不可逆蛋白質酪氨酸磷酰化酶抑制劑及其制備和應用的制作方法

專利名稱：不可逆蛋白質酪氨酸磷酰化酶抑制劑及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及的化合物的獨特性能可由實施例33所示的化合物與對照化合物A(實施例84)、對照化合物B(實施例85)和對照化合物C的結構和性能的比較中明顯地表示出來。

對照化合物C實施例33
對照化合物A(實施例84)對照化合物B(實施例85) 對照化合物C是所有文獻報道化合物中活性最高的一個不可逆小分子EGFr-TK抑制劑。對照化合物C在分子水平對EGFr-TK抑制的EC50為10-7um，而對照化合物B在同樣的測定中，其EC50僅為約0.5um。也即活性較對照化合物C下降了500萬倍，而二者在化學結構上的差別僅僅為6-位取代基支鏈上的位阻不同。如按此規律判斷，本發明披露的化合物的活性應該比對照化合物B還要低。
然而，在細胞水平EGFr-TK抑制活性測試中，本發明披露的化合物的活性比對照化合物B要高幾個數量級，比如，實施例33所示化合物的活性不僅大大高于對照化合物B，而且與對照化合物A相近(見表3，表4)。而對照化合物A與對照化合物C在分子水平對EGFr-TK抑制的EC50卻相當，提示實施例33所示化合物的活性與對照化合物C相當，且比對照化合物B有高百萬倍。
文獻中早已報道EGFr-TK不可逆抑制劑比相應的在分子水平活性相當的可逆性EGFr-TK抑制劑在A431動物腫瘤模型上的活性要高十倍以上。本發明涉及的化合物，在細胞模型上的測試結果證明為不可逆性EGFr-TK抑制劑(見表5)，而在同樣的測試中，高活性的對照化合物A表現為可逆性EGFr-TK抑制劑，這與文獻報道中用EGFr-TK直接測試時的活性吻合。
本發明披露的化合物具有抑制Her-2 TK的生物活性，部分結果列于表6。
本發明披露的化合物對表皮樣癌細胞株A431、腸癌細胞株LoVo、乳腺癌細胞株BT474、乳腺癌細胞株SK-Br-3有一定的生長抑制作用，部分測試結果見表7、表8和表9。其中一些化合物抑制A431生長的活性比Tarceva高30倍以上(見表7)。一些化合物抑制乳腺癌細胞生長的活性與Lapatinib相當(見表8)。一些化合物抑制腸癌細胞LoVo生長的活性好于阿霉素(見表9)。
因此，本發明涉及式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物作為抑制哺乳動物體內癌細胞生長的應用，其特征為所述的癌包括但不限于乳腺癌、皮膚癌、腸癌、頭頸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、宮頸癌、肝癌。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物包括R1表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3的那些化合物；較適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、、OCF3、OCH2CH3的那些化合物；較適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯環、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮雜吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘環；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯環、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘環的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯環、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮雜吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘環；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯環、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘環的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O、S、NH的那些化合物。特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或1-2個F、CH3、CF3或Et的那些化合物；較適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或2個F、CH3或CF3的那些化合物；特別適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；較適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物；最適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；較適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R5表示H、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、三氟甲基、O(CH2)2OH、O(CH2)3OH、O(CH2)4OH、O(CH2)2OCH3、O(CH2)3OCH3、O(CH2)4OCH3、O(CH2)2OCH2CH3、O(CH2)3OCH2CH3、O(CH2)4OCH2CH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)3N(CH3)2、O(CH2)4N(CH3)2、O(CH2)2N(CH2CH3)2、O(CH2)3N(CH2CH3)2、O(CH2)4N(CH2CH3)2、O(CH2)2N(CH3)CH2CH3、O(CH2)3N(CH3)CH2CH3、O(CH2)4N(CH3)CH2CH3、O(CH2)2NH(CH3)、O(CH2)3NH(CH3)、O(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2O、(1-吡咯啉基)(CH2)3O、(1-吡咯啉基)(CH2)4O、(1-哌啶基)(CH2)2O、(1-哌啶基)(CH2)3O、(1-哌啶基)(CH2)4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2O、(4-嗎啡啉基)(CH2)3O、(4-嗎啡啉基)(CH2)4O、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)H、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、NHC(O)OCH3、NHC(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH3、N(CH3)C(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH2CH2CH3、OC(O)NHCH3、OC(O)NHCH2CH3、OC(O)N(CH3)2、OC(O)N(CH3)CH2CH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R9表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3、CF2CH3、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)2OCH2CH3、(CH2)3OCH2CH3、(CH2)4OCH2CH3、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、(CH2)2N(CH2CH3)2、(CH2)3N(CH2CH3)2、(CH2)4N(CH2CH3)2、(CH2)2N(CH3)CH2CH3、(CH2)3N(CH3)CH2CH3、(CH2)4N(CH3)CH2CH3、(CH2)2NH(CH3)、(CH2)3NH(CH3)、(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-、(1-吡咯啉基)(CH2)3-、(1-吡咯啉基)(CH2)4-、(1-哌啶基)(CH2)2-、(1-哌啶基)(CH2)3、(1-哌啶基)(CH2)4、(4-嗎啡啉基)(CH2)2、(4-嗎啡啉基)(CH2)3、(4-嗎啡啉基)(CH2)4、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)(CH2)4OH、C(O)CH2OH、C(O)(CH2)2OH、C(O)(CH2)3OH、C(O)CH2OCH3、C(O)(CH2)2OCH3、C(O)(CH2)3OCH3、C(O)(CH2)4OCH3、C(O)CH2OCH2CH3、C(O)CH2N(CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH3)2、C(O)CH2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)3N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)4N(CH3)CH2CH3、C(O)CH2NHCH2CH3、C(O)(CH2)2NHCH2CH3、C(O)(CH2)3NHCH2CH3、C(O)(CH2)4NHCH2CH3、C(O)CH2NHCH3、C(O)(CH2)2NHCH3、C(O)(CH2)3NHCH3、C(O)(CH2)4NHCH3、C(O)CH2NHPr、C(O)(CH2)2NHPr、C(O)(CH2)3NHPr、C(O)(CH2)4NHPr、C(O)CH2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH2CH3)2、(1-吡咯啉基)CH2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4C(O)、(1-哌啶基)CH2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)3C(O)、(1-哌啶基)(CH2)4C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)4C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)3C(O)、(4-嗎啡啉基)CH2C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2C(O)、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OPr、C(O)OPr-i、C(O)O(CH2)2OCH3、C(O)O(CH2)3OCH3、C(O)O(CH2)4OCH3、C(O)O(CH2)2OCH2CH3、C(O)O(CH2)2N(CH3)2、C(O)O(CH2)3N(CH3)2、C(O)O(CH2)4N(CH3)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)3OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)3OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)4OC(O)、CH2C(O)OCH3、(CH2)2C(O)OCH3、(CH2)3C(O)OCH3、CH2C(O)OCH2CH3、(CH2)2C(O)OCH2CH3、(CH2)3C(O)OCH2CH3的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示的化合物是m、n分別表示0、1或2的那些化合物。
適于用作藥物活性成分的式(I)所示化合物的R9、R11的一些例子可由表1中的例子代表 表1 表1續1 表1續2 表1續3 表1續4 表1續5 表1續6 適于用作藥物活性成分的式(I)所示化合物的R5的一些例子可由表2中的例子代表 表2、 本發明還涉及式(I)所示的化合物的應用，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分別表示H、CF3、C1-6烴基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烴基或1-2個F； R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2； A、B分別表示芳香環； Ar為苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亞甲基； m、n分別為0-4的自然數。
其特征是所述的應用為治療或預防那些哺乳動物體內由EGFR或Her-2過度表達引起的生理異常，包括但不限于乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、腸癌、卵巢癌、肺癌、頭頸癌；或者是治療或預防那些可由抑制哺乳動物體內EGFR-TK活性即可治療或預防的生理異常，包括但不限于牛皮癬、肺炎、肝炎、腎炎、胰腺炎、糖尿病。
本發明還涉及含有至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物的制劑，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分別表示H、CF3、C1-6烴基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烴基或1-2個F； R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2； A、B分別表示芳香環； Ar為苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亞甲基； m、n分別為0-4的自然數。
其特征為所述的制劑是用至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物作為藥物活性成分與必要的藥學上可接受的藥劑輔料，加工成合適的藥劑劑型，使之適合通過包括但不限于口服、口含、靜脈注射、腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛內給藥、陰道給藥、表皮給藥等給藥方式應用。
本發明還涉及用含有至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物的制劑，其特征為所述的制劑可治療或預防哺乳動物體內由EGFR或Her-2過度表達引起的生理異常，包括但不限于乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、腸癌、卵巢癌、肺癌、頭頸癌、牛皮癬、肺炎、肝炎、腎炎、胰腺炎、糖尿病。
本發明的內容還包括式(I)所示的化合物的制備方法，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9； R1、R3、R7、R8分別表示H、CF3、C1-6烴基； R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基； R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O； R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4； R10表示H、C1-6烴基或1-2個F； R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2； A、B分別表示芳香環； Ar為苯基、取代苯基、吡啶基； D表示O、S、NH和亞甲基； m、n分別為0-4的自然數。
其特征為所述的制備方法可由如下的合成步驟組成 A、式(IX)所示的化合物與式(X)所示的化合物反應得到式(I)所示的化合物(排除Y等于NH的情況)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義與式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義相同，反應時式(IX)所示的化合物可先轉化為活化酯、酰氯、酰化咪唑或混酐后再與式(X)所示的化合物反應，并可用三級胺如三乙胺、N-甲基嗎啡啉、三甲胺或吡啶、取代吡啶加快反應，式(IX)所示的化合物轉化為酰氯時可用二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、三聚氰酰氯做氯化劑；反應時式(IX)所示的化合物可先轉化為酸酐后再與式(X)所示的化合物反應，并可用吡啶、取代吡啶如DMAP做催化劑加快反應。

B、式(I)所示的化合物中Y表示(CH3)3COC(O)N的化合物，在酸性條件下或熱裂解條件下轉化為式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義與式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義相同，所述的酸性條件可用三氟乙酸、鹽酸、磺酸、乙酰氯加醇體系； C、式(XII)所示的化合物與XR9反應生成式(I)所示的化合物中Y表示NR9的化合物，其中R9的定義與式(I)中的R9的定義相同(排除R9＝H)，X為Cl、Br、I、OMs、OTs，反應可用有機堿如三乙胺、三甲胺、吡啶、取代吡啶或無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀加快反應，反應比較適合的溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙二醇二甲醚。
細胞內表皮生長因子受體磷酰化酶(EGFR-TK)的抑制試驗 1、在50％DMEM和50％F12培養基的化合物中加入10％FCS組成的培養基中培養A431細胞。
2、A431細胞在6孔板中生長，用不含血清的培養基培養24小時，期間在12小時時換培養基一次。
