專利名稱：抑制或減輕皮膚炎癥的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及當應用于皮膚時適合抑制或減輕皮膚炎癥的組合物。
背景技術：
皮膚炎癥是一種由于接觸刺激物如變應原，皮膚變腫變紅的疾病。通常，炎癥皮膚極端瘙癢。炎癥通常與有毒常春藤、有毒櫟樹、有毒漆樹及其它變應原相關。多年來，消費者采用止癢劑如苯海拉明和局部外用鎮痛藥如鹽酸丙嗎卡因來治療炎癥相關癥狀。已知還可使用含有氫化可的松的局部用軟膏、乳膏、或洗劑來治療炎癥皮膚。
雖然常規治療是有用的，很多時候必須重復應用這些組合物以維持炎癥相關癥狀的持續緩解。因此，需要當局部應用于炎癥皮膚時，可提供較長持續時間的抗炎緩解炎癥相關癥狀的組合物。本發明提供局部應用的組合物，與局部應用于皮膚的常規組合物相比，可提供皮膚炎癥的持續緩解。
發明內容
本發明涉及當局部應用于皮膚時，適合用于緩解和/或減輕或抑制炎癥癥狀如皮膚發紅的組合物，以所述組合物的總重量計，組合物包含約0.5-2重量％的氫化可的松；和約0.05×10-6(“ppm”)到100ppm的燕麥蒽酰胺(avenanthramide)。
本發明組合物可用于提供比局部應用氫化可的松組合物提高和/或更長持續時間的抗炎作用。該組合物可局部應用于具有炎癥癥狀的皮膚。
除非另有說明，本文所用所有科學技術術語具有本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。在本文中，除非另有說明，所有百分比是重量百分比(w/w)。如本文所用，“局部應用”指用手或用施加器如擦布、粉撲、滾筒或噴霧腔直接涂布、施加或鋪展在外部皮膚上。
如本文所用，“化妝品學上可接受的”指該術語所描述的產品、化合物或組合物適用于接觸組織(例如皮膚或頭發)而沒有過度的毒性、不相容性、不穩定性、刺激性、過敏反應等。該術語不是將它所描述的化合物/產品/組合物限制在僅用作化妝品(例如，成分/產品也可用作藥物)。
如本文所用，“局部用載體”指一種或多種相容的固體或液體稀釋劑，適用于將活性成分局部給予哺乳動物的皮膚。局部用載體的例子包括但不限于水、蠟、油、軟化劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑以及它們的混合物。
如本文所用，“安全有效量”指足以引起抗-痤瘡或預先出現的小膿皰作用，但足夠低以避免嚴重副作用的產品、化合物或組合物的量。
本發明組合物包含氫化可的松。氫化可的松的量典型地在美國非處方藥專著所建議的量的范圍內，以組合物的總重量計，約為0.1-1重量％，例如約為0.5-1重量％，或約為0.75-1重量％。
本發明組合物還包含燕麥蒽酰胺。燕麥蒽酰胺是合成或從燕麥植物中提取的有機分子。燕麥蒽酰胺屬于羥基肉桂酸衍生物類。燕麥植物中含量最多的燕麥蒽酰胺的羥基肉桂酸的5-羥基氨基苯甲酸衍生物。其含有香豆素、咖啡酸或阿魏酸部分。本發明組合物中燕麥蒽酰胺的量是基于從燕麥植物提取獲得的所有燕麥蒽酰胺的總量。本發明組合物含有約0.05-100ppm的燕麥蒽酰胺，例如約0.5-50ppm，或約1-10ppm的燕麥蒽酰胺。
本發明組合物可還包含鏈烷醇胺。鏈烷醇胺選自乙基氨基乙醇、甲基氨基乙醇、二甲基氨基乙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺、異丙醇二甲基胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、膽堿和絲氨酸。當采用鏈烷醇胺時，優選二甲基氨基乙醇胺。以組合物的總重量計，鏈烷醇胺的量約為0.01-10重量％，例如約為0.1-5重量％，或約為0.25-1重量％。
本發明組合物可還包含其它天然提取物。合適的天然提取物包括但不限于甘菊、泛醇、野甘菊、橄欖葉、大豆等。以組合物的總重量計，通常使用的天然提取物的量約為0.01-5重量％。
適用于局部應用于皮膚的制劑中包含本發明組合物。組合物可包含氫化可的松產物、燕麥蒽酰胺和化妝品學上可接受的局部用載體。化妝品學上可接受的局部用載體可約為組合物重量的50-99.99％，或約為組合物重量的80-95％。
