環己基(烷基)－丙醇胺及其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法

專利名稱：環己基(烷基)－丙醇胺及其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
本申請是申請號為01819888.0申請的分案申請，申請號為01819888.0申請的申請日為2001年11月30日，申請人是賽諾菲-安萬特。
本發明涉及新的環己基(烷基)-丙醇胺，含有它們的藥物組合物，它們的制備方法以及在此方法中的合成中間體。
WO99/65895描述了苯氧基丙醇胺，其中胺帶一個取代的哌啶基，這些化合物顯示出對β-3腎上腺素能受體的激動劑(agoniste)活性。
β-3腎上腺素能受體構成許多研究工作的主題，這些研究工作的目的是合成對這個受體的激動劑化合物，這些化合物在人體中起到抗肥胖癥和抗糖尿病的作用，正如在Weyer，C等人，《DiabetesMetab.》，1999，25(1)11-21中所描述的。
現已發現在胺上帶有環己(烷基)基團的某些丙醇胺具有很強的對于β-3腎上腺素能受體的激動劑活性。
因此，本發明其中一個方面涉及下式(I)的環己基(烷基)-丙醇胺 其中，A是式(a)或式(b)的基團
式中R代表氫原子或鹵素原子，-S(O)z(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基，所述的苯基可被鹵素原子取代，被(C1-C4)烷基取代，或被(C1-C4)烷氧基取代；R1代表氫原子或(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基或-CO-苯基，所述的苯基可以被鹵素原子或(C1-C4)烷氧基取代；R2代表氫原子、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2苯基(C1-C4)烷基、-SO2苯基；X補足一個5到8個原子的環，所述的環是飽和的或不飽和的，可以被一個或兩個(C1-C4)烷基取代，并帶有一個或兩個羰基；n，m和z獨立地是0，1或2；R3代表氫原子或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基，-COO(C1-C4)烷基、-CO-(C1-C4)烷基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2苯基-(C1-C4)烷基，-NO2，-CN，-CONR4R5，-COOH，4，5-二氫-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基；R4和R5獨立地代表氫原子，苯基，(C1-C4)烷基或苯基-(C1-C4)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子一起可以形成總共5到7個原子的環；以及它們的鹽或溶劑化物。
在本說明書中，術語“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分別表示一價飽和的直鏈或支鏈C1-C4或C1-C6烴基。
在本說明書中，術語“鹵素”是指選自于氯，溴，碘和氟的原子。
優選的化合物是n和m都為零的化合物。
其它優選的化合物是其中R1為氫原子的化合物。
其它優選的化合物是其中R選自-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2-苯基的化合物。
其它優選的化合物是其中R3選自-COO(C1-C4)烷基或-CO-(C1-C4)烷基或CONR4R5的化合物。
其它優選的化合物是其中R3在苯的4位的化合物。
其它優選的化合物是z為2的化合物。
其它優選的化合物是其中X為亞甲基，亞乙基或亞丙基的化合物。
其它優選的化合物是其中X為羰基，-CO-CO-基、-CO-C((C1-C4)烷基)2-CO-基，被(C1-C4)烷基或-COCH2-基單取代或二取代的亞甲基的化合物。
優選的-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基和-SO2苯基-(C1-C4)烷基分別是芐基磺酰基-氨基和芐磺酰基。
當R4和R5與連接它們的氮原子形成總共5到7個原子的環時，優選的環是哌啶和吡咯烷。
本發明的式(I)化合物的鹽包括藥學上可接受的無機酸或有機酸的加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，延胡索酸鹽，葡萄糖酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽等，能夠從式(I)化合物中適當分離或結晶的加成鹽，如苦味酸鹽，草酸鹽，或具有光學活性的酸，如樟腦磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸的加成鹽。
當式(I)化合物具有游離羧基時，這些鹽也包括無機堿的鹽，優選地，堿金屬，如鈉或鉀的鹽，或有機堿的鹽。
光學純的立體異構體，以及由于非對稱碳，以任意比例混合的式(I)化合物異構體混合物構成本發明的部分。
優選的式(I)化合物是帶OH基團的丙醇胺的碳構型為(S)的化合物。
式(I)化合物可以根據取代基在環己基環的1和4位(用星號標記)的相對位置，以“順式”或“反式”幾何異構體形式存在。這些純異構體及其任意比例的混合物構成本發明部分。
上述任意比例的光學和幾何立體異構體混合物同樣是本發明的部分。
式(I)化合物可以如下制備用下式(III)的胺處理式(II)的化合物，再任選地將如此得到的式(I)化合物轉化成其中一種鹽或溶劑化物
其中，A如前面所指出的， 式中n，m和R3如上面所定義。
更特別地，式(II)化合物和式(III)化合物之間的反應在有機溶劑中進行，溶劑例如低級醇，如甲醇，乙醇，異丙醇和叔丁醇；二甲基亞砜；線性醚或環狀醚；胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或這些溶劑的混合物；同時優選地使用至少等分子的量的反應物。
反應溫度是室溫至所選溶劑回流溫度。
當R1為氫時，為了提高反應產率，優選的是用保護基團對官能團進行保護。作為保護基團，根據熟知的技術，可以使用保護酚基團時通常使用的保護基團，例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)，三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基(SEM)，任選被取代的苯甲基，或苯甲酰基。
其它任選存在的官能團(比如氨基)也可以根據熟知的常規技術使用適當的保護基團進行保護。
式(II)化合物是文獻中已知的化合物，或者它們可以采用與上述方法類似的方法制備得到。
式(III)化合物可以按照下面簡

圖1，由所得到的式(IX)中間體制備。
簡圖1的通式中，m如上面所定義，Hal代表鹵素，優選為溴，R3’是4，5-二氫-1，3-唑-2-基、4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
這涉及本領域技術人員熟知的反應；縮合步驟以與Meyers等人在《J.Org.Chem.》，1974，392787中所描述的類似方式進行。例如根據A.M.Gonzales-Cameno等人在《Tetrahedron》，1994，5010971中所述的方法，用衍生物(VII)，或如在《Org.Prep.Proced.Int.》，1995，27122中所述的使用POCl3進行，然后通過常規的還原反應用飽和衍生物(VIII)，這樣轉化中間產物醇(VI)。以與C.Szantay等人在《Tetrahedron》，1996，52(33)11053中所述反應類似的方式可以水解乙縮醛(acétal)基。
通過還原相應的肟，將環己烷的羰基轉化為氨基，或者當n是1或2時，根據熟知的反應，通過與鄰-硝基甲烷氰化物反應，或通過與所希望的膦酸酯的Wittig反應，將環己烷的羰基轉化為氨基烷基，式(IX)中間產物可以用于制備式(III)化合物。
當R’3是4，5-二氫-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基時，R3為-COOH的式(III)化合物很容易通過水解得到。
根據本領域技術人員熟知的反應，在使用例如像BOC基和/或苯甲基保護NH2基后，通過轉化R3為-COOH的式(III)化合物可以得到大多數式(III)化合物，例如像其中R3是-CN，-CO(C1-C4)烷基，-COO(C1-C4)烷基，磺酰胺基，鹵素原子或-NO2的化合物。
供選擇地，在此情況下，可以使用其中R’3是-CN，且m＝0，1的式(V)化合物作為起始反應物；在這種情況下，如像在《J.Med.Chem.》，1992，35320中所述的那樣進行步驟(a)的縮合反應，在上述方法結束時得到的產物(III)，在使用例如像BOC(叔丁氧基羰基)和/或苯甲基保護基團保護NH2基后，可以很容易地轉化為其中R3是-COOH，-CO(C1-C4)烷基或-CONR4R5的衍生物。