3、往A431細胞中加入所需測定化合物的溶液，培養2小時后，用不含化合物的培養基選A431細胞兩次，然后加入EGF(100ng/孔)后培養5分鐘。
4、用Laemili緩沖液0.2ml勻漿A431細胞。Laemili緩沖液組成2％十二烷基磺酸鈉(SDS)，5％2-硫基乙醇，10％glyceru，和10，PH為6.8。
5、A431細胞勻漿在100℃加熱5分鐘。
6、A431細胞勻漿中的蛋白質用PAGE法分離，轉移到硝基纖維素膜上，并讀取紅外讀數。
7、抑制百分數的計算公式 ％抑制＝100-[紅外讀數器讀數(藥物)/紅外讀數器讀數(空白)]×100部分單濃度單次測試結果(初篩)見表3。部分化合物的EC50測試結果見表4。
表3、實施例中一些化合物在3μM濃度時對由EGF刺激A431細胞 EGF-R TK磷酰化過程的抑制活性(抑制百分率) NA該濃度時無活性。
表4、實施例中一些化合物對由EGF刺激A431細胞 EGF-R TK磷酰化過程的抑制活性(EC50) 細胞內表皮生長因子受體磷酰化酶(EGFR-TK)的不可逆抑制試驗 1、在50％DMEM和50％F12培養基的化合物中加入10％FCS組成的培養基中培養A431細胞。
2、A431細胞在6孔板中生長，用不含血清的培養基培養24小時，期間在12小時時換培養基一次。
3、往A431細胞中加入所需測定化合物的溶液，培養2小時后，用不含化合物的培養基選A431細胞兩次，然后加入EGF(100ng/孔)后培養5分鐘。
4、用Laemili緩沖液0.2ml勻漿A431細胞。Laemili緩沖液組成2％十二烷基磺酸鈉(SDS)，5％2-巰基乙醇，10％glycerol，和10，PH為6.8。
5、A431細胞勻漿在100℃加熱5分鐘。
6、A431細胞勻漿中的蛋白質用PAGE法分離，轉移到硝基纖維素膜上，并讀取紅外讀數。
7、抑制百分數的計算公式 ％抑制＝100-[紅外讀數器讀數(藥物)/紅外讀數器讀數(空白)]×100 8、恢復百分數的計算公式 ％恢復＝100-％抑制 部分測試結果見表5 表5、實施例中一些化合物對由EGF刺激A431細胞EGF-R TK磷酰化過程抑制的不可逆屬性 用文獻方法測定了一些化合物抑制Her-2刺激BT474細胞Her-2受體TK磷酰化過程的活性，部分結果見表6 表6 細胞生長抑制試驗(MTS Assay) 一、細胞株和試劑 A431人類上皮腺癌細胞株；LoVo人類腸癌細胞株；BT474乳腺癌；SK-Br-3乳腺癌； SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培養液； 磷酸緩沖液，二甲亞砜(DMSO)； MTS溶液(Promega)，96孔細胞培養盤，抗腫瘤化合物。
二、檢測 上述細胞培養(RPMI 1640，百分之十牛血清)數天。
收集細胞，重新將細胞懸浮在RPMI1640-SIT無血清培養液中，植入96孔板，每孔20,000個細胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃條件下培養過夜。第二天，二甲亞砜(DMSO)溶解抗腫瘤化合物(3-10mM)作為母液。用阿霉素作陽性對照，用二甲亞砜作陰性對照。按實驗設計，將母液稀釋加入96孔細胞培養盤，在5％二氧化碳、37℃條件下培養48小時。加入20微升MTS溶液至96孔細胞培養盤的每一個孔，繼續在5％二氧化碳、37℃條件下培養2--4小時。于490nm波長讀取吸光度，并轉換為細胞成活率， 抑制百分數的計算公式 ％抑制＝100-[吸光度讀數(藥物)/吸光度讀數(空白)]×100 每個濃度同時測兩次并取平均值，部分測試結果見表7、表8、表9。
表7、實施例中一些化合物A431細胞生長抑制活性(EC50) 一些化合物乳腺癌BT474和SK-Br-3細胞生長抑制活性，部分結果見表8 表8、實施例中一些化合物BT474、SK-Br-3細胞生長抑制活性(EC50)(μM) 表9、實施例中一些化合物腸癌LoVo細胞生長抑制活性(EC50)
具體實施例方式 制備1a4-氧雜哌啶-1-羧酸叔丁酯 將水合4-哌啶酮鹽酸鹽(8.65g)、BOC2O(12.2g)、NaHCO3(8.8g)和NaCl(11.2g)溶于四氫呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室溫攪拌，過夜。靜置、分液。水層用氯仿萃取一次，合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干得白色固體11.35g。制備1b3-氧雜吡咯啉-1-羧酸叔丁酯 用制備1a的方法由3-氧雜吡咯啉鹽酸鹽代替4-哌啶酮鹽酸鹽制得。
制備1c1-(2-甲氧基)乙基-4-氧雜哌啶 將水合4-哌啶酮鹽酸鹽(8.65g)、CH3OCH2CH2I(12.58g)、K2CO3(15.55g)在四氫呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室溫攪拌，過夜。靜置、分液。水層用氯仿萃取一次，合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干得油狀產品。
制備2a4-((甲氧羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯 將氫氧化鈉(4.56g，0.114mol)溶于乙醇(210ml)，攪拌下加入二甲氧基磷酰基乙酸甲酯(11.4g，0.062mol)的乙醇溶液，室溫攪拌30min；加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮(11.35g，0.057mol)，室溫攪拌過夜后加稀鹽酸酸化至PH＝4，過濾，濾液濃縮，加水、氯仿溶解，分液得氯仿相，水相用氯仿萃取一次，合并氯仿相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干得產品。
制備2b2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酸甲酯 用制備2a的方法由1-(2-甲氧基)乙基-4-氧雜哌啶代替4-氧雜哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制備2c(E/Z)-3-((甲氧羰基)亞甲基)吡咯啉-1-羧酸 叔丁酯 用制備2a的方法由3-氧雜吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-氧雜哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制備3a2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亞基)乙酸 在上面所得4-((甲氧羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中加入四氫呋喃(60ml)、甲醇(60ml)和1N氫氧化鋰(60ml)，室溫攪拌過夜后用二氯甲烷萃取3次，棄去有機相，水相用1N鹽酸酸化至PH＝4后，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干得產品。
制備3b2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酸 用制備3a的方法由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酸甲酯代替4-((甲氧羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制備3c(E/Z)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯啉-3-亞基)乙酸 用制備3a的方法由(E/Z)-3-((甲氧羰基)亞甲基)吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-((甲氧羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制備4a、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 稱取2g鐵粉，用稀鹽酸浸泡30min，過濾，用水洗滌鐵粉；在一個四口瓶中加入0.1g N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺，25ml乙醇-水溶液(水∶乙醇＝1∶2)，0.3ml乙酸，剛處理的鐵粉，機械攪拌，加熱回流1h。反應結束，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌3次，合并鹽酸層，加Na2CO3堿化至PH＝9后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干，得產品。
