專利名稱：：一種鹽酸坦洛新緩釋膠囊的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種口服緩釋藥物，特別涉及一種坦鹽酸洛新緩釋膠囊。
背景技術：
：鹽酸坦洛新(TamsulosinHydrochloride),(—)一(R)—5—[2—[[2—(鄰一乙氧苯氧基)乙基]胺基一丙基]一2—甲氧苯基磺酰胺的鹽酸鹽分子式如下分子式C20H28N2O5S.HC1分子量444.98<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本發明所涉及的鹽酸坦洛新作為具有a—腎上腺素能阻滯活性的藥物被公開在EP34432和US4731478中，用于治療心功能不全和良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia,簡稱BPH)。鹽酸坦洛新緩釋膠囊口服制劑最早由日本山之內制藥公司開發，商品名為哈樂(Harnal)，在國內外廣泛應用，1996年進入中國市場。國內該口服劑型規格為0.2mg/粒，用于治療BPH的癥狀，飯后口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0.2mg時，6.8小時后血藥難度達高峰，半衰期為10.0小時，其AUQ—oo與普通制劑幾乎相等，是生物利用度沒有降低的緩釋制劑。US4772475(EP194838，EP533297)公開了包含坦洛新、微晶纖維素、釋放控制劑的在胃腸道崩解的多顆粒單位的控釋藥物劑型。所公開的顆粒單位中，生物活性物質為坦洛新、載體為微晶纖維素且至少為顆粒的50%質量，控制釋放物質為丙烯酸聚合體，丙烯酸共聚物或纖維素類如乙基纖維素、羥丙甲基纖維素。CN1744889A公開了坦洛新或其藥學上可接受的鹽的控釋藥物組合物。具體公開了--種坦洛新的控釋藥物組合物，其特征在于，該組合物包含(a)球形內心，所述內心含有i.坦洛新，ii.約10-45%w/w球化劑，禾Biii.—種或多種速率控制聚合物；(b)在所述球形內心上包覆有腸溶性包衣。上述文獻中公開的藥物組合物均是將坦洛新或其藥學上可接受的鹽，與其它載體先混合使含量低的活性物質坦洛新或其藥學上可接受的鹽分散制備含藥顆粒，再包釋放控制層制得緩控釋劑。申請人將藥用活性物質包在空白丸芯的表面再包緩釋衣制備緩釋膠囊，操作無粉塵，活性物質的含量均一性好，緩釋完全且效果穩定，更適合大生產。
發明內容現已發明，將低含量的活性物質鹽酸坦洛新包在空白丸芯的表面再包緩釋衣即可得到含量均勻，緩釋效果良好且釋放完全的緩釋顆粒，制備方法穩定、不產生粉塵，適合大生產。本發明涉及一種鹽酸坦洛新緩釋膠囊，膠囊內裝，所述顆粒其由空白丸芯加活性藥物層再加釋放控制層組成的顆粒。本發明涉及的空白丸芯的直徑范圍為0.52mm，丸芯由乳糖、糖粉、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種組成。本發明涉及的活性物質可為鹽酸坦洛新，其中鹽酸坦洛新的含量占膠囊內容物的0.1~0,5%。本發明中的釋放控制材料可以為乙基纖維素，羥丙甲纖維素，丙烯酸樹脂類控釋材料中的一種或多種，還可含有致孔劑。丙烯酸樹脂類的可以為丙烯酸樹脂L型，S型，RL型或RS型。致孔劑包括水溶性的物質如低取代羥丙纖維素或乳糖等。釋放控制材料的用量占膠囊內容物的810%。本發明采用包衣法先將鹽酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面，再包釋放控制材料得到緩釋顆粒，緩釋顆粒罐裝膠囊得到鹽酸坦洛新緩釋膠囊。采用包衣法將鹽酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面制備低含藥量(《0.5%)的含藥顆粒時，先將鹽酸坦洛新活性物質溶解于溶劑制備成一定濃度的溶液。鹽酸坦洛新的溶解度低，采用能增加鹽酸坦洛新的溶解度的溶劑，得到一定濃度的包衣法可接受的鹽酸坦洛新的溶液。