根據常規方法，例如采用色譜法或選擇性結晶法，可以從混合物中分離得到“順式”和“反式”異構體。
根據T.Croci等人在《Br.J.Pharmacol.》，1997，122139P中，L.Manara等人在《Gut》，2000，47337-342中和在EP-B-436435中所述的方法，借助于人結腸的活體外試驗證明了本發明化合物對β-3活性具有活性。
更特別地，已證實式(I)化合物對分離的結腸比對耳朵和氣管具有高得多的活性。
式(I)化合物這些令人驚奇的性質可以考慮利用它們作為具有β-3激動劑作用的藥物的應用。
此外，式(I)化合物毒性不大；尤其是它們的急性毒性可以不妨礙其用作治療疾病的藥物，其中發現這些對β-3受體，特別是β-3激動劑有親和性的化合物的應用。這些疾病在文獻中有所描述。式(I)化合物以及它們在藥學上可接受的鹽在用于治療疾病時建議使用例如治療腸胃疾病，如腸炎，像過敏性結腸綜合癥(IBD)，作為腸運動機能調節劑，作為分解脂肪的調節劑，抗肥胖癥劑，抗糖尿病劑，精神病劑，抗青光眼劑，愈合劑，抗抑郁劑，作為子宮收縮抑制劑，作為預防或延遲早產的子宮收縮抑制劑，用于治療和/或預防痛經。此外，式(I)的化合物可以用于治療某些中樞神經系統的疾病，如抑郁癥，以及某些系統失調的疾病如小便失禁。
使用上面式(I)的化合物和它們藥學上可接受的鹽和溶劑化物用于制備上述藥物中的應用構成本發明下面的內容。
為了這樣的應用，可以給需要進行這樣治療的哺乳動物施用式(I)化合物或它們在藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
上述式(I)化合物和它們在藥學上可接受的鹽和溶劑化物的使用劑量是每天每公斤待治療哺乳動物體重為0.01-20mg，優選地每天劑量為0.1-10mg/kg。對于人類，根據受治療者的年齡，治療、預防或治愈的類型和疾病嚴重程度，其劑量優選地是每天0.5-1500mg，尤其是2.5-500mg。式(I)化合物一般用藥劑量單位為0.1-500mg，優選地0.5-100mg活性組分，每天1-5次。
所述的劑量單位優選地配制在藥物組合物中，其中，活性組分與藥物賦形劑混合在一起。
而且，根據另外的方面，本發明涉及藥物組合物，其中含有上述式(I)化合物或其中一種藥學上可接受的鹽和溶劑化物作為活性組分。
口服，舌下，皮下，肌肉內，靜脈內，局部，經皮或直腸用藥的本發明藥物組合物中，上述式(I)化合物以及它們在藥學上可接受的鹽和溶劑化物活性成分可以與通常的藥物載體混合，以用藥單位形式給動物和人用藥，以治療上述的疾病。合適的用藥單位形式包括口服用藥形式，如片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑和溶液或口服懸液，舌下和口腔用藥形式，皮下、肌內或靜脈內用藥形式，局部用藥形式和直腸用藥形式。
在制備片劑形式的固體組合物時，將主要活性成分與藥學賦形劑混合，藥學賦形劑如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯樹膠等。可以使用糖或其它合適的材料包裹片劑，或者可以處理這些片劑，使其延長或延遲活性，使其連續釋放預定量的活性組分。
將活性成分與稀釋劑混合，再將得到的混合物注入軟膠囊或硬膠囊中，得到膠囊形式的制劑。
制備的糖漿或酏劑可以含有活性組分和甜味劑優選無卡路里的甜味劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及合適的矯味劑和著色劑。
在水中可分散的粉劑或顆粒劑可以含有與分散劑或潤濕劑，或懸浮劑混合的活性組分，比如聚乙烯吡咯烷酮，并同樣含有甜味劑或矯味劑。
至于局部用藥，制備乳膏或軟膏時，將活性組分混入賦形劑中，對于眼部用藥，將其溶解在載體中，比如呈洗眼劑形式。
至于直腸用藥，使用栓劑，其可以使用在直腸溫度下溶化的粘合劑制備，比如椰子油或聚乙二醇。
對于腸胃道外用藥，可以使用含水懸液，鹽溶液或無菌注射液，這種注射液含有藥學上相容的分散劑和/或潤濕劑，比如丙二醇或丁二醇。
活性組分還可以配制成任選地有一種或多種載體或添加物的微膠囊。
根據另外一個方面，本發明涉及一種通過β-3激動劑作用改善的病理學治療方法，該方法包括施用式(I)化合物或其中一種在藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
式(I)化合物，尤其是用同位素標記的式(I)化合物也可以在生物化學實驗中作為實驗標記物使用。
式(I)化合物與β-3-腎上腺素受體相結合。因此，在常規的連結(“binding”)試驗中可以使用這些化合物，其中使用了富含這種受體的器官組織，測量由測試化合物代替式(I)化合物的量，評價所述化合物與這種特異性受體結合位點的親和性。
本發明另一個特別主題是在生物化學實驗中可使用的反應物，它含有一種適當標記的式(I)化合物。
下面的這些實施例更好地說明本發明。在這些實施例中，使用了下面這些縮寫Ph＝苯基；Bn＝苯甲基；Me＝甲基；Et＝乙基；Bu＝丁基；Ox＝4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基。
制備14-(4-氧代環己基)-苯甲酸乙酯(i)8-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基)-苯基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇將8g 2-(4-溴苯)-4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑(31.5毫摩爾)在15ml無水THF中的溶液滴加入959mg(39.3毫摩爾)的鎂中，以便保持混合物回流，加熱混合物回流2.5小時。冷卻混合物至室溫，往其中滴加5.41g 1，4-環己二酮單亞乙基縮酮(34.65毫摩爾)在20ml無水THF中的溶液。在室溫下攪拌混合物1.5小時，然后再回流1小時。將混合物倒入500ml 10％NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯提取。干燥有機相，過濾后減壓蒸去溶劑。殘留物在乙酸乙酯中結晶。得到白色固體狀的標題產物。
熔點146-148℃。
(ii)2-[4-(1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-苯基]4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑將73.5ml吡啶加入到含34g(102.6毫摩爾)上面步驟得到的產物的250ml二氯甲烷溶液中；冷卻混合物至0℃，并在15分鐘內將15ml(205毫摩爾)亞硫酰氯滴加入其中。1小時后撤去冷卻浴，1小時后將其加熱回流1小時。蒸去溶劑，加入400ml水和250ml乙酸乙酯。用飽和NaCl水溶液洗有機相。用乙酸乙酯提取水相，干燥合并的有機相，過濾并減壓蒸去溶劑。在乙酸乙酯/己烷混合溶液中結晶得到白色固體標題產物。
熔點109-111℃。
(iii)2-[4-(1，4-二雜氧螺[4，5]癸烷-8-基)-苯基]4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑在壓力為1個大氣壓，30℃的條件下，33.1g(105.6毫摩爾)上面步驟得到的產物在350ml無水乙醇中的溶液在4.0g 10％Pd/C存在下氫化5小時。過濾催化劑并蒸去溶劑。將殘留物溶解于己烷中，過濾出白色固體。于是得到標題化合物。
熔點128-140℃。
(iv)4-(4-氧代環己基)-苯甲酸乙酯在60ml乙醇中溶解3g(9.51毫摩爾)步驟(iii)中的產物，加入4.0ml 96％硫酸，加熱混合物回流22小時。蒸去部分溶劑，用300ml碳酸氫鈉飽和溶液和150ml乙酸乙酯的混合物溶解。用飽和NaCl水溶液洗有機相，干燥有機相，過濾并減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，洗脫液是己烷/乙酸乙酯＝8∶2的混合溶液。得到標題化合物固體。
熔點60-62℃。
制備24-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基)-苯基]-環己酮在70ml丙酮中溶解2g(6.34毫摩爾)制備1步驟(iii)的產物，往其中加入4ml 6N鹽酸。在室溫下攪拌混合物20小時。蒸去溶劑，用250ml 5％碳酸氫鈉溶液和200ml乙酸乙酯混合物溶解。用水和飽和NaCl水溶液洗有機相，干燥有機相，過濾并減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，洗脫液是己烷/乙酸乙酯＝6/4的混合溶液。得到標題化合物白色固體。