可將組合物制成各種產品類型，包括但不限于固體或液體組合物，例如洗劑、乳膏、凝膠、粘棒、噴霧劑、剃須霜、軟膏劑、清潔用液體洗滌劑或固體條、香波、糊劑、粉末、奶油凍、剃須霜和擦布。這些產品類型可包含多種類型的化妝品學上可接受的局部用載體，包括但不限于溶液、乳劑(例如微乳或納米乳(nanoemulsion))、凝膠、固體和脂質體。下面是這些載體的非限制性例子。本領域技術人員可配制其它載體。
本發明中使用的局部用組合物可配制成溶液。溶液通常包括水性溶劑(例如約50-99.99％，或約90-99％的化妝品學上可接受的水性溶劑)。
本發明中使用的局部用組合物可配制成含軟化劑的溶液。這種組合物優選包含約2-50％的軟化劑。如本文所用，“軟化劑”指由于防止或緩解干燥、以及保護皮膚的物質。許多合適的軟化劑是已知的且可用于本發明。例如，Wenninger和McEwen編的《國際化妝品成分與手冊》(International Cosmetic Ingredient Dictionaryand Handbook)第1656-61、1626和1654-55頁(The Cosmetic，Toiletry，and FragranceAssoc.，Washington，D.C.，第7版，1997)(后文簡稱為“INCI手冊”)含有許多合適的物質的例子。
可由上述溶液制備洗劑。洗劑通常保護約1-20％，或約5-10％的軟化劑和約50-90％，或約60-80％的水。
可由溶液配制的另一種產品是乳膏。乳膏通常包含約5-50％，或約10-20％的軟化劑和約45-85％，或約50-75％的水。
可由溶液配制的另一種產品是軟膏。軟膏可包含動物或植物油或半固體烴簡單基質。軟膏可包含約2-10％的軟化劑和約0.1-2％的增稠劑。本發明中使用的增稠劑或增粘劑的更完整描述參見INCI手冊第1693-1697頁。
本發明中使用的局部用組合物可配制成乳劑。當載體是乳劑時，約1-10％，或約2-5％的乳劑是乳化劑。乳化劑可以是非離子、陰離子或陽離子的。合適的乳化劑參見，例如，INCI手冊第1673-1686頁。
洗劑和乳膏可配制成乳劑。通常，這種洗劑包含約0.5-5％的乳化劑。這種乳膏通常包含約1-20％，或約5-10％的軟化劑；約20-80％，或約30-70％的水；和約1-10％，或約2-5％的乳化劑。
水包油型或油包水型單一乳劑皮膚護理制劑如洗劑或乳膏是化妝品學領域所公知的，且可用于本發明。多相乳劑組合物如水包油包水型也可用于本發明。一般來說，這種單一和多相乳劑包含水、軟化劑和乳化劑作為必需成分。
本發明局部用組合物也可配制成凝膠(例如，采用合適的凝膠劑形成水性凝膠)。用于水性凝膠的合適的膠凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸及丙烯酸酯聚合物和共聚物、纖維素衍生物(例如，羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。用于油(例如礦物油)的合適的膠凝劑包括但不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。這些凝膠通常包含約0.1-5重量％的膠凝劑。
本發明局部用組合物也可配制成固體制劑(例如，蠟基條、肥皂條組合物、粉末、或含粉末的擦布)。
除上述成分外，本發明中使用的局部用組合物可還包含應用于皮膚、頭發和指甲上的組合物中常規使用的許多其它油溶性物質和/或水溶性物質，濃度是本領域技術人員所認可的。
局部用組合物每天使用一次或多次，優選一天兩次。使用的量隨著使用者的年齡和身體狀況，治療持續時間，所應用的特定化合物、產品或組合物，所應用的特定化妝品學上可接受的載體等因素而改變。
下面將描述本發明的實施例。本發明不應解釋為由下述細節限定。
具體實施例方式
實施例1通過組合表1所列物質并將這些物質混合至均勻，制備本發明組合物。
表1