常用的包衣液的溶劑為水、乙醇、丙酮及其混合物。鹽酸坦洛新微溶于水、乙醇和丙酮，我們發現濃度吐溫80、PVPK30等表面活性劑能增加鹽酸坦洛新在乙醇中的溶解度，特別是0.55%吐溫80的水溶液，15%PVPK30的水溶液和乙醇溶液。申請人采用0.55%吐溫80的水溶液，15%PVPK30的水溶液和乙醇溶液得到鹽酸坦洛新可用于包衣的溶液。本發明中涉及包衣法的物料溫度沒有特別限定，優選35~45°C，包衣法釆用的儀器沒有特別的限定，可以是包衣鍋，流化床，離心造粒機等。本發明中的鹽酸坦洛新緩釋膠囊由多單位的顆粒組成，顆粒由空白丸芯外包活性藥物層再包緩釋層構成。低含量(《0.5%)的活性物質鹽酸坦洛新包在丸芯表面能夠達良好的緩釋效果；同時通過包衣的方法包裹在空白球心上，包衣時間短，無粉塵，特別的是活性物質的含量均一性良好，而且批間差異小，批間操作穩定，適合大生產。具體實施例方式以下實施例用于說明和進一步解釋本發明，而不是不限制本發明。實施例1處方糊精淀粉糖粉40g30g30g空白丸芯(粒徑0.52mm)100g制備工藝將糊精、淀粉、糖粉過100目篩備用，稱取處方量的各輔料，混合均勻，加入適量的水制軟材，加入擠出滾圓機制備得小丸，干燥后過16目和20目篩得粒徑為0.5mm2mm的空白丸芯。鹽酸坦洛新0.2g空白丸芯85.5g乙醇400mlPVPK305g<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制成1000粒膠囊制備工藝稱取處方量的主藥和輔料，將處方量的PVPK30溶于200ml乙醇配制成5%的PVPK30的乙醇溶液，加入處方量的鹽酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣鍋，在物料溫度4(TC左右的溫度下將溶液I緩慢包在空白丸芯的表面，干燥后得帶藥的小丸，檢驗小丸的含量均勻度。將處方量的羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂RS、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液體，在物料溫度4(TC左右的溫度下包在帶藥的小丸的表面，即得鹽酸坦洛新的緩釋顆粒。將所得緩釋顆粒灌裝普通膠囊即得緩釋膠囊。采用《中國藥典2005版》附錄XD第一法以及溶出度測定第二法裝置測定上述膠囊的釋放度，溶媒rai.2的鹽酸500ral,加聚山梨醇酯80(3—200)lml，轉速10()轉/分，溫度37°C，2小時取樣測定；迅速將溶媒換成37。CPH7.2的磷酸緩沖液500ml,3小時和5小時測定，結果2小時為12%39%，3小時為48%65°/。，5小時為70%以上。按照實施例1重復制備三批鹽酸坦洛新的緩釋顆粒，其含量均勻度檢測結果見下表<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結論三批樣品含量均勻度均符合規定，且批間差異小。三批釋放度第一批2小時為30%，3小時為50%，5小時為98%以上。第二批2小時為30.5%,3小時為48%，5小時為96%以上。第三批2小時為29.5%，3小時為53%，5小時為98%以上。實施例2處方微晶纖維素_^_空白丸芯(粒徑0.5~2腿)lOOg制備工藝將處方量的微晶纖維素加入適量的水制軟材，加入擠出滾圓機制備得小丸，干燥后過16目和20目篩得粒徑為0.5mm2mm的空白丸芯。鹽酸坦洛新0.2g空白丸芯87.5g水200ml乙醇200ml吐溫805g乙基纖維素3g丙烯酸樹脂L30D6g滑石粉2.3g制成1000粒膠囊制備工藝稱取處方量的主藥和輔料，將處方量的吐溫80溶于200ml乙醇配制成5%的吐溫80的水溶液，加入處方量的鹽酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣鍋，在物料溫度在4(TC左右的溫度下將溶液I緩慢包在空白丸芯的表面，干燥后得帶藥的小丸，檢驗小丸的含量均勻度。