專利名稱：鹽酸小檗堿水凝膠栓及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌藥物，具體講是一種鹽酸小檗堿水凝膠栓及其制備方法。
背景技術：
鹽酸小檗堿為抗菌藥，其抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具抑制作用，其中對溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、志賀菌屬、傷寒桿菌、白喉桿菌等具有較強抑制作用，對阿米巴原蟲也有一定抑制作用。鹽酸小檗堿是一種常用藥物，多用于治療腸道感染性疾病，如腸炎、細菌性腹瀉等。
現有技術的鹽酸小檗堿多為口服劑型，其口服使該藥的生物利用度較低，且鹽酸小檗堿的苦味使得患者難于口服，對于兒童更是如此，嬰幼兒用藥尤其困難。作為對這些問題的解決，已有公開號為CN1490005A
公開日為2004年4月21日的中國專利申請公開的鹽酸小檗堿鹽滴丸、公告號為CN1269478C公告日為2006年8月16日的中國專利公告的鹽酸小檗堿微囊、公開號為CN1682720A
公開日為2005年10月19日的中國專利申請公開的鹽酸小檗堿分散片，它們都不同程度地提高了鹽酸小檗堿的利用度，但這些制劑仍是以口服途徑給藥，其用藥次數較多，且同樣存在兒童尤其是嬰幼兒用藥困難的缺點。公告號為CN1135980C公告日為2004年1月28日的中國專利公告了一種用油脂等材料作為基質制備的鹽酸小檗堿栓，但該栓所用的主要基質是油脂型的，其缺點是難清洗，易于弄臟衣物。
發明內容
本發明要解決的技術問題是，提供一種能緩慢釋放鹽酸小檗堿以減少用藥次數、并有較大的鹽酸小檗堿釋放率以便提高該藥生物利用度、且兒童尤其是嬰幼兒用藥容易、藥物接觸的衣物易清洗的鹽酸小檗堿水凝膠栓。
本發明要解決的另一技術問題是提供該鹽酸小檗堿水凝膠栓的制備方法。
本發明的技術方案是，提供一種鹽酸小檗堿水凝膠栓，它含有以下重量百分比的組分鹽酸小檗堿4.5％～13.5％；殼聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。
所述殼聚糖的脫乙酰度＞90％。所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為30000。殼聚糖與聚乙烯吡咯烷酮的重量比例最佳為1.17∶1，此時的鹽酸小檗堿的釋放率最大。
本鹽酸小檗堿水凝膠栓的制備方法，按以下工藝步驟制備①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、按重量百分比將聚乙烯吡咯烷酮和殼聚糖溶液攪拌使其混合均勻；④、向步驟③制得的溶液中按重量百分比加入鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、按重量百分比加入戊二醛(交聯劑)，攪拌均勻后灌注于栓模中；⑥、冷凍干燥后取出，即得。
本發明與現有技術相比，具有以下顯著優點和有益效果1、由于本發明主要采用殼聚糖和聚乙烯吡咯烷酮為該水凝膠栓的基質，具有良好的生物相容性，對直腸黏膜有較強的粘附能力和吸水膨潤性質。制備好的鹽酸小檗堿的干凝膠栓吸水產生溶漲，這是一個較長的過程，通常需要數小時，而正是這種緩慢的溶漲過程非常有利于鹽酸小檗堿的緩釋，通過吸附腸中的液體，使水凝膠栓發生溶漲，逐步釋放水凝膠栓中的鹽酸小檗堿，從而減少用藥次數、提高了鹽酸小檗堿的釋放率和鹽酸小檗堿的生物利用度。
2、提供了一種十分有效的非口服給藥劑型。由于本發明鹽酸小檗堿水凝膠栓是一種直腸給藥劑型，可直接將栓放入肛門內，使用十分方便，加之本鹽酸小檗堿水凝膠栓的基質是水溶性基質，具有親水性特點，使用后接觸藥物的衣物容易清洗，也使患者及其家屬樂于接受。
由于以上優點，本發明從根本上解決了長期以來兒童尤其是嬰幼兒用藥困難的難題。
本鹽酸小檗堿水凝膠栓的制備方法，其工藝簡單，制備成本低，且適于規模化生產。
附圖是本發明鹽酸小檗堿水凝膠栓的基質組成對鹽酸小檗堿釋放率的影響示意圖。
具體實施例方式
下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明不僅局限以下實施例。
實施例1①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液；③、取2％殼聚糖溶夜1mL(含殼聚糖20mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜9mL(含聚乙烯吡咯烷酮360mg)，攪拌使其均勻；④、向步驟③制得的溶液中加入20mg鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；
⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，攪拌均勻后灌注于栓模中，制備成栓；⑥、將該栓放入冰箱內預凍8～10小時，然后放入冷凍干燥機內，在-60℃溫度下干燥24～48小時，取出即得。
所述殼聚糖的脫乙酰度＞90％(以下4個實施例均相同)。所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為30000(以下4個實施例均相同)。
實施例2①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％殼聚糖溶夜3mL(含殼聚糖60mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜7mL(含聚乙烯吡咯烷酮280mg)，攪拌使其均勻；④、向步驟③制得的溶液中加入20mg鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，攪拌均勻后灌注于栓模中，制備成栓；⑥、將該栓放入冰箱內預凍8～10小時，然后放入冷凍干燥機內，在-60℃溫度下干燥24～48小時，取出即得。
實施例3①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％殼聚糖溶夜5mL(含殼聚糖100mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜5mL(含聚乙烯吡咯烷酮200mg)，攪拌使其混合均勻；④、向步驟③制得的溶液中加入20mg鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，攪拌均勻后灌注于栓模中，制備成栓；⑥、將該栓放入冰箱內預凍8～10小時，然后放入冷凍干燥機內，在-60℃溫度下干燥24～48小時，取出即得。