熔點118-120℃。
制備34-(4-氨基環己基)-苯甲酸乙酯(順式和反式)和反式鹽酸鹽異構體(i)4-[4-(甲氧基亞氨基)環己基]-苯甲酸乙酯在25ml乙醇中溶解2.88g(11.7毫摩爾)制備1(iii)步驟中的產物，加入1.17g(14毫摩爾)鄰甲基羥胺和5ml吡啶。在50℃下攪拌混合物4小時。蒸去溶劑并在其中加入50ml水和50ml乙酸乙酯混合物。用水和飽和NaCl水溶液洗有機相，干燥有機相，過濾并減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，洗脫液是己烷/乙酸乙酯＝90/10的混合溶液。得到標題化合物白色固體。
熔點74-76℃。
(ii)4-(4-氨基環己基)-苯甲酸乙酯(順式和反式)和反式異構體鹽酸鹽在0℃氮氣氣氛下，將1.42g(5.16毫摩爾)上面步驟得到的產物溶解于5ml THF中，在10分鐘內加入11.3ml(11.3毫摩爾)1M氫化硼THF溶液。在室溫下攪拌混合物5小時，然后回流1小時。混合物中加入30ml乙醇，攪拌回流1小時后加入3ml飽和乙醇鹽酸溶液，70℃下攪拌2小時。蒸去溶劑，用40ml飽和碳酸氫鈉溶液和40ml乙酸乙酯混合物溶解。用水和飽和NaCl水溶液洗有機相。干燥有機相，過濾并減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，洗脫液是二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝94/6/0.6的混合溶液。得到標題‘反式’化合物白色固體。
熔點98-103℃。
在乙醇中，用鹽酸溶液處理此化合物，得到它的鹽酸鹽。
熔點305-308℃。
得到‘順式’標題化合物固體。
熔點46-48℃。
制備44-芐氧基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-3-(N-苯基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-苯(i)4-芐氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯將5.0g(0.0194摩爾)4-芐氧基-3-氨基-苯基醋酸酯，3.3ml(0.0236摩爾)三乙胺，3.0ml(0.0236摩爾)苯磺酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物，在室溫下攪拌一夜。然后用水洗有機相，干燥有機相，并用硅膠柱色譜將其純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液。得到標題化合物。
熔點109-111℃。
(ii)4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯5.4g上面步驟得到的產物(0.0136摩爾)，3.6g二叔丁基二碳酸酯(0.0163摩爾)，0.334-二甲基氨基吡啶(0.0272摩爾)在100ml二氯甲烷中的混合物，在室溫下攪拌一夜。蒸去溶劑后在乙酸乙酯中重結晶產物得到標題化合物。
熔點172-174℃。
(iii)4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯酚在200ml甲醇中的3.8g(0.0076摩爾)上面步驟得到的產物和9.1ml 1M NaOH溶液的混合物，在室溫下攪拌40分鐘。然后加入檸檬酸調整pH至6，蒸去溶劑。將殘留物加入到二氯甲烷中，用水洗，干燥有機相，蒸去溶劑，在異丙醚中處理該產物。得到標題化合物。
熔點170-172℃。
(iv)4-芐氧基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-3-(N-苯基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-苯2.9g(0.0063摩爾)上面步驟得到的產物，2.9g碳酸鉀碎末，2g(0.0078摩爾)(2S)(+)縮水甘油基nosylate在150ml丙酮中的混合物，攪拌回流一夜。過濾，蒸去溶劑，并用硅膠柱色譜將其純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合溶液。在乙酸乙酯中重結晶得到標題化合物。
熔點152-154℃。
制備54-芐氧基-3-(N-正丁基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯操作如上面的制備4，但是用正丁基磺酰氯代替苯磺酰氯，得到標題化合物。
熔點88-90℃。
制備64-芐氧基-3-(N-芐基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯操作如上面的制備4，但是用芐磺酰氯代替苯磺酰氯，得到標題化合物。
熔點123-125℃。
制備74-芐氧基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-3-(N-甲基磺酰基-N-芐基-氨基)-苯(i)4-芐氧基-3-(N-甲基磺酰基-N-芐基-氨基)-苯基醋酸酯7.7g(0.023摩爾)4-芐氧基-3-(N-甲基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯，4.75g(0.035摩爾)碳酸鉀粉末，3.3ml(0.0276摩爾)芐基溴在150ml無水丙酮中的混合物，攪拌回流4小時。過濾，蒸去溶劑，在乙酸乙酯中重結晶得到標題化合物。
熔點143-145℃。
(ii)4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲基磺酰基-氨基)-苯酚操作如上面的制備4(iii)，但是使用上面步驟的產物，得到標題化合物。
熔點156-158℃。
(iii)4-芐氧基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-3-(N-芐基-N-甲基磺酰基-氨基)-苯操作如上面的制備4(iv)，但是使用上面步驟的產物，得到標題化合物。
熔點112-113℃。
制備8反式4-(4-氨基-環己基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺(i)反式4-(4-(N-芐氧基羰基-氨基)-環己基)-苯甲酸乙酯2.0g(0.0008摩爾)反式4-(4-氨基-環己基)苯甲酸乙酯，1.25ml三乙胺，1.26ml(0.0084摩爾)95％氯甲酸芐酯于40ml二甲基甲酰胺中的混合物，在室溫下攪拌3小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，干燥并蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合溶液。得到標題化合物。
熔點158-160℃。
(ii)反式4-(4-(N-芐氧基羰基-氨基)-環己基)苯甲酸在NaOH存在下用乙醇/四氫呋喃溶液水解上面步驟得到的酯。得到標題化合物。
熔點249-251℃。
(iii)反式4-(4-(N-芐氧基羰基-氨基)-環己基)N，N-二乙基-苯甲酰胺650mg(1.84毫摩爾)上面步驟得到的產物，814g(1.84毫摩爾)BOP，0.190ml(1.84毫摩爾)二乙胺和0.258ml(1.84毫摩爾)三乙胺在30ml二氯甲烷中的混合物，在40℃加熱5小時，然后冷卻至室溫過夜。蒸去溶劑，將殘留物加入到乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，隨后用醋酸水溶液洗滌；干燥有機相并蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合溶液。得到標題化合物。
熔點122-125℃。
(iv)反式4-(4-氨基-環己基)N，N-二乙基-苯甲酰胺在40℃與氫氣氛中，在70mg 10％Pd/C存在下，攪拌610mg上面步驟得到的產物在20ml乙醇中的溶液7小時。過濾催化劑并減壓蒸去溶劑，用乙醚提取產物。得到標題化合物。
熔點180-182℃。
制備9反式4-(4-氨基-環己基)-N-丁基-苯甲酰胺如制備8(iii)和(iv)中所描述的那樣操作，但是用正-丁胺代替二乙胺，得到標題化合物。
熔點108-118℃。
制備10反式(4-N-芐基氨基-環己基)-苯將5.0g 4-苯基環己酮(0.028摩爾)，3.32g芐胺(0.031摩爾)，2.14g NaBH3CN(0.034摩爾)(在0℃時加入)和3.75g醋酸在100ml乙醇中進行混合物，在室溫下攪拌過夜。接著加入1N碳酸氫鈉溶液，再在室溫下攪拌3小時，蒸去乙醇，用乙酸乙酯提取并蒸去溶劑。將產物溶解于乙醇中，往其中加入乙醇/3NHCl溶液并繼續攪拌3小時。用1N碳酸氫鈉溶液使之達到堿性pH值，蒸干乙醇，用乙酸乙酯提取，干燥有機相并蒸去溶劑。得到順式和反式異構體混合物，再采用閃式色譜法將其分離，洗脫液是二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝98/2/0.2的混合溶液。得到標題化合物，白色固體(R.f.低于順式異構體)。