用制備4a的方法，制備了制備4b至制備4u所代表的化合物 制備4b、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4c、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4d、N4-(4-(3-嗅苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4e、N4-(4-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4f、N4-(4-(3-乙氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4g、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4h、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺 制備4i、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4j、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4k、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4l、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4m、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4n、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4o、N4-(N-(3-氟苯甲基)吲哚-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4p、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 制備4q、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 制備4r、N4-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺 實施例1、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯 在100ml單口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亞基)乙酸，加入20ml THF(無水)，攪拌溶解，冰鹽浴冷卻，加入0.6ml氯甲酸異丁酯和0.5ml N-甲基嗎啡啉，攪拌20mins。將1.046g N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子篩干燥)，加入0.4mlN-甲基嗎啡啉，將該混合液在冰浴條件下加入反應瓶中，繼續攪拌。反應結束，旋干溶劑，加入氯仿和水，分液，氯仿層用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，得粗品，異丙醇重結晶，MS(電子轟擊)482M+。
實施例2、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺 三氟乙酸鹽 將叔丁基4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml無水20％TFA/DCM溶液，室溫攪拌2h后旋干，真空干燥后得類白色泡沫固體，MS384(M+1)。
實施例3、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺 三氟乙酸鹽溶于乙酸乙酯，依次用飽和Na2CO3、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干，得產品，MS(電子轟擊)384(M+1)。
實施例4、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺 在50ml單口瓶中加入N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、無水碳酸鉀(17mg)和乙腈(5ml)，室溫攪拌24h。停止反應，過濾，濾液旋干，所得固體用制備TLC(500微米厚度硅膠板，展開劑氯仿∶甲醇＝95∶5)提純，MS398(M+1)。
由實施例4所示的制備方法，制備實施例5到實施例8所示的化合物 實施例5 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS412(M+)。
實施例6 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS474(M+)。
實施例7 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS440(M+)。
實施例8 (4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基胺基羰基)亞甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯，MS454(M+)。
實施例9 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-異丙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS426(M+)。
實施例10、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS428(M+)。
由實施例1所示的制備方法，制備實施例11到實施例29所示的化合物 實施例11 4-((4-苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS459(M+1)。
實施例12、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS511(M+)。
實施例134-((4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS539(M+1)。
實施例14 (S)-4-((4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS563(M+)。
實施例15、(R)-4-((4-(1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS563(M+)。
實施例16 4-((4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS493(M+)。
實施例17、4-((4-(3-氯苯基胺基)7-氟喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS511(M+)。
實施例18、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS568(M+1)。
實施例19、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS582(M+1)。
實施例20、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS612(M+1)。
實施例21 4-((4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS498(M+)。
實施例22、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS512(M+)。
實施例23、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS541(M+)。
實施例24、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS528(M+)。
實施例25、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS626(M+)。
實施例26、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-嗎啡啉基)丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS681(M+)。
實施例27、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS557(M+1)。
實施例28、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS585(M+)。
實施例29、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS572(M+)。
由實施例2、3所示的制備方法，制備得到實施例30至實施例50所示的化合物 實施例30 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS411(M+1)。
實施例31 N-(4-(苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS359(M+1)。
實施例32 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS410(M+)。
