專利名稱：一種用于治療過敏性疾病的滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體而言，是涉及以中藥為原料制成一種用于治療過敏性疾病的滴丸及其制備方法。
背景技術：
過敏反應又稱超敏反應或變態反應，表現的病癥主要為過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性腸胃炎以及濕疹、蕁麻疹、斑疹、丘疹、劃痕癥、異位性皮炎、風團皮疹、皮膚搔癢等過敏性皮膚病。本發明所涉及的滴丸主要用于治療過敏性鼻炎、過敏性哮喘和多種過敏性疾病。
H1受體拮抗藥(也稱抗組胺藥)是一類廣泛用于治療過敏性疾病的藥物，尤其對過敏性鼻炎和蕁麻疹療效顯著。此類藥物的作用機制是阻斷了平滑肌突觸后膜上組胺對H1受體的作用，因而可降低血管通透性，減少滲出和消除水腫；同時也能阻止組胺對C類痛覺神經纖維上H1受體的作用，因而可減輕癢感和打噴嚏癥狀。第一代抗組胺藥于20世紀60年前問世。然而，這些早期的藥物可產生明顯的中樞反應(如嗜睡和精神運動性協調障礙)，這主要是由于它們易透過血腦屏障所致。氯雷他定是一種長效、無鎮靜作用、無抗膽堿能作用的新一代抗組胺藥物。具有選擇性抗外周組胺H1受體的作用，在治療劑量范圍內，無嗜睡作用，適用于流淚、打噴嚏、過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹癥及其它過敏性皮膚病。氯雷他定對過敏性鼻炎的療效高于安慰劑，與氯馬斯汀、特非那定用藥組療效相似。治療慢性蕁麻疹比特非那定效果好。在這些研究中，嗜睡癥的發生率氯雷他定低于氯馬斯汀，幾乎與特非那定和安慰劑相似。特非那定前幾年由于影響心率等不良反應而撤出市場后，氯雷他定實際上已成為市場上唯一無鎮靜作用的抗組胺藥。
脫羧氯雷他定作為第二代氯雷他定藥物，實為氯雷他定的體內主要活性代謝產物。口服脫羧氯雷他定約是氯雷他定藥效的10至20倍，動物體內約是氯雷他定的2.5至4倍。脫羧氯雷他定同氯雷他定藥理作用相似，且具有強極性，不易通過血腦屏障，因而沒有早期強親脂性抗組胺藥的明顯嗜睡作用。在中國倉鼠卵巢細胞系和人支氣管平滑肌體外試驗中，脫羧氯雷他定的H1受體拮抗作用遠大于特非那定、阿司米唑、非索非那定、西替利嗪和氯雷他定。
實用中也有使用其鹽類(如鹽酸氯雷他定)制成用于臨床的不同劑型的。申請號200310116884.9，申請日2003.12.2，申請人北京正大綠洲醫藥科技有限公司，發明名稱一種用于治療過敏性疾病的滴丸及其制備方法的專利文獻提供了一種滴丸制劑及其制備方法，該滴丸藥物使用聚乙二醇和其他輔料將氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定制成滴丸；雖然該滴丸克服目前片劑的缺陷，加快了溶出速度，但該滴丸存在使用的輔料的天然程度不高的缺陷。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質輔料多為化學合成品，天然程度較低，新的替代基質輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因為目前常見可能的天然基質輔料替代品所需的制備條件非常苛刻，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強，但滴丸有易粘丸、變形等缺點，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現有滴丸基質的輔料是非常艱辛的一項工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經濟的發展，市場越來越國際化，中國也正努力適應這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因為不同的國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的認同有所不同，尤其是工業發達的歐洲，對食品輔料及醫藥輔料的更為嚴格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點中藥及其制劑的口感較差是其一大特點，人們在服用某些藥物時對藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠遠勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因為不能克服中藥或其制劑的不良口味或氣味而放棄中藥的治療，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業化生產的制劑工藝困難在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業化生產的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質的替換且能適于工業化生產是一件耗時、耗費大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質輔料長期以化學合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強國際市場的競爭能力；本發明通過大量的試驗及制劑工藝的研究，發明了一種毒副作用低、療效顯著、價格適中、適