制備11反式1-(4-N-芐基氨基-環己基)-苯腈操作條件如制備10中所描述，但是用4-(4-氰基-苯基)-環己酮代替4-苯基環己酮，得到順式和反式異構體混合物，用閃式色譜法將其分離，洗脫液是氯仿/甲醇＝9/1的混合溶液。得到標題化合物，白色固體(R.f.低于順式-半固態異構體)。
熔點117-119℃。
制備12反式4-(4-N-芐基氨基-環己基)-苯甲酰胺將1.1g(3.90毫摩爾)制備11的產物與1ml 20％NaOH和1ml 30％H2O2混合。在室溫下攪拌15分鐘，接著慢慢加入5ml甲醇。得到黃色溶液，再強力攪拌5小時。用50ml水稀釋如此得到的白色溶液，用二氯甲烷提取。干燥有機相并蒸去溶劑。用乙醚處理產物。得到標題產物。
熔點207-210℃。
制備134-甲氧基-3-[(N-甲基磺酰基-N-叔丁氧羰基)-氨基]-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯如上面的制備4(ii)，(iii)和(iv)所述的那樣操作，但是使用4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基-苯基醋酸酯代替4-芐氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯，得到標題化合物。
熔點133-135℃。
制備14反式1-(4-N-芐基氨基-環己基)-苯甲酸乙酯操作條件如制備10中所描述的，但是用4-(4-乙氧基羰基-苯基)-環己酮代替4-苯基環己酮，得到順式和反式異構體混合物，用閃式色譜法將其分離，用環己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液洗脫。得到標題化合物，白色固體(R.f.低于順式，半固態異構體)。
熔點74-76℃。
制備153-(甲基磺酰基)-5-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮(i)5-甲基羰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮往4.2g(0.0277摩爾)2-氨基-4-甲基羰基-苯酚在100ml THF中的混合物，在0℃下加入7.8ml三乙胺和2.75g(0.0093摩爾)三碳酰氯。在室溫下攪拌1小時后，將其倒入100ml 0.5NHCl中，用乙酸乙酯提取，干燥有機相，蒸去溶劑。得到標題化合物。
熔點231-234℃。
(ii)3-甲基磺酰基-5-甲基羰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮將1.7g(0.0096摩爾)上面步驟的產物溶解到60ml無水二氯甲烷中，在其中加入1.35ml三乙胺，然后，在0℃、在氮氣流下再加入0.75ml(0.0096摩爾)甲磺酰氯。在室溫下攪拌過夜。倒入水中，干燥有機相并蒸去溶劑。用色譜純化產物，用環己烷/乙酸乙酯＝6/4的混合溶液洗脫。得到標題化合物。
熔點140-143℃。
(iii)3-甲基磺酰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-5-基乙酸酯在200ml二氯甲烷中，3.3g(0.013摩爾)上面步驟的產物和16.1g(0.065摩爾)3-氯-過苯甲酸(MCPBA)加熱回流48小時。冷卻混合物，用20％Na2S2O5溶液洗滌之后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用碘化鈉溶液洗滌，再用水洗。干燥有機相并蒸去溶劑。采用色譜法純化其產物，用環己烷/乙酸乙酯＝75/25的混合溶液洗脫。得到標題化合物白色固體。
熔點159-162℃。
(iv)5-羥基-3-(甲基磺酰基)-1，3-苯并唑-2(3H)-酮將735mg(2.71毫摩爾)上面步驟的產物溶解在50ml乙醇中，并加入2.06g(10.84毫摩爾)對甲苯磺酸。攪拌3小時，然后用100ml二氯甲烷將其稀釋。用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物。
熔點129-130℃。
(v)3-(甲基磺酰基)-5-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮操作條件如制備4(iv)中所描述，但是用上面步驟的產物代替4-芐氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯酚，得到標題化合物。
熔點100-102℃。
制備165-(甲基磺酰基)-7-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基(oxyranylméthoxy)]-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepine(i)7-烴基-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepine在氮氣流下，將0.568g(2.32毫摩爾)4-羥基-3-甲基磺酰基-氨基-苯基乙酸酯(通過氫化相應的芐氧基衍生物而得到)和0.672g碳酸鉀在20ml DMF中混合，接著在其中加入0.259ml 1，3-二溴丙烷。在室溫下攪拌混合物過夜。加入水并用乙酸乙酯提取。干燥有機相并蒸去溶劑。得到紫色油狀物，用8ml甲醇和1.88ml 1M NaOH溶解。加入水，然后加入苦味酸直至pH為中性。蒸發甲醇并用乙酸乙酯提取。干燥有機相并蒸去溶劑。用色譜法純化產物，用環己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液洗脫。得到標題化合物。
(ii)5-(甲基磺酰基)-7-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepine操作條件如制備4(iv)中所描述，但是用上面步驟的產物代替4(iii)步驟的產物，得到標題化合物白色固體。
制備174-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-氯-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯(i)3-氯-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛將5g(31.93毫摩爾)5-氯-4-烴基苯甲醛溶解到300ml二氯甲烷中，在0℃，加入6.7ml(38.3毫摩爾)N，N-二異丙基-N-乙基-胺和5.9ml(33.52毫摩爾)2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(SEMCI)。放置使之回到室溫，攪拌過夜。加入水并用二氯甲烷提取。干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物，用硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯＝95/5混合物，然后9/1混合物洗脫。
(ii)3-氯-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯酚在0℃下，往在260ml二氯甲烷中的7.5g(26.14毫摩爾)上一步產物混合物中，加入10.6g 70％間氯過苯甲酸。放置使之回到室溫，攪拌過夜。加入碳酸氫鈉溶液并用二氯甲烷提取。干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物，用硅膠柱色譜純化，洗脫液是環己烷/乙酸乙酯＝9/1。
(iii)4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-氯-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯操作條件如制備4(iv)中所描述，但是用上面步驟的產物代替4(iii)步驟的產物，得到標題化合物，白色固體。
制備18反式N-[4-(4-氨基-環己基)-苯甲酰基]-吡咯烷操作條件如制備8(iii)和(iv)中所描述，但是用吡咯烷代替二乙胺，得到標題化合物。
制備19
