專利名稱：一種以對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋膠囊及其制備方法、用途，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
感冒，俗稱＂傷風＂，是由多種病毒引起的一種呼吸道常見病，其中30％-50％是由某種血清型的鼻病毒引起。普通感冒雖多發于初冬，但任何季節，如春天、夏天也可發生，不同季節的感冒的致病病毒并非完全一樣。感冒病例分布是散發性的，不引起流行，常易合并細菌感染。普通感冒起病較急，早期癥狀有咽部干癢或灼熱感、噴嚏、鼻塞、流涕，開始為清水樣鼻涕，2～3天后變稠；可伴有咽痛；一般無發熱及全身癥狀，或僅有低熱、頭痛。
感冒不僅給患者的個人生活和學習造成極大的不良影響，而且如果不能及時得到控制和治療，往往容易演變為肺炎等其他不病癥。因此需要引起足夠的重視。
對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮痛藥。通過抑制環氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調節中樞前列腺素的合成，導致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用，其解熱作用強度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮痛作用，屬于外周性鎮痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。
氯雷他定為H1受體阻斷劑，對外周H1受體有高度的選擇性，對中樞H1受體的親和力弱，可抑制肥大細胞釋放白三烯和組胺。本品起效快，作用持久，抗組胺作用比阿司米唑和特非那定均強，抗變態反應作用較好。口服吸收迅速、良好，1.5小時血藥濃度達峰值，大部分經肝臟代謝，其代謝產物仍具活性，原形藥物及代謝物自尿和糞便排出。
硫酸偽麻黃堿是天然麻黃中的一種生物堿，口服后可使血管收縮，能逐漸且持續減輕上呼吸道粘膜充血的癥狀。鹽酸偽麻黃堿主要通過促進去甲腎上腺素的釋放，間接發揮擬交感神經作用；具有選擇性的收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀，對全身其他臟器的血管無明顯收縮作用，對心率、心律、血壓和中樞神經無明顯影響以上三種成份制成復方制劑能全面克服與季節性過敏性鼻炎和普通感冒有關的癥狀，包括同時伴有疼痛和發熱的鼻塞、打噴嚏、鼻出血、瘙癢和流淚等癥狀。
經過查詢，未見任何有關本復方制備成骨架緩釋微丸膠囊或包衣緩釋微丸膠囊制備方法的文獻報道及專利。
發明內容
本發明的目的是提供了一種以對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋膠囊的制備方法。這種制劑具有服用次數少、藥物在體內緩慢釋放、血藥濃度平穩、波動小、生物利用度高、安全性高的特點。
本緩釋制劑中，每單個劑量單位中，含有對乙酰氨基酚125-250mg、硫酸偽麻黃堿15-30mg、氯雷他定0.625-1.25mg。
本發明所描述的緩釋制劑中，包括對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿緩釋部分和氯雷他定速釋部分。其中本緩釋制劑中對乙酰氨基酚體外釋放特征為2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)；硫酸偽麻黃堿體外釋放特征為2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)；氯雷他定(速釋)體外釋放特征為0.5h(大于75％)本發明所述的緩釋膠囊制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質或緩釋的包衣配方組成的進行包衣而獲得。
本發明所述的緩釋基質，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。
本發明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。
本發明所描述的迅速溶出的氯雷他定釋放系統，其特征在于系將氯雷他定單獨制備成速釋微丸等，或將其混懸于包衣系統中進行包衣，生成立即釋放層。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發明的對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1處方
緩釋包衣成分(1000ml)
制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材，14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為800-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，干燥，備用；取藥微丸，置于包衣流化床中，調節入風壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調整轉盤轉速150-200rpm，啟動蠕動泵，噴入配制好的包衣溶液進行包衣，增重控制在5-20％，使達到滿意的體外釋放效果，包衣完畢后干燥；另取氯雷他定，溶解于適量普通包衣液中，同上法進行包衣，直至將藥液噴包完畢，干燥。取以上干燥的混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實施例2處方
制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，乙基纖維素、80g微晶纖維素、硬脂酸過60目篩，原輔料混合均勻后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；另取氯雷他定與余量(45g)微晶纖維素過篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，干燥，備用。按照比例將兩種微丸混合均勻后，裝填于2號普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實施例3處方
