。
實施例5.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mgO6-芐基鳥嘌呤，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和10％O6-芐基鳥嘌呤的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-35天左右。
實施例6加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的5-FU；(2)2-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤的組合；(3)2-40％的5-FU與2-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤的組合。
實施例7.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克5-FU和10毫克替莫唑胺，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU和10％替莫唑胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的5-FU；(2)2-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺；(3)2-40％的5-FU與2-40％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和10mg依托泊甙，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU和10％依托泊甙的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的5-FU；
(2)5-30％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；(3)2-40％的5-FU與5-30％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mgO6-芐基尿酸和20mg5-FU，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％O6-芐基尿酸和20％5-FU的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的5-FU與2-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg米托唑胺，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％5-FU和20％米托唑胺的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的5-FU與20％的米托唑胺、順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例17將90mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奧沙利鉑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％奧沙利鉑的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例18.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-氟尿嘧啶，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％5-氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例19.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg喜樹鹼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％喜樹鹼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例20.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-19相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)15％的5-FU；或(b)10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、奧沙利鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、奧馬鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；或(c)15％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；或(d)15％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸；或(e)15％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺；或(f)15％的5-FU與10％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合；或(g)15％的5-FU與15％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合；或(h)15％的5-FU與15％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸的組合；或(i)15％的5-FU與15％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。
實施例21.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為75∶25；c)FAD與葵二酸共聚物；d)聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；助懸劑的黏度為100cp-2000cp(20℃-30℃時)，選自下列之一或其組合a)1％羧甲基纖維素鈉；b)10％甘露醇；c)5％山梨醇；d)0.3％吐溫20；e)1％羧甲基纖維素鈉+0.5％土溫80；f)12％甘露醇+0.5％土溫80；g)1.5％羧甲基纖維素鈉+10％山梨醇+0.5％土溫80；h)1％羧甲基纖維素鈉+15％甘露醇+0.5％土溫20。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種含氟尿嘧啶的抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為5-FU和選自拓撲酶抑制劑、鳥嘌呤類似物、四嗪類化合物和或鉑類化合物的5-FU增效劑；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據權利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于拓撲酶抑制劑選自喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星、伊達比星之一或其組合。
3.根據權利要求1所述之抗癌藥物緩釋劑，其特征在于鳥嘌呤類似物選自O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤之一或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于四嗪類化合物選自甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺之一或其組合。
5.根據權利要求1所述之抗癌藥物緩釋劑，其特征在于鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、螺鉑或折尼鉑。
6.根據權利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的5-氟尿嘧啶；(2)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑或折尼鉑；(3)1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；(4)1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤；(5)1-40％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺；(6)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、右奧馬鉑、洛鉑、奈達鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑或折尼鉑的組合；(7)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合；(8)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤的組合；或(9)1-40％的5-氟尿嘧啶與1-40％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。以上均為重量百分比。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)FAD與葵二酸共聚物。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于a)聚乳酸(PLA)的分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)分子量分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50；c)聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
9.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
10.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的抗癌有效成分為(a)15％的5-FU；或(b)10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑、奧沙利鉑或奈達鉑；或(c)15％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星；或(d)15％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸；或(e)15％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺；或(f)15％的5-FU與10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合；或(g)15％的5-FU與15％的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、流柔比星、佐柔比星、戊柔比星或伊達比星的組合；或(h)15％的5-FU與15％的O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸的組合；或(i)15％的5-FU與15％的甲基芐肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，分子量分子量峰值為5000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為75∶25；c)FAD與葵二酸共聚物；d)聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；助懸劑的黏度為100cp-2000cp(20℃-30℃時)，選自下列之一或其組合a)1％羧甲基纖維素鈉；b)10％甘露醇；c)5％山梨醇；d)0.3％吐溫20；e)1％羧甲基纖維素鈉+0.5％土溫80；f)12％甘露醇+0.5％土溫80；g)1.5％羧甲基纖維素鈉+10％山梨醇+0.5％土溫80；h)1％羧甲基纖維素鈉+15％甘露醇+0.5％土溫20。
全文摘要
一種含氟尿嘧啶的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為5－FU和/或選自鉑類化合物、拓撲酶抑制劑、鳥嘌呤類似物和/或四嗪類化合物的5－FU增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD與葵二酸共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、土溫40和土溫80之一或其組合；腫瘤注射該緩釋注射劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K31/513GK1846677SQ20061020004
公開日2006年10月18日 申請日期2006年1月18日 優先權日2006年1月18日
發明者孔慶倫 申請人:濟南帥華醫藥科技有限公司