順式和反式4-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-基)-苯基]-環己胺操作條件如制備3中所描述，但是用4-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2基)-苯基]-環己酮，而不往其中加入用鹽酸飽和的乙醇溶液，得到標題化合物順式和反式混合物，其比例為3/7。用HPLC在下面的條件下分離這些異構體CHROMOLITH RP 18柱洗脫液KH2PO4(0.05M)pH3.5/乙腈＝80/20流量1ml/minλ.254nmTRR11.00(反式異構體)TRR11.08(順式異構體)制備20反式1-(4-N-芐基氨基-環己基)-4-乙基羰基-苯(i)反式1-(4-(N-芐基氨基-N-叔丁氧基羰基)-環己基)-苯腈將380mg(1.3毫摩爾)制備11的產物溶解于4.5ml THF中，在其中加入343mg(1.5毫摩爾)二碳酸二叔丁酯和0.220ml的三乙胺。在室溫下攪拌過夜，加入40ml水，用乙酸乙酯提取水相，干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物。
(ii)反式1-(4-(N-芐基氨基-N-叔丁氧基羰基)-環己基)-4-乙基羰基-苯將1.06g(2.72毫摩爾)上一步制備的產物溶解于40ml無水甲苯中，在0-5℃、通氮氣的條件下，往其中加入5.4ml(5.43毫摩爾)乙基溴化鎂。在室溫下攪拌過夜，加入50ml水，用乙酸乙酯提取水相，干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物。
(iii)反式1-(4-N-芐基氨基-環己基)-4-乙基羰基-苯1.17g(2.77摩爾)上一步制備的產物與30.7ml二氯甲烷在15％氟乙酸中的混合物，在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯并用碳酸氫鈉洗滌。干燥有機相并蒸去溶劑。得到標題化合物。
制備21反式1-(4-N-芐基氨基-環己基)-苯甲酸叔丁酯根據《J.O.C.》，1997，628240所描述的方法，通過反式-酯化制備14的產物制備標題化合物。
實施例1反式4-[4-((2S)-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-2-羥基丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(a)；R1＝Bn；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt818mg(1.82毫摩爾)4-芐氧基-3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基磺酰基-氨基)-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯和450mg(1.82毫摩爾)根據制備3得到的呈堿形式的反式產物混合物在15ml無水乙醇中加熱回流16小時，然后冷卻混合物，往其中加入3ml用鹽酸飽和的乙醇溶液，在50℃加熱6小時。蒸去溶劑，用50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml乙酸乙酯溶解。用飽和NaCl水溶液洗滌有機相。干燥有機相，過濾，減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝95/5/0.5洗脫。得到標題化合物，白色固體。
熔點132-134℃。
實施例2反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯鹽酸鹽式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt在室溫和氫氣氛下，在400mg 10％Pd/C存在下，攪拌在25ml乙醇和THF混合溶液中的500mg實施例1產物(838毫摩爾)溶液7小時。過濾催化劑，減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜純化粗產物，二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝95/5/0.5洗脫。得到呈堿形式的標題化合物。用在乙醇中的鹽酸溶液提取此堿，得到它的鹽酸鹽。
熔點183-185℃。
最后在異丙醇中結晶純化如此得到的產物。
熔點188-190℃。
實施例3順式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt3a.順式-4-[4-((2 S)-3-(4-芐氧基-3-(N-甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備3的順式產物，得到標題化合物，透明白色固體。
3b.順式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽如實施例2中所描述的那樣操作，但是用上一步的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點135-138℃(鹽酸鹽)。
實施例4反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Ph；n，m＝0；R3＝4-COOEt4a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是用制備4的環氧化物，得到標題化合物。
熔點113-115℃。
4b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例4a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點172-174℃(鹽酸鹽)。
實施例5反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-nBu；n，m＝0；R3＝4-COOEt5a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備5的環氧化物，得到標題化合物。
熔點108-110℃。
5b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽如實施例2中所描述的那樣操作，但是使用實施例5a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點149-151℃(鹽酸鹽)。
實施例6反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(芐基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Bn；n，m＝0；R3＝4-COOEt6a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(芐基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備6的環氧化物，得到標題化合物，玻璃態的白色固體。
6b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(芐基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽將430mg上一步產物溶解于7.5ml三氟乙酸中，在60℃加熱混合物3小時。減壓蒸去溶劑，殘留物用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯混合液溶解。加入300mg碳酸鉀，分離成2相。用氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。用閃式硅膠柱色譜法純化殘留物，用CH2Cl2/甲醇/NH3＝95/5/0.5洗脫。得到標題化合物。在乙酸乙酯中，用鹽酸溶液制備它的鹽酸鹽。
熔點170-172℃(鹽酸鹽)。
實施例7反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt7a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用4-芐氧基-3-甲基磺酰基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯(在WO99/65895中有所描述)，并且不加入鹽酸乙醇溶液，得到標題化合物。
熔點142-144℃。
7b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例6b中所描述的那樣操作，但是用實施例7a的產物代替實施例6a的產物，得到標題化合物。
熔點173-175℃。