實施例33 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS438(M+)。
實施例34 (S)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS463(M+1)。
實施例35 (R)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS463(M+1)。
實施例36、N-(4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS393(M+)。
實施例37、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-嗎啡啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS581(M+)。
實施例38 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS467(M+)。
實施例39 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS482(M+)。
實施例40、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS512(M+1)。
實施例41 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS398(M+1)。
實施例42 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS413(M+)。
實施例43 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS441(M+1)。
實施例44 N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS428(M+1)。
實施例45 (S)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS493(M+1)。
實施例46 (R)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS493(M+1)。
實施例47、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS457(M+)。
實施例48、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS485.5(M+)。
實施例49、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-(4-嗎啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS526(M+1)。
實施例50、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS471(M+1)。
由實施例4所示的制備方法，制備實施例51到實施例83所示的化合物 實施例51、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS427(M+1)。
實施例52 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS455(M+)。
實施例53 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS441(M+)。
實施例54 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS441(M+)。
實施例55 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS452(M+)。
實施例56 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS466(M+1)。
實施例57 N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS496(M+1)。
實施例58 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS482(M+1)。
實施例59 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS496(M+1)。
實施例60 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS526(M+)。
實施例61 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS540(M+)。
實施例62 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS496(M+1)。
實施例63 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS540(M+1)。
實施例64 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS570(M+)。
實施例65 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS526(M+)。
實施例66 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS540(M+)。
實施例67 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-二甲胺基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS552(M+)。
實施例68 N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-嗎啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS595(M+1)。
實施例69 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS425(M+)。
實施例70 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS439(M+)。
實施例71 N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS469(M+)。
實施例72 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS455(M+)。
實施例73、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS499(M+)。
實施例74 N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS469(M+)。
實施例75 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS412(M+1)。
實施例76 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS426(M+1)。
實施例77 N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS456(M+)。
實施例78 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS477(M+1)。
實施例79 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS491(M+1)。
實施例80 N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS521(M+)。
實施例81、N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS537(M+)。
實施例82 N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS472(M+1)。
實施例83、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(吡咯啉-3-亞基)乙酰胺，MS423(M+1)。
實施例84、對照化合物A4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙酰胺基)喹唑啉 N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺(100mg，0.32mmol)、吡啶(0.3ml)和DMAP(20mg)溶于10ml無水THF溶液滴入反應瓶中，冷卻至5℃，加入丙酰氯(33mg，0.35mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌4h后過濾，濾液旋干，得黃色固體。用乙酸乙酯溶解，飽和Na2CO3洗一次，10％乙酸洗一次，飽和食鹽水洗一次，有機相干燥，過濾，濾液旋干，得粗產品，用制備TLC純化得類白色產品。