Qs＝足量DRAGOCALM＝含100ppm燕麥蒽酰胺的Avena Sativa(燕麥)提取物實施例2減少/抑制煙酸甲酯-誘導的皮膚紅斑通過下述方法對實施例1制備的組合物進行減少/抑制皮膚紅斑的試驗。試驗之前，用局部應用的安慰劑或實施例1的制劑預處理人受試對象的手掌面前臂30分鐘。使用1-5mM煙酸甲酯劑量建立每位試驗對象的化學最小紅斑劑量(“MED”)。在預處理部位施加導致每位試驗對象MED的量。使用25mm Hilltop Chambers局部應用水性煙酸甲酯30秒，引起紅斑。應用煙酸甲酯后30分鐘，采用漫反射分光光譜(“DRS”)評價紅斑，并計算氧合血紅蛋白與脫氧合血紅蛋白的比例。用t-檢驗分析DRS結果，所有試驗組中p＜0.05時有顯著性差異。本發明組合物與1％氫化可的松、不含燕麥蒽酰胺的樣品3進行比較的結果如表2所示，以紅斑減少百分比表示。
表2
如上述數據所示，與只含有氫化可的松作為活性成分的組合物相比，本發明組合物能增加對皮膚紅斑的抑制。意外地發現，與含有兩倍量燕麥蒽酰胺的組合物相比，含較低量燕麥蒽酰胺的組合物具有明顯更好的結果。
實施例3選擇29位受試者，進行本發明氫化可的松乳膏(實施例2)隨時間效力變化的試驗。在每位受試者的內側手前臂上標記四個矩形，第一個方形的外緣大概離開手肘關節半英寸。然后，在矩形區域的內角上用不可擦墨標記皮膚。將含有1％氫化可的松的樣品2和樣品3從上到下施加在矩形上大約中心的均一細線上(32微升/矩形)。然后，將每個產品小心地僅涂布在矩形區域內，畫圓圈，持續10秒。
在施加產品后的指定時間之后，將Sebutape條帶施加于合適的皮膚部位。戴上手套，從鑷子從片板揭下條帶，并施加于皮膚矩形中央，緊緊按壓，1分鐘后用鑷子除去。然后，將條帶皮膚面向下至于合適的標記玻璃管中。最后，每個玻璃管加入500微升細胞生長培養液RPMI1640，將玻璃管至于-80℃凍干機中直到IL-2試驗。
將玻璃管在冰上融化，然后在冰上聲處理15分鐘。將100μl Jurkat細胞以100,000細胞/孔置于96-孔圓形底培養板中。然后，加入50μl肉豆蔻酸佛波酯(“PMA”，200ng/ml)和植物凝集素(“PHA”，16μg/ml)的混合物，刺激細胞產生IL-2。然后，渦旋10秒后用50μl來自樣品管的培養液處理指定樣品孔。每個樣品處理2孔。對于指定僅用于刺激的孔來說，加入50μl RPMI細胞生長培養液+10％胎牛血清(“FBS”)生長培養液。將培養板在37℃、5％CO2下孵育過夜，持續約16小時。
孵育后，吸取上清液并轉移至低結合96-孔板中。將上清1∶5稀釋在RMPI生長培養液中，根據生產商的說明，用Upstate試劑盒分析IL-2濃度，在Luminex 100多分析物檢測器(Luminex Corp，Austin，TX)上測定。使用培養板包括的已知IL-2濃度的標準曲線，將來自Luminex的值與實際IL-2濃度值相關。將刺激孔的平均濃度確定為正常IL-2釋放。
使用處理孔的計算濃度計算該正常值的抑制百分比。每塊板包含一組刺激孔，對每塊板分別計算。將試驗結果與各個時間點處各樣品的結果進行比較。進行成對斯氏T-檢驗，評價組間顯著性差異，所有試驗組的顯著性水平為值＜0.05。結果如表3所示，以IL-2釋放減少百分比表示。
結果表明，樣品2的氫化可的松乳膏具有比不含燕麥蒽酰胺的氫化可的松乳膏顯著更強的效力，與不含燕麥蒽酰胺的氫化可的松相比，效力更持久。這些數據支持了在這些時間點測定的氫化可的松乳膏的效力。
表3
星號表示與僅含氫化可的松的乳膏相比，IL-2釋放顯著減少應理解，雖然結合詳細說明描述了本發明，上述說明是示例性而非限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求書所限定。其它方面、優點和改進在權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種組合物，其包含以所述組合物的總重量計，約0.1-1重量％的氫化可的松；和約0.05-100ppm的燕麥蒽酰胺。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，還包含約0.01-10重量％選自下組的鏈烷醇胺乙基氨基乙醇、甲基氨基乙醇、二甲基氨基乙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺、異丙醇二甲基胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、膽堿和絲氨酸。