實施例8反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氫-1，3-唑-2-基)-苯基)-環己基)-氨基)-2-羥丙基]-氧]-2-羥基苯基]-甲烷磺酰胺式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-Ox8a.反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氫-1，3-唑-2-基)-苯基)-環己基)-氨基)-2-羥基丙基]-氧]-2-芐氧基苯基]-N-芐基-N-甲烷磺酰胺如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備7的環氧化物和制備19的產物，并且不加入飽和鹽酸乙醇溶液，得到無順式異構體的標題化合物，玻璃狀固體。
8b.反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氫-1，3-唑-2-基)-苯基)-環己基)-氨基)-2-羥基丙基]-氧]-2-羥基苯基]-甲烷磺酰胺如實施例2中所描述的那樣操作，但是使用實施例8a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點75-78℃。
實施例9反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt29a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備8的產物代替制備3的產物，得到標題化合物。
熔點48-50℃。
9b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺如實施例2中所描述的那樣操作，但是使用實施例9a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點69-72℃。
實施例10反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N-正丁基-苯甲酰胺式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONHBu10a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N-正丁基-苯甲酰胺如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備9的產物代替制備3的產物，得到標題化合物。
熔點138-140℃。
10b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-N-正丁基-苯甲酰胺如實施例2中所描述的那樣操作，但是使用實施例10a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點144-146℃。
實施例11反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝H11a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-芐基)-氨基)-環己基]-苯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備10的產物代替制備3的產物，并且用環己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合液洗脫，得到標題化合物。
11b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例11a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點172-175℃。
實施例12反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOH0.1167g(0.33毫摩爾)實施例2的產物(堿)在1.6ml甲醇和1.6ml1N的氫氧化鈉水溶液混合物中的溶液攪拌4小時。然后加入1.6ml 1N鹽酸水溶液酸化該反應介質，再用甲醇稀釋。在用制備HPLC/MS純化、蒸去溶劑之后得到標題化合物(0.08g，Rdt＝5％)，呈三氟乙酸酯狀。
設備兩個Shimatzu LC8泵與API 100 PE sciex質譜聯用。一個SCL-10A控制器。215吉爾森餾分注射控制器。
固定相Xterra MS C18，50×30mm，5μm流動相洗脫液AH2O/MeOH 95/5+CF3COOH 0.05％洗脫液BH2O/MeOH 5/95+CF3COOH 0.05％流速30ml/min洗脫梯度
TR＝8.17分鐘，[M+H+]＝479.3純化的產物用HPLC進行分析，其條件如下設備兩個Shimatzu LC8泵與UV SPD 10-A檢測器和API 100 PEsciex質譜聯用。一個SCL-10A控制器。215吉爾森餾分注射控制器。
固定相Xterra MS C18，50×4.6mm，5μm流動相洗脫液AH2O/MeOH 95/5+CF3COOH 0.05％洗脫液BH2O/MeOH 5/95+CF3COOH 0.05％流速3ml/min洗脫梯度
TR＝4.79分鐘，[M+H+]＝479.3實施例13反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯腈式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CN13a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-芐基)-氨基)-環己基]-苯腈如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備11的產物代替制備3的產物，并且用二氯甲烷/甲醇＝9/1的混合物洗脫，得到標題化合物。
13b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯腈如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例13a的產物代替實施例1的產物，使用PdOH2/C代替Pd/C，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3+D2O；ppm)1.13-1.66(4H；m)；1.77-2.00(2H；m)；2.00-2.19(2H；m)；2.35-3.09(4H；m)；2.89(3H；s)；3.70-3.93(2H；m)；3.96-4.16(1H；m)；6.42(1H；dd；9Hz；2Hz)；6.72(1H；d；8Hz)；6.92(1H；d；2Hz)；7.07-7.22(2H；m)；7.48-7.64(2H；m)。
IR(KBr；cm-1)3430；2227；1324；1151實施例14反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酰胺式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONH214a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-芐基)-氨基)-環己基]-苯甲酰胺如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備12的產物代替制備3的產物，并且用環己烷/乙酸乙酯＝2/1的混合物洗脫，得到標題化合物。
14b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酰胺如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例14a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點79-81℃。
實施例15反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt15a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-芐基)-氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備13的產物和制備14的產物，并且用環己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合物洗脫，得到標題化合物，玻璃狀固體。
15b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例15a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點144-146℃。