實施例4①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％殼聚糖溶夜9mL(含殼聚糖180mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜1mL(含聚乙烯吡咯烷酮40mg)，攪拌使其混合均勻；
④、向步驟③制得的溶液中加入40mg鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，攪拌均勻后灌注于栓模中，制備成栓；⑥、將該栓放入冰箱內預凍8～10小時，然后放入冷凍干燥機內，在-60℃溫度下干燥24～48小時，取出即得。
實施例5①、用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％殼聚糖溶夜7mL(含殼聚糖140mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜3mL(含聚乙烯吡咯烷酮120mg)，攪拌使其混合均勻；④、向步驟③制得的溶液中加入20mg鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，攪拌均勻后灌注于栓模中，制備成栓；⑥、將該栓放入冰箱內預凍8～10小時，然后放入冷凍干燥機內，在-60℃溫度下干燥24～48小時，取出即得。
以下是對上述5個實施例制備的鹽酸小檗堿水凝膠栓中鹽酸小檗堿的釋放率的測定。
1、儀器電子天平秤(AL104，梅特勒-托利多儀器有限公司)；752N可見分光光度計(上海精密科學儀器有限公司)；冷凍干燥機(ALPHA2-4，Christ，德國)；藥物溶出儀(RC2-6C1，上海黃海藥檢儀器廠)；藥物栓劑模具(山東青州中藥機械廠)。
2、主藥及輔料來源鹽酸小檗堿(常州神馬藥業有限公司)；鹽酸小檗堿(對照品，中國藥品生物制品檢定所)；殼聚糖(浙江玉環縣化工廠)；聚乙烯吡咯烷酮(上海源聚生物科技有限公司)；戊二醛(上海啟迪化工有限公司)。
3、鹽酸小檗堿釋放率的測定(1)pH 7.4緩沖溶液的配制取8.0g NaOH和27.2g KH2PO4，分別加適量的蒸餾水，用磁力攪拌器攪拌至溶解，混合后加蒸餾水至1L。
(2)pH 7.4時的工作曲線制備用電子天平分別精密稱取5.0mg鹽酸小檗堿(對照品)，分別置入100mL容量瓶，用5mL甲醇溶解，加步驟(1)配制的緩沖溶液至100mL，混合均勻。再將這兩種鹽酸小檗堿標準品溶液分別用步驟(1)配制成濃度梯度為0.5μg/mL、1μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、25μg/mL和30μg/mL的一系列溶液。分別用步驟(1)制得的溶液作空白對照溶液，在波長為345nm處測定吸光度A。在pH 7.4緩沖溶液中，鹽酸小檗堿的濃度范圍為0.5～30μg/mL時，吸光度與濃度之間有良好線性關系，其相關系數為0.999。
(3)測定水凝膠栓中鹽酸小檗堿的釋放率精密稱量鹽酸小檗堿水凝膠栓，分別置于一定量的pH 7.4緩沖溶液中，用藥物溶出儀測定水凝膠栓中鹽酸小檗堿釋放率。測定條件為37℃，100r/min。以預定的時間間隔取樣，在345nm處測定吸光度，用工作曲線計算所取樣品中的鹽酸小檗堿濃度，計算釋放率。
從附圖的數據可以看出，按實施例1、2、3、4、5的重量百分比組分制備的鹽酸小檗堿水凝膠栓，在pH 7.4條件下，均有逐步釋放水凝膠栓中的鹽酸小檗堿、從而減少用藥次數、提高鹽酸小檗堿的釋放率和鹽酸小檗堿的生物利用度的顯著優點和有益效果。
其中，在殼聚糖與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1.17∶1時，鹽酸小檗堿的釋放率最高。
權利要求
1.一種鹽酸小檗堿水凝膠栓，其特征在于，含有以下重量百分比的組分鹽酸小檗堿4.5％～13.5％；殼聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。
2.根據權利要求1所述的鹽酸小檗堿水凝膠栓，其特征在于所述殼聚糖的脫乙酰度＞90％。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸小檗堿水凝膠栓，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為30000。
4.根據權利要求3所述的鹽酸小檗堿水凝膠栓，其特征在于殼聚糖與聚乙烯吡咯烷酮的重量比例為1.17∶1。
5.一種鹽酸小檗堿水凝膠栓的制備方法，其特征在于，工藝步驟如下①、用0.1mol/l醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②、用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、按重量百分比將聚乙烯吡咯烷酮和殼聚糖溶液攪拌使其混合均勻；④、向步驟③制得的溶液中按重量百分比加入鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤、按重量百分比加入戊二醛，攪拌均勻后灌注于栓模中；⑥、冷凍干燥后取出，即得。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸小檗堿水凝膠栓及制備方法，它含有以下重量百分比的組分鹽酸小檗堿4.5％～13.5％；殼聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。其制備工藝步驟如下①用0.1mol/L醋酸為溶劑，溶解殼聚糖，制得殼聚糖溶液；②用蒸餾水為溶劑，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③按重量比將聚乙烯吡咯烷酮和殼聚糖溶液混合均勻；④向以上溶液加入鹽酸小檗堿，攪拌使其混合均勻；⑤加入戊二醛，攪勻后灌注于栓模中；⑥冷凍干燥后取出，即得。該栓可使栓中的鹽酸小檗堿達到緩釋和較大釋放率的效果，提高鹽酸小檗堿的生物利用度；嬰幼兒用藥容易；接觸該栓的衣物易清洗。
文檔編號A61P1/12GK1965804SQ20061015468
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月20日 優先權日2006年11月20日
發明者劉本, 丁佳兒, 沈波, 危風 申請人:浙江大學寧波理工學院