普通外包衣成分
制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，乙基纖維素、80g微晶纖維素、硬脂酸過60目篩，原輔料混合均勻后，加入2％PVP-k30 60％醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；氯雷他定溶解于上述普通外包衣液中，備用；取藥微丸，置于包衣流化床中，調節入風壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調整轉盤轉速150-200rpm，啟動蠕動泵，噴入配制好的含藥包衣溶液進行包衣，直至噴完，包衣完畢后干燥后，裝填于普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實施例4處方
緩釋包衣成分(1000ml)
制備方法將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿過100目篩，180g微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材，14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為800-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，干燥，備用；另取氯雷他定，與微晶纖維素混合均勻，同上法制備成含藥微丸，干燥，備用；取含對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿載藥微丸，置于包衣流化床中，調節入風壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調整轉盤轉速150-200rpm，啟動蠕動泵，噴入配制好的包衣溶液進行包衣，增重控制在10-18％，使達到滿意的體外釋放效果，包衣完畢后干燥；取以上干燥包衣及非包衣微丸混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實施例4實施例效果本發明如實施例1制備的制劑按照《中華人民共和國藥典》2005版的有關要求的方法進行測定。
試驗條件如下溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無限電廠)轉速60rpm溶出介質人工腸液溶出體積1000ml測定結果如下表一本發明緩釋膠囊溶出度測定結果
表二氯雷他定溶出度測定結果
以上試驗數據表明按照本發明所描述的制備方法制備的制劑，在體外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(由原來的一日3-4次，減少到一日兩次，早晚各服一次)；同時能是藥物在體內緩慢釋放，時血藥濃度平穩、波動小、最終使得該制劑具有生物利用度高、安全性高的特點。
權利要求
1.本發明為一種以對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋膠囊，其特征在于，它是由對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿形成的緩釋部分，氯雷他定速釋部分組成。
2.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，每個劑量單位中含有對乙酰氨基酚125-250mg、硫酸偽麻黃堿15-30mg、氯雷他定0.625-1.25mg。
3.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，緩釋制劑中對乙酰氨基酚釋放特征為2h(10-30％)，4h(20-50％)，8h(不低于50％)。
4.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，緩釋制劑中硫酸偽麻黃堿釋放特征為2h(30-60％)，4h(50-80％)，8h(不低于80％)。
5.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于，氯雷他定(速釋)釋放特征為0.5h(大于75％)。
6.如權利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于包括由一個緩釋基質或一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統。也可以是兩者的聯合應用。
7.權利要求6所述的緩釋基質，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。
8.權利要求6所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。
全文摘要
本發明涉及一種以對乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿為活性成分的緩釋膠囊及其制備方法。在其體外釋藥特征中，對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿呈緩釋特征，而氯雷他定則呈速釋特征。首先將對乙酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿制得含藥微丸，再對載藥微丸用包衣材料進行包衣制備成緩釋微丸。可將氯雷他定制備成普通速釋微丸，與上述緩釋微丸混合后裝囊；或將氯雷他定混懸于胃溶包衣材料中，在緩釋微丸外進行普通包衣，再進行裝囊。本緩釋制劑中對乙酰氨基酚釋放特征為2h(10－30％)，4h(20－50％)，8h(不低于50％)；硫酸偽麻黃堿2h(30－60％)，4h(50－80％)，8h(不低于80％)；氯雷他定(速釋)0.5h(大于75％)。
文檔編號A61K9/52GK1935142SQ200610140549
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月17日 優先權日2006年2月23日
發明者嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司