實施例16反式4-[4-(((2S)-2-羥基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(b)；X＝CO；R2＝-SO2Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt16a.反式4-[4-(芐基-((2S)-2-羥基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基]-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備15的環氧化物和制備14的產物，但是不加入飽和鹽酸乙醇溶液，用環己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合物洗脫，得到標題化合物，玻璃狀固體。
16b.反式4-[4-(((2S)-2-羥基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例16a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點146-148℃。
實施例17反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepin-7-基]-氧)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽式(I)A＝(b)；X＝CH2CH2CH2；R2＝-SO2Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt17a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepin-7-基)-氧)-丙基-(N-芐基)-氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備16的環氧化物物和制備14的產物，但是不加入飽和鹽酸乙醇溶液，用二氯甲烷/乙醇＝98/2的混合物洗脫，得到標題化合物。
17b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepin-7-基]-氧)-丙基-氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽如實施例2中所描述的那樣操作，但是用實施例17a的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。
熔點170-173℃(鹽酸鹽)。
實施例18反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝Cl；n，m＝0；R3＝4-COOEt18a.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備17的環氧化物，但是不加入鹽酸溶液，得到標題化合物。
18b.反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它的鹽酸鹽0.34g(0.588毫摩爾)上面步驟的產物，0.46g(1.76毫摩爾)四丁基氟化銨和0.2ml六甲基磷酰胺在5ml THF中加熱回流過夜。蒸去溶劑，用乙酸乙酯溶解并用水洗滌，干燥有機相，減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗產物，用CH2Cl2/EtOH＝95/5，然后是90/10的混合物洗脫。得到標題化合物。在乙醚中用鹽酸溶液處理該堿，得到它的鹽酸鹽。
熔點223-225℃。
實施例19反式N-[4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酰基]-吡咯烷式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2Me；n，m＝0；R3＝4-CO-吡咯烷基19a.反式N-[4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-芐氧基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酰基]-吡咯烷如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備18的產物代替制備3的產物，得到標題化合物。
19b.反式N-[4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酰基]-吡咯烷如實施例2中所描述的那樣操作，但是用上面一步的產物代替實施例1的產物，得到標題化合物。D＝-1.6°(c＝0.264，EtOH)實施例20反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝H；n，m＝0；R3＝4-COOEt如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用4-芐氧基-1-((2S)2，3-環氧丙氧基)-苯，而且不加入鹽酸溶液，然后根據實施例2操作，得到標題化合物。
熔點146℃。
實施例21反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-乙基羰基-苯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COEt如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備20的產物代替制備3的產物，用環己烷/乙酸乙酯＝7/3洗脫，然后根據實施例2操作，但是使用PdOH2/C代替Pd/C，得到標題化合物，淡棕色固體。
1H NMR(DMSO-D6+D2O 313K；ppm)1.08(3H；t；7Hz)；1.37-1.68(4H；m)；1.73-2.00(2H；m)；2.05-2.29(2H；m)；2.42-2.70(2H；m)；2.82-3.21(4H；m)；2.94(3H；s)；3.80-3.99(2H；m)；4.03-4.22(1H；m)；6.53-6.74(1H；m)；7.74-6.96(2H；m)；7.30-7.54(2H；m)；7.79-8.02(2H；m)。
實施例22反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸叔丁酯式(I)A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COO-tBu在9ml叔丁醇中的782.4mg(1.78毫摩爾)制備7的環氧化物和650mg(1.78毫摩爾)制備21產物的混合物加熱回流16小時。減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜純化產物，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1混合物洗脫。在室溫下，在30ml THF中，在264mg 10％Pd/C存在下，氫化如此制備的產物7小時后。濾去催化劑，減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜純化產品，用THF洗脫。用正戊烷處理得到純化的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+D2O 313K；ppm)1.10-1.28(2H；m)；1.38-1.65(2H；m)；1.53(9H；s)；1.70-1.90(2H；m)；1.90-2.09(2H；m)；2.41-2.71(3H；m)；2.71-2.83(1H；m)；2.94(3H；s)；3.72-3.95(3H；m)；6.61(1H；dd；9Hz；3Hz)；6.78(1H；dd；9Hz)；6.82(1H；dd；3Hz)；7.28-7.37(2H；m)；7.75-7.85(2H；m)。
實施例23反式4-[4-((2S)-2-羥基-3-[(3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑-5-基)-氧]-丙基)氨基]-環己基]-苯酰胺式(I)A＝(b)；X＝CO；R2＝-SO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONH2如實施例1中所描述的那樣操作，但是使用制備15的環氧化物和制備12的產物，不加入飽和HCl乙醇溶液，然后根據實施例2，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6；313K；ppm)1.03-1.29(2H；m)；1.387-1.63(2H；m)；1.72-1.90(2H；m)；1.90-2.11(2H；m)；2.35-2.48(1H；m)；2.52-2.84(3H；m)；3.39(3H；s)；3.68-3.84(1H；m)；3.84-4.02(2H；m)；7.09(1H；dd；9Hz；3Hz)；7.25-7.33(2H；m)；7.38(1H；d；3Hz)；7.41(1H；d；9Hz)；7.73-7.82(2H；m)。