3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述組合物還包含約0.01-5重量％選自下組的天然提取物甘菊、泛醇、野甘菊、大豆和橄欖葉。
4.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述鏈烷醇胺是二甲基氨基乙醇胺。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，二甲基氨基乙醇胺的量約為0.25-1重量％。
6.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述天然提取物是野甘菊。
7.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，還包含約0.01-5重量％選自下組的天然提取物甘菊、泛醇、野甘菊、大豆和橄欖葉。
8.如權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述鏈烷醇胺是二甲基氨基乙醇胺。
9.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，二甲基氨基乙醇胺的量約為0.25-1重量％。
10.一種治療皮膚炎癥的方法，所述方法包括將組合物局部施用于皮膚，所述組合物包含，以所述組合物的總重量計約0.1-1重量％的氫化可的松和約0.05-100ppm的燕麥蒽酰胺，從而抑制和/或減輕皮膚炎癥。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述組合物還包含約0.01-10重量％選自下組的鏈烷醇胺乙基氨基乙醇、甲基氨基乙醇、二甲基氨基乙醇胺、異丙醇胺、三乙醇胺、異丙醇二甲基胺、乙基乙醇胺、2-丁醇胺、膽堿和絲氨酸。
12.如權利要求10所述的方法，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述組合物還包含約0.01-5重量％選自下組的天然提取物甘菊、泛醇、野甘菊、大豆和橄欖葉。
13.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述鏈烷醇胺是二甲基氨基乙醇胺。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，以所述組合物的總重量計，二甲基氨基乙醇胺的量約為0.25-1重量％。
15.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述天然提取物是野甘菊。
16.如權利要求11所述的方法，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述組合物還包含約0.01-5重量％選自下組的天然提取物甘菊、泛醇、野甘菊、大豆和橄欖葉。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述鏈烷醇胺是二甲基氨基乙醇胺。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，以所述組合物的總重量計，二甲基氨基乙醇胺的量約為0.25-1重量％。
全文摘要
本發明涉及用于治療皮膚炎癥的組合物和方法，所述組合物包含氫化可的松和燕麥蒽酰胺。
文檔編號A61P17/00GK1927209SQ20061015360
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月8日 優先權日2005年9月9日
發明者L·馬吉, F·利伯, M·索思奧 申請人:強生消費者公司