專利名稱：柴胡揮發油的羥丙基-β-環糊精包合物、制法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于注射、口服，具有解熱、抗炎的作用柴胡揮發油的羥丙 基- 3 -環糊精包合物及制劑和制備方法。
背景技術：
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柴胡是我國的傳統中藥和常用中藥，《中國藥典》規定傘形科多年生草本
植物柴胡(北柴胡)Bupleurum Chinese DC.和狹葉柴胡(南柴胡)Bupleurum scorzonerifoliumWilld.為中藥正品的原植物。其性味苦涼，有疏散退熱、 疏肝解郁、升陽舉氣之功效,用于治療寒熱往來，胸滿脅痛，口苦耳聾，頭痛 目眩等。柴胡的主要有效成分為柴胡皂苷和揮發油。近代藥理研究表明，柴 胡具有解熱，抗病毒，抗細菌內毒素，抗炎，降血脂，促酶分泌，保肝，提
高免疫力，抗腫瘤，抗驚厥等多種生理生物活性。
柴胡揮發油為脂溶性成分，難溶于水，臨床上一般制成片劑應用，通常 生物利用度較低，影響了療效。柴胡揮發油注射劑，采用肌注給藥，提高了 生物利用度，但該制劑穩定性較差，給臨床應用帶來潛在的危險。檢索國內 外其他文獻及專利，未發現有關于采用羥丙基-P -環糊精對柴胡揮發油進行 包合的專利及文獻。
發明內容
本發明針對上述存在的問題而提供一種柴胡揮發油的羥丙基-0-環糊精 包合物及凍干粉針制劑和制備方法及其應用。 上述的目的通過以下技術方案實現
柴胡揮發油的羥丙基-P-環糊精包合物，由下述原料按重量比組成柴 胡揮發油羥丙基-0-環糊精=1 : 1 100，它是通過將柴胡揮發油加入到
含羥丙基-環糊精的水溶液中，在3(TC、 40KHz超聲處理后，經干燥形成 易溶于水的包合物；所述的柴胡揮發油是包含a-鏃烯的混合物。
所述柴胡揮發油的羥丙基-0 -環糊精包合物的制備方法，按所述重量比 取柴胡揮發油和羥丙基-e -環糊精，首先將羥丙基-3 -環糊精溶于蒸餾水中， 蒸餾水加入量為羥丙基-0-環糊精的重量水的體積等于1:5 50 ;將含羥 丙基-p -環糊精的水溶液在30°C 、 40KHz條件下超聲，緩慢滴加柴胡揮發油， 全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時，使用0.45um或0. 22 u m的微孔濾 膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為柴胡揮發油的羥丙基-3-環 糊精的包合物；所述的柴胡揮發油是以a -蒎烯為主要成分的混合物。
所述的柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精包合物的制備方法，所述的將含 羥丙基-0-環糊精的水溶液在3(TC、 40KHz條件下超聲，緩慢滴加柴胡揮發
油，全部加完后，繼續攪拌o.5 24小時由下述步驟替代將含羥丙基-e-
環糊精的水溶液強烈攪拌，緩慢滴加柴胡揮發油，全部加完后，繼續攪拌0. 5 24小時。
所述的柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精包合物的制備方法，所述將含羥 丙基-0 -環糊精的水溶液在30°C、 40KHz條件下超聲，緩慢滴加柴胡揮發油， 全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時，使用0.45um或0.22nm的微孔濾 膜過濾，濾液冷凍干燥由下述步驟替代將柴胡揮發油加到羥丙基-環糊 精中，加入適量水研均，低溫減壓干燥。
所述的柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精包合物制劑的制備方法，所述的 柴胡揮發油的羥丙基-3 -環糊精的包合物，包合后溶液即經攪拌后形成的包