實施例85、對照化合物B4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙烯酰胺基)喹唑啉 用實施例84的制備方法，由3-甲基-丁-2-烯酰氯代替丙酰氯制得。
實施例86、對照化合物C4-(3-溴苯基胺基)-6-(3-甲基丁-2-烯酰胺基)喹唑啉 用實施例84的制備方法，由丙烯酰氯代替丙酰氯制得。
實施例87 N-(4-(2-苯基環丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺 第一步2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酰氯 鹽酸鹽的制備 2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酸2.4g溶于20mL二氯亞砜，回流反應2小時，減壓蒸餾去二氯亞砜后得固體產品。
第二步N-(4-(2-苯基環丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺的制備 用實施例84的制備方法，由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亞基)乙酰氯鹽酸鹽與N4-(2-苯基環丙基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺反應制得，MS475(M+)。
實施例88、N1-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-N4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙基)胺在50ml單口瓶中加入79mg N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4，6-二胺、39mg順丁烯二酸酐和15ml THF，加熱回流。反應結束，將反應液旋干，薄層層析提純。所得純品溶于無水THF，加入氨基乙氧基乙醇，冰浴降溫，滴加DCC的THF溶液，滴畢撤去冰浴，加熱回流一天。停止反應，降至室溫，過濾，濾液旋干，得粗品。將所得粗品105mg溶于20ml吡啶，加入400mg對甲基苯磺酰氯，室溫攪拌。反應結束，旋去溶劑，所得殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和Na2CO3，1N HCl和飽和NaCl各洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，得產品。將產品溶于10ml吡啶，加入二甲胺，室溫攪拌。反應結束，旋干溶劑，薄層層析提純，MS(電子轟擊)528M+。
實施例89、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙基胺基)乙酰基)哌啶-4-基烯)酰胺 在50ml單口瓶中加入40mg N-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-烯基)酰胺，10mlTHF，冰浴降溫，加入0.01ml氯乙酰氯，0.02ml三乙胺(分子篩干燥)，室溫攪拌。反應完畢，旋干溶劑，用乙酸乙酯溶解殘留物，水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，得粗品30mg。將所得粗品溶于10ml乙腈，加入7.3mg(0.07mmol)胺基乙氧基乙醇，0.02ml三乙胺(分子篩干燥)，室溫攪拌。反應完畢，旋干溶劑，薄層層析提純，MS(電子轟擊)581M+。
由文獻方法制得化合物實施例90-101 實施例90、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-(嗎啡啉基)丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 實施例91、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺 實施例92、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4，6-二胺 實施例93、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 實施例94、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟-喹唑啉-4，6-二胺 實施例95、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺 實施例96、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 實施例97、N4-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 實施例98、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺 實施例99、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 實施例100、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 實施例101、N4-(4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺 實施例102 4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在100ml單口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亞基)乙酸，加入20ml THF(無水)，攪拌溶解，冰鹽浴冷卻，加入0.6ml氯甲酸異丁酯和0.5ml N-甲基嗎啡啉，攪拌20mins。將1.046g N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子篩干燥)，加入0.4ml N-甲基嗎啡啉，將該混合液在冰浴條件下加入反應瓶中，繼續攪拌。
反應結束，旋干溶劑，加入氯仿和水，分液，氯仿層用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，得粗品，異丙醇重結晶，MS(電子轟擊)482M+。
實施例103 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺三氟乙酸鹽 將叔丁基4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亞甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml無水20％ TFA/DCM溶液，室溫攪拌2h后旋干，真空干燥后得類白色泡沫固體，MS501(M+1)。
實施例104 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺 將N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺三氟乙酸鹽溶于乙酸乙酯，依次用飽和Na2CO3、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干，得產品，MS501(M+1)。
用制備實施例104的方法制的實施例105-115 實施例105、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS548(M+1)。
實施例106、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS561(M+)。
實施例107、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS544(M+)。
實施例108、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS531(M+1)。
實施例109、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS519(M+1)。
實施例110、N-(4-((4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS512(M+1)。
實施例111、N-(4-((4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS511(M+)。
實施例112、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS531(M+1)。
實施例113、N-(4-((4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS516(M+1)。
