專利名稱：δd－結晶形式的鹽酸伊伐布雷定,其制備方法以及包含它的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及δd-結晶形式的式(I)的鹽酸伊伐布雷定(ivabradine)，其制備方法以及包含它的藥物細合物。
背景技術伊伐布雷定以及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽，尤其是其鹽酸鹽，具有非常有價值的藥理學和治療學特性，尤其減慢心率(bradycardic)的特性，從而使得這些化合物可用于治療或預防多種心肌缺血性臨床狀況，如心絞痛、心肌梗塞及有關的心臟節律紊亂，也可用于多種涉及心臟節律紊亂的病理學，特別是室上性心臟節律紊亂，以及心力衰竭。
歐洲專利說明書EP 0 534 859已經描述了伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽，特別是其鹽酸鹽的制備和治療學用途。
考慮到該化合物的藥學價值，獲得高純度的該化合物非常重要。能夠通過非常容易轉化為產業規模的方法手段，尤其是允許快速過濾和干燥的形式合成該化合物也是很重要的。最后，該形式也必須能夠完美地再生、容易配制，并且足夠穩定，以允許長期存儲而對溫度、光照和氧水平沒有特別要求。
專利說明書EP 0 534 859描述了伊伐布雷定及其鹽酸鹽的合成方法。然而，該文獻沒有說明獲得以可再現的方式顯示上述特征的形式的伊伐布雷定的條件。
發明內容
申請人現在已經發現，伊伐布雷定的一種特定的鹽，即鹽酸鹽，可以以完全確定的結晶形式獲得，其顯示有價值的穩定性和可加工性特征。
更具體地講，本發明涉及δd-結晶形式的伊伐布雷定的鹽酸鹽，其特征為以下的粉末X-射線衍射圖，該圖用PANalytical X′Pert Pro衍射計和X′Celerator探測器測得，以線的位置(布喇格角2θ，以度表示)、線高(以計數表示)、線面積(以計數×度表示)、半高時的線寬(″FWHM″，以度表示)和晶面間距d(以_表示)表示
本發明還涉及δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定的制備方法，該方法的特征是將乙腈或乙腈與水的混合物預熱，加入鹽酸伊伐布雷定，將獲得的溶液冷卻到室溫，保持在室溫直至結晶完成，將所形成的晶體脫水。
在依據本發明的結晶方法中，可以使用由任何方法獲得的鹽酸伊伐布雷定，例如由專利說明書EP 0 534 859中所述的制備方法獲得的鹽酸伊伐布雷定。
有利地，可以在冷卻步驟期間向溶液中加入晶種。
優選將乙腈或乙腈與水的混合物預熱至60℃和回流溫度之間的溫度，更優選預熱至65和75℃之間。
優選稀釋度大于15ml/g，更優選在50和100ml/g之間。
脫水優選通過加熱進行。
本發明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定和一種或多種合適的、惰性且無毒的賦形劑。在根據本發明的藥物組合物中，可能更特別要提到的是那些適合于口服、腸胃外(靜脈內或皮下)或經鼻施用的藥片或糖衣丸、舌下用藥片、膠囊、錠劑、栓劑、霜、軟膏、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用的混懸液。
可用劑量可根據疾病的性質和嚴重性、施藥途徑和患者的年齡和體重而有所不同。劑量在每天1至500mg之間變化，可以單次或分多次給藥。
下面的實施例闡述了本發明。
在下述實驗條件下測量X射線粉末衍射光譜。
-PANalytical X′Pert Pro衍射計，X′Celerator探測器，溫控室，-電壓45kV，電流強度40mA，-設定(mounting)θ-θ，-鎳(Kβ)過濾器，-入射光和衍射光Soller狹縫0.04rad，-自動散射狹縫10mm輻射長度，-掩蓋10mm，-反散射(antiscatter)狹縫1/2°，-測量模式自3°至30°連續測量，增量為0.017°，-每步的測量時間19.7秒，-總時間4分32秒，-測量速度0.108°/s。
實施例1δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定將160ml乙腈預熱到70℃，然后一部分一部分地加入由專利說明書EP0534859中所述的方法獲得的2g鹽酸伊伐布雷定，同時攪拌，直至完全溶解。然后將所述溶液于周圍溫度下保存2天。真空過濾出晶體并在結晶盤上鋪展。然后以10℃/min的速率將晶體加熱到85℃并在85℃保持4小時。
粉末X-射線衍射圖在下表中用明顯的線給出了δd-形式的鹽酸伊伐布雷定的粉末X-射線衍射圖型(衍射角)
實施例2藥物組合物用于制備1000片藥片、其中每片藥片含5mg伊伐布雷定堿的配方實施例1的化合物........................................5.39g玉米淀粉.................................................20g無水膠態二氧化硅........................................0.2g甘露醇................................................63.91gPVP......................................................10g硬脂酸鎂................................................0.5g
權利要求
1.δd-結晶形式的式(I)的鹽酸伊伐布雷定
其特征在于下述的粉末X-射線衍射圖，該圖用PANalytical X′Pert Pro衍射計和X′Celerator探測器測得，以線的位置(布喇格角2θ，以度表示)、線高(以計數表示)、線面積(以計數×度表示)、半高時的線寬(″FWHM″，以度表示)和晶面間距d(以_表示)表示
。
2.根據權利要求1的δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定的制備方法，其特征在于將乙腈或乙腈與水的混合物預熱，加入鹽酸伊伐布雷定，將獲得的溶液冷卻到室溫，保持在室溫直至結晶完成，將所形成的晶體脫水。
3.根據權利要求2的方法，其特征在于在冷卻步驟期間向所述鹽酸伊伐布雷定的溶液中加入晶種。
4.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權要求1的δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定，和一種或多種藥學上可接受的、惰性、無毒載體。
5.根據權利要求1的δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定在生產用作減慢心率藥的藥物中的用途。
6.根據權利要求1的δd-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定在生產用于治療或預防各種心肌缺血性臨床狀況，例如心絞痛、心肌梗塞及有關的心臟節律紊亂，以及用于多種涉及心臟節律紊亂的病理學，特別是室上性心臟節律紊亂，以及心力衰竭的藥物中的用途。
全文摘要
δd－結晶形式的鹽酸伊伐布雷定，其制備方法以及包含它的藥物組合物δd－結晶形式的式(I)的鹽酸伊伐布雷定。其特征在于其粉末X－射線衍射圖。藥劑。
文檔編號A61P9/04GK1948293SQ200610132230
公開日2007年4月18日 申請日期2006年10月11日 優先權日2005年10月11日
發明者S·霍瓦特, M-N·奧古斯特, G·達米安 申請人:瑟維爾實驗室