合物溶液，經微孔濾膜過濾，除熱原之后，再經濾膜過濾除菌，得到濾液在 百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用柴胡揮發油凍干粉針。
所述的柴胡揮發油的羥丙基-環糊精包合物在制備速溶舌下片劑中的 應用。
所述的柴胡揮發油的羥丙基-環糊精包合物在制備片劑或膠囊劑中的應用。
本發明與現有技術相比具有以下優點
該方法利用羥丙基-e-環糊精包合作用，將柴胡揮發油包合，形成穩定 的包合物，使其易溶于水。羥丙基-0-環糊精為e-環糊精的衍生物，具有筒
狀分子結構，分子量為1540 ，極易溶于水，包合量大，無溶血反應，毒性低，
可應用于注射劑，也可用于口服。經試驗，柴胡揮發油與羥丙基-e-環糊精
按一定的重量比包合后，溶解度可達到9%以上，由不溶于水達到易溶于水, 穩定性也有較大提高。經冷凍干燥后，由液體狀態變成固體狀態。
本發明的包合物，在百級凈化車間，經過超濾除熱源和無菌過濾 (0.22um)，經過冷凍干燥后，可制成凍干粉針。本發明的包合物，可加入
適量的輔料，制備片劑，膠囊等。本發明的包合物中羥丙基-P-環糊精可以 采用e-環糊精替代，制成口服的片劑、膠囊等。
本發明優點在于提供了一種易溶于水的柴胡揮發油的羥丙基-e-環糊精 包合物，同時可提高其穩定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的柴胡 揮發油及凍干粉針制備方法。其制劑極易溶于水，穩定性好，沒有溶血反應， 無剌激，不過敏，在臨床上使用很方便。
本發明中的包合物主要通過如下方法證明，其一采用薄層色譜法測定其 包合物是否形成。其方法為取柴胡揮發油乙醇溶液，柴胡揮發油包合物乙醇溶液，柴胡揮發油包合物石油醚溶液，分別點樣l 5n 1 ，在硅膠板上展開， 結果，薄層色譜圖顯示柴胡揮發油與柴胡揮發油包合物乙醇溶液斑點完全一 致，而柴胡揮發油石油醚溶液無斑點，說明柴胡揮發油羥丙基-e-環糊精形 成了包合物。其二對柴胡揮發油羥丙基-e-環糊精包合物，柴胡揮發油與羥 丙基-p-環糊精混和物和羥丙基-0-環糊精，柴胡揮發油做了紅外光譜(1R
譜)，采用溴化鉀壓片法，柴胡揮發油采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，
進行上述IR譜比較，發現柴胡揮發油包合物IR譜不同于柴胡揮發油與羥丙 基-e -環糊精混合物IR譜，說明形成了柴胡揮發油羥丙基-P -環糊精的包合 物。其三對上述樣品做了差熱掃描分析DSC ，發現柴胡揮發油包合物DSC譜 不同于柴胡揮發油與羥丙基-e-環糊精混合物DSC譜，判斷形成了包合物。 其四，采用相溶解度法測定其包合物形成，其方法為取0.1ml柴胡揮發油， 加入至不同濃度的羥丙基-e-環糊精溶液中，在3(TC、 40KHz條件下超聲l 小時，0.45um濾膜過濾，石油醚洗去未包合油類，采用GC氣相色譜法，a -蒎烯為對照品，測定其濃度，以a-蒎烯濃度對羥丙基-p-環糊精濃度做圖， 得溶解度曲線，曲線顯示，隨著羥丙基-e-環糊精的濃度加大，a-蒎烯濃度 增高，證明形成了包合物。
柴胡揮發油中的a -蒎烯含量分析測定方法采用氣相色譜法，以a -蒎烯 為對照品，以外標法測定，氣相色譜條件:DB-5石英毛細管柱(30mx 0. 25mm); 載氣為高純氦氣;柱前壓力58kPa，分流比20:1 ;氣化室溫度為200 °C ;程序 升溫60。C保持lmin后，以5'C/min上升至220°C 。
相對于已有技術,這種柴胡揮發油的包合方法包合效果更好。 現有使柴胡溶解于水相的技術多采用添加助溶劑等方式，溶解效果差， 且溶解后不穩定。采用本發明所使用的方法能夠使柴胡揮發油全溶于水相并
且，可以使柴胡揮發油更加穩定，易于保存，不易變質，降低成本，提高利用率。
在超聲處理條件下進行包合效果更好，使其更加穩定，易于吸收，生物 利用度提高。
本發明的
具體實施例方式
實施例1
取柴胡揮發油ig，羥丙基-e-環糊精5g ，將羥丙基-e-環糊精全部溶于