實施例114、N-(4-((4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS547(M+)。
實施例115、N-(4-((4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺。MS548(M+1)。
實施例116 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺 在50ml單口瓶中加入N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、無水碳酸鉀(17mg)和乙腈(5ml)，室溫攪拌24h。停止反應，過濾，濾液旋干，所得固體用制備TLC(500微米厚度硅膠板，展開劑氯仿∶甲醇＝95∶5)提純，MS545(M+1)。
由實施例116所示的制備方法，制備實施例117到實施例118所示的化合物 實施例117 N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS558(M+)。
實施例118、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS588(M+)。
由文獻方法制得化合物實施例119-131所示化合物 實施例119、4-(3-氯苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例120、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例121、4-(3-乙炔基苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例122、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例123、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 實施例124、4-(3-乙炔苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 實施例125、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 實施例126、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例127、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 實施例128、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例129、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 實施例130、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈 實施例131、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈 用制備實施例104的方法制的實施例132-145所示的化合物 實施例132、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS554(M+1)。
實施例133、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS568(M+1)。
實施例134、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS571(M+)。
實施例135、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS586(M+1)。
實施例136、N-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS558(M+1)。
實施例137、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS461(M+)。
實施例138、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS448(M+1)。
實施例139、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS510(M+1)。
實施例140、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS480(M+1)。
實施例141、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS466(M+1)。
實施例142、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS452(M+1)。
實施例143、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS438(M+1)。
實施例144、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS506(M+)。
實施例145、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS493(M+1)。
由實施例116所示的制備方法，制備實施例146到實施例154所示的化合物 實施例146、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS494(M+1)。
實施例147、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS537(M+)。
實施例148、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS466(M+1)。
實施例149、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS510(M+1)。
實施例150、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS582(M+1)。
實施例151、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS626(M+1)。
實施例152、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS600(M+1)。
實施例153、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS643(M+)。
實施例154 N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基)乙基哌啶-4-亞基)乙酰胺，MS471(M+)。
權利要求
1、可抑制蛋白質酪氨酸磷酰化酶活性的式(I)所示的化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物、其作為治療或預防由哺乳動物體內過度表達蛋白質酪氨酸磷酰化酶引起的生理異常或可由抑制哺乳動物體內蛋白質酪氨酸磷酰化酶活性的方法來治療或預防的生理異常的應用、及其制備
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分別表示H、CF3、C1-6烴基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烴基或1-2個F；
R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2；
A、B分別表示芳香環；
Ar為苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亞甲基；
m、n分別為0-4的自然數。
2、權利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為R1、R3、R4、R6、R7表示H，R8表示H、CH3或CH2CH3。
3、權利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為R5表示H、F、OCF3、OC1-4烴基、O(CH2)2-3OC1-4烴基、O(CH2)2-3N(C1-4烴基)2、2-(1-吡咯啉基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-嗎啡啉基)乙氧基、3-(1-吡咯啉基)丙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、3-(4-嗎啡啉基)丙氧基、Ph(CH2)1-4O、Py(CH2)1-4O。