將處方量的乙基纖維素、丙烯酸樹脂L30D、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液體，在物料溫度在40。C左右的溫度下包在帶藥的小丸的表面，即得鹽酸坦洛新的緩釋顆粒。將所得緩釋顆粒灌裝普通膠囊即得緩釋膠囊。采用《中國藥典2005版》附錄XD第一法以及溶出度測定第二法裝置測定上述膠囊的釋放度，溶媒PH1.2的鹽酸500ml，加聚山梨醇酯80(3—200)lml,轉速100轉/分，溫度37°C，2小時取樣測定；迅速將溶媒換成37。CPH7.2的磷酸緩沖液500ml，3小時和5小時測定，結果2小時為25%，3小時為50%,5小時為95%以上。實施例3處方微晶纖維素_^!i_空白丸芯(粒徑0.5~2mm)100g制備工藝將處方量的微晶纖維素加入適量的水制軟材，加入擠出滾圓機制備得小丸，干燥后過16目和20目篩得粒徑為0.5mm2mm的空白丸芯。鹽酸坦洛新0.2g空白丸芯87.5g水200ml乙醇200mlPVPK305g丙烯酸樹脂RS30D3g丙烯酸樹脂L30D6g滑石粉2.3g制成1000粒膠囊制備工藝稱取處方量的主藥和輔料，將處方量的吐溫80溶于200ml乙醇配制成5%的吐溫80的水溶液，加入處方量的鹽酸坦洛新使其充分溶解得溶液I，采用包衣鍋，在物料溫度在4(TC左右的溫度下將溶液I緩慢包在空白丸芯的表面，干燥后得帶藥的小丸，檢驗小丸的含量均勻度。將處方量的丙烯酸樹脂RS30D、丙烯酸樹脂L30D、滑石粉加入200ml乙醇中得均一的液體，在物料溫度在4(TC左右的溫度下包在帶藥的小丸的表面，即得鹽酸坦洛新的緩釋顆粒。將所得緩釋顆粒灌裝普通膠囊即得緩釋膠囊。采用《中國藥典2005版》附錄XD第一法以及溶出度測定第二法裝置測定上述膠囊的釋放度，溶媒PH1.2的鹽酸500ml，加聚山梨醇酯80(3—200)lml，轉速100轉/分，溫度37°C,2小時取樣測定；迅速將溶媒換成37"PH7.2的磷酸緩沖液500ml，3小時和5小時測定，結果2小時為27%，3小時為48%,5小時為93%以上。權利要求1.一種鹽酸坦洛新緩釋膠囊，其特征在于膠囊內裝由空白丸芯加活性藥物層再加釋放控制層組成的顆粒。2、按照權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于所述空白丸芯的粒徑大小為0.5mm2mm，可以由糖粉、淀粉、糊精、微晶纖維素中的單一成分或混合成分組成。3、按照權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于所述活性成分為鹽酸坦洛新，其占膠囊內容物總重量的0.1~0.5%。4、按照權利要求1所述的緩釋膠囊，其特在于所述釋放控制層含有乙基纖維素，羥丙甲纖維素，丙烯酸樹脂類的一種或多種，還可含有致孔劑，釋放控制物的量為膠囊內容物總重量的810%。5、按照權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于其中所述的顆粒通過采用包衣法先將鹽酸坦洛新溶液包裹在空白丸芯的表面，再包釋放控制材料制備。6、按照權利要求5所述的緩釋膠囊，其特征在于所述鹽酸坦洛新溶液可以為0.55%吐溫80的水溶液或15%PVPK30的水溶液和乙醇溶液。全文摘要本發明公開了一種鹽酸坦洛新緩釋膠囊，該膠囊內容物為由空白丸芯加含藥層再加釋放控制層的緩釋顆粒組成，緩釋顆粒采用包衣法制得。該膠囊含量均勻，釋放效果好，用于治療良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia，簡稱BPH)。文檔編號A61K31/18GK101204387SQ20061016539公開日2008年6月25日申請日期2006年12月19日優先權日2006年12月19日發明者芳陳申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司