200ml注射用水中，在3(TC、 40KHz條件下超聲，將柴胡揮發油逐滴加入羥 丙基-0-環糊精溶液中，全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時，使用0.45ii m或0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，經薄層色
譜證實，形成了柴胡揮發油與羥丙基-e-環糊精包合物。氣相色譜測定，包
合率為93°%。將羥丙基-環糊精溶于蒸餾水中，蒸餾水加入量為羥丙基-e-環糊精的重量水的體積等于l: 5 50 ;將含羥丙基-P-環糊精的水溶 液在3(TC、 40KHz條件下超聲，緩慢滴加柴胡揮發油，全部加完后，繼續攪 拌O. 5 24小時，在潔凈度百級車間中，使用0.45um或0. 22 u m的微孔濾 膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為柴胡揮發油的羥丙基-P-環 糊精的包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗滌，以除掉未包合的柴胡揮 發油。
本發明的包合物也可以采用其它方法制備，如攪拌法，即將含羥丙基-e -環糊精的水溶液強烈攪拌，緩慢滴加柴胡揮發油，代替上述超聲波處理，也 可得到包合物。或采用研磨法，即將柴胡揮發油加入羥丙基-e-環糊精中， 加入適量水研均，低溫干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用噴霧干燥方
法制備。本發明中的包合物中柴胡揮發油與羥丙基-0-環糊精重量比為1 : 1
100 ，其中以l : 5包合率、含量最為適宜，包合率可達90 %以上，含量 為15 %。
按本發明得到的包合物特征為含有柴胡揮發油和羥丙基-0-環糊精化學 成分，且易溶于水。其薄層色譜圖譜，包括柴胡揮發油，柴胡揮發油包合物 醇提取物，柴胡揮發油包和物醚提取物樣品，經展開后斑點顯示，柴胡揮發 油與柴胡揮發油包合物醇提取物斑點(化學成分)完全一致，而柴胡揮發油
包合物醚提取物未顯示上述斑點成分，說明柴胡揮發油與羥丙基-e -環糊精
形成了包合物，且包合物中含有柴胡揮發油所有成分；其紅外光譜(IR譜) 柴胡揮發油包合物IR譜不同于羥丙基-P-環糊精及柴胡揮發油和柴胡揮發 油與羥丙基-環糊精混和物IR譜；其DSC差熱掃描圖譜，柴胡揮發油的 羥丙基-p -環糊精包合物與柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精混合物和柴胡揮 發油及羥丙基-P-環糊精明顯不同；相溶解度法證實，隨著羥丙基-e-環糊 精濃度提高，柴胡揮發油溶解度增大。 實施例2
將例l得到的包合物粉末，用乙醚洗滌，揮盡乙醚得白色包合物粉末。 實施例3
其它同例l，將超聲振蕩改為強烈磁力攪拌，將包合后溶液經O. 45um的微 孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得白色疏松粉末，經薄層色譜證實，形成了包 合物，經氣相色譜測定，包合率為80%。 實施例4
其它同例1 ，將超聲振蕩法改為研磨法，研均后，乙醚洗，揮盡乙醚，低溫 減壓干燥，得白色粉末，經薄層色譜證實，形成了包合物，經氣相色譜測定，
包合率為62 %。 實施例5
將例1得到的濾液，進行噴霧干燥，得到包合物。 實施例6
自例l ，包合后溶液經0.45um微孔濾膜過濾后，采用超濾法，用載留分子 量5000-10000的濾膜超濾，除熱原之后，再經0.22um濾膜過濾除菌，得 到濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用柴胡揮發油凍干粉針。 實施例7
將例6中超濾除熱原法改為活性炭法，其它同例6 。 實施例8
將例l中羥丙基-0-環糊精5g改為lg ，其他同例l ，經氣相色譜測定， 包合率為68 %。 實施例9
將例1中羥丙基-環糊精5g改為50g,其他同例1 ，經氣相色譜測定，包 合率為99%，含量1.0%。 實施例10