IR(KBr；cm-1)3381；3203；1770；1657。
權利要求
1.下式(I)的化合物以及它們的鹽或溶劑化物 其中，A是式(a)或式(b)的基團 式中R代表氫原子或鹵素原子，-S(O)z(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基，所述的苯基可被鹵素原子取代，被(C1-C4)烷基取代，或被(C1-C4)烴氧基取代；R1代表氫原子或(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基或-CO-苯基，所述的苯基可以被鹵素原子或(C1-C4)烴氧基取代；R2代表氫原子、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2苯基(C1-C4)烷基、或-SO2苯基；X補足一個5到8個原子的環，所述的環是飽和的或不飽和的，可以被一個或兩個(C1-C4)烷基取代，并帶有一個或兩個羰基；n，m和z獨立地是0，1或2；R3代表氫原子或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烴氧基，-COO(C1-C4)烷基、-CO-(C1-C4)烷基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基，-NO2，-CN，-CONR4R5，-COOH，4，5-二氫-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-唑-2-基；R4和R5獨立地代表氫原子，苯基，(C1-C4)烷基或苯基-(C1-C4)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子一起可以形成總共5到7個原子的環。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中n和m每個都是0。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是氫原子。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R選自-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是-CN，-COOH，-COO(C1-C4)烷基或-CO-(C1-C4)烷基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中z是2。
7.根據權利要求1所述的化合物或它們的鹽或溶劑化物，該化合物是4-[4-((2S)-3-(4-芐氧基-3-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)-2-羥基丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(正丁基磺酰基-氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(芐基磺酰基-氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基)苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氫-1，3-唑-2-基)苯基)環己基)氨基)-2-羥丙基]-氧]-2-羥基苯基]甲烷磺酰胺4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)-苯氧基)丙基氨基)環己基]-N-正丁基苯甲酰胺4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]苯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)-苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)-苯氧基)丙基氨基)環己基]苯腈4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酰胺4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-(((2S)-2-羥基-3-[(3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑-5-基]氧)丙基)氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氫-1，5-benzoxazepin-7-基]氧)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-氯苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯N-[4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-甲基磺酰基氨基苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酰基]吡咯烷4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸乙酯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)丙基氨基)環己基]-1-乙基羰基苯4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基氨基)-苯氧基)丙基氨基)環己基]苯甲酸叔丁酯，或者4-[4-(((2S)-2-羥基-3-[(3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑-5-基)氧]丙基氨基)環己基]苯酰胺。
8.4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它們的鹽或溶劑化物。
9.4-[4-((2S)-2-羥基-3-(4-羥基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-環己基]-苯甲酸乙酯和它們的鹽或溶劑化物。
10.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于(a)式(II)的化合物與式(III)的胺反應 其中A如權利要求1中所限定，式(III)的胺如下 其中n，m和R3如權利要求1所限定，任選地將如此得到的式(I)化合物轉化成它們的其中一種鹽或溶劑化物。
11.藥物組合物，該組合物含有根據權利要求1-9所述的式(I)化合物或它們在藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分。
12.根據權利要求1-9所述的式(I)化合物或它們在藥學上可接受的鹽或溶劑化物用于制備分解脂肪藥物，抗肥胖病藥物，抗糖尿病藥物，愈合藥物，子宮收縮的藥物以及過敏性結腸綜合癥(IBD)的有效藥物中的應用。
13.藥物，它含有至少一種根據權利要求1-9所述的化合物或它們在藥學上可接受的鹽作為活性組分。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中A是式(a)或式(b)基團，以及式(I)化合物的鹽或溶劑化物，含有它們的藥物組合物，一種制備它們的方法和在所述方法中使用的中間體。式(I)化合物可以用于治療腸胃病如腸炎，如過敏性結腸綜合癥(IBD)，作為腸運動機能調節劑，作為分解脂肪調節劑，抗肥胖癥劑，抗糖尿病劑，精神病劑，抗青光眼劑，愈合劑，抗抑郁劑，作為子宮收縮抑制劑，作為預防或延遲早產的子宮收縮抑制劑，用于治療和/或預防痛經。此外，式(I)化合物可以用于治療某些中樞神經系統的疾病，如抑郁癥，以及某些系統失調的疾病如小便失禁。
文檔編號A61P3/04GK1935787SQ20061015187
公開日2007年3月28日 申請日期2001年11月30日 優先權日2000年11月30日
發明者P·R·博維, R·切基, G·庫爾特曼徹, A·奧利瓦, N·維維爾尼, T·克羅茨 申請人:賽諾菲-安萬特