4、權利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征為Y表示N-R9和R9表示H、CF3、C1-6烴基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4OC1-6烴基、(CH2)2-4(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)-(CH2)2-4、(1-哌啶基)-(CH2)2-4、(4-嗎啡啉基)-(CH2)2-4、C(O)OC1-6烴基、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ph(CH2)1-4、Py(CH2)1-4。
5、權利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征為m、n分別為0、1、2。
6、權利要求1中的蛋白質酪氨酸磷酰化酶，其特征為所述的蛋白質酪氨酸激酶表示EGFα酪氨酸磷酰化酶。
7、權利要求1中的蛋白質酪氨酸磷酰化酶，其特征為所述的蛋白質酪氨酸激酶表示Her-2酪氨酸磷酰化酶。
8、可抑制癌細胞生長的式(I)所示的化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分別表示H、C1-6烴基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烴基或1-2個F；
R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2；
A、B分別表示芳香環；
Ar為苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亞甲基；
m、n分別為0-4的自然數。
9、權利要求8中的癌細胞，其特征是所述的癌細胞過度表達EGFR。
10、權利要求8中的癌細胞，其特征是所述的癌細胞過度表達Her-2。
11、含有至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物的制劑，其特征是至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物作為藥物活性成分與必要的藥學上可接受的藥劑輔料，加工成合適的藥劑劑型，使所述的用作藥物活性成分的式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物適合通過口服、口含、靜脈注射、腹腔注射、皮下注射、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛內給藥、陰道給藥、表皮給藥方式用于治療或預防疾病
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分別表示H、C1-6烴基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4H(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烴基或1-2個F；
R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2；
A、B分別表示芳香環；
Ar為苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亞甲基；
m、n分別為0-4的自然數。
12、權利要求11中含有至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物的制劑，其特征是所述的制劑可用于治療癌癥。
13、權利要求8、12中的癌，其特征是所述的癌為乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、腸癌、卵巢癌、肺癌、頭頸癌。
14、權利要求11中含有至少一種式(I)所示化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物的制劑，其特征是所述的制劑可用于治療或預防可由抑制哺乳動物體內蛋白質酪氨酸磷酰化酶活性的方法來治療或預防的生理異常。
15、權利要求1、14中的生理異常，其特征為所述的生理異常代表牛皮癬、肺炎、肝炎、腎炎、胰腺炎、糖尿病以及各種癌癥。
16、制備權利要求1、8、11中式(I)所示的化合物的方法，
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分別表示H、C1-6烴基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基團
R4、R6分別表示H、C1-6烴基、OC1-6烴基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烴基、OH、OC1-6烴基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-嗎啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烴基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烴基)、O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)(C1-6烴基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烴基)C(O)O(C1-6烴基)、N(C1-6烴基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烴基)、OC(O)NH(C1-6烴基)、OC(O)N(C1-6烴基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烴基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烴基、(CH2)1-4NH(C1-6烴基)、(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烴基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烴基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烴基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烴基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-嗎啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烴基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烴基；
R11、R12分別表示H、1-4個相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烴基、OC1-4烴基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、OC(O)C1-4烴基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烴基、N(C1-4烴基)C(O)C1-4烴基、C(O)OC1-4烴基、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2、COOH、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、SO2N(C1-4烴基)2；
A、B分別表示芳香環；
Ar為苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亞甲基；
m、n分別為0-4的自然數。
其特征為所述的制備方法可由如下的四步合成組成
A、式(XI)所示的化合物與R15(R13)P(O)CH(R8)COOR14或Ar3P＝CR8CO2R14
反應所得產物水解后生成式(IX)所示的化合物，其中R13、R15分別表示C1-4烴基、OC1-4烴基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基，R14表示C1-4烴基，Y的定義與權利要求1中Y的定義相同但排除Y代表NH的情況；
B、式(IX)所示的化合物在縮合劑存在的條件下，或轉化成酰氯或混酐后，與式(X)所示的化合物反應得到式(I)所示的化合物；
C、步驟B所得Y表示N-R9中R9表示(CH3)3OC(O)的式(I)所示的化合物，在酸性條件下轉化為式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、A、B、D、X、Y、m、n的定義與權利要求1中的定義相同；
D、式(XII)所示的化合物與XR9反應生成式(I)所示的化合物，其中R9的定義與式(I)所示化合物中R9的定義相同，X為Cl、Br、I、OMs、OTs。
全文摘要
可抑制蛋白質酪氨酸磷酰化酶活性的化合物或其在藥學上可接受的鹽或其水合物、其作為治療或預防由哺乳動物體內過度表達蛋白質酪氨酸磷酰化酶引起的生理異常的應用、及其制備。
文檔編號A61K31/517GK101100466SQ20061013837
公開日2008年1月9日 申請日期2006年11月10日 優先權日2006年7月5日
發明者張和勝, 霍愛紅, 何清超, 曾廣懷, 陳英偉, 高翳飛 申請人:天津和美生物技術有限公司