將例1得到的包合物，加入適量的輔料，制成速溶舌下片劑。 實施例11
將例1得到的包合物，加入適量的輔料，制成膠囊。 實施例12
將例l中羥丙基-環糊精替換為e-環糊精，其他同例l ，制成包合物， 加入適量的輔料，制成片劑、膠囊。
權利要求
1、一種柴胡揮發油的羥丙基-β-環糊精包合物，其特征是由下述原料按重量比組成柴胡揮發油∶羥丙基-β-環糊精＝1∶1～100，它是通過將柴胡揮發油加入到含羥丙基-β-環糊精的水溶液中，在30℃、40KHz超聲處理后，經干燥形成易溶于水的包合物；所述的柴胡揮發油是包含α-蒎烯的混合物。
2 、一種權利要求1所述柴胡揮發油的羥丙基-環糊精包合物的制備方法，其特征是按所述重量比取柴胡揮發油和羥丙基-e-環糊精，首先將羥丙基-戸-環糊精溶于蒸餾水中，蒸餾水加入量為羥丙基-e-環糊精的重量水的體積等于l: 5 50 ;將含羥丙基-0-環糊精的水溶液在3(TC、 40KHz條件下 超聲，緩慢滴加柴胡揮發油，全部加完后，繼續攪拌0. 5 24小時，使用0. 45 pm或0.22um的微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為柴 胡揮發油的羥丙基-3-環糊精的包合物；所述的柴胡揮發油是以a-蒎烯為主 要成分的混合物。
3 、根據權利要求2所述的柴胡揮發油的羥丙基-e-環糊精包合物的制備方 法，其特征是所述的將含羥丙基-0-環糊精的水溶液在3(TC、 40KHz條件 下超聲，緩慢滴加柴胡揮發油，全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時由下述 步驟替代將含羥丙基-e-環糊精的水溶液強烈攪拌，緩慢滴加柴胡揮發油， 全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時。
4、根據權利要求2或3所述的柴胡揮發油的羥丙基-e -環糊精包合物的制備 方法，其特征是所述將含羥丙基-e-環糊精的水溶液在3(TC、 40KHz條件 下超聲，緩慢滴加柴胡揮發油，全部加完后，繼續攪拌0.5 24小時，使用0.45 pm或0.22 iim的微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥由下述步驟替代將柴 胡揮發油加到羥丙基-e-環糊精中，加入適量水研均，低溫減壓干燥。
5、 按權利要求2或3所述的柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精包合物制劑的制 備方法，其特征是所述的柴胡揮發油的羥丙基-0-環糊精的包合物，包合 后溶液即經攪拌后形成的包合物溶液，經微孔濾膜過濾，除熱原之后，再經 濾膜過濾除菌，得到濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用柴 胡揮發油凍干粉針。
6、 一種權利要求1所述的柴胡揮發油的羥丙基-P -環糊精包合物在制備速溶 舌下片劑中的應用。
7、 一種權利要求i所述的柴胡揮發油的羥丙基-e-環糊精包合物在制備片劑或膠囊劑中的應用。
全文摘要
柴胡揮發油的羥丙基-β-環糊精包合物、制備方法和應用，柴胡揮發油為脂溶性成分，難溶于水，臨床上一般制成片劑應用，通常生物利用度較低，影響了療效。本產品是由下述原料按重量比組成柴胡揮發油∶羥丙基-β-環糊精＝1∶1～100；通過將柴胡揮發油加入到30℃、40KHz條件下超聲的羥丙基-β-環糊精的水溶液中處理后，冷凍干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液，經除熱原和0.22pm微孔濾膜過濾后，冷凍干燥制成注射用凍干粉針；其包合物加入輔料，制成舌下片等。
文檔編號A61K36/233GK101176741SQ20061015101
公開日2008年5月14日 申請日期2006年11月12日 優先權日2006年11月12日
發明者宇 張, 強 李, 陽 王, 趙學玲, 龔顯峰 申請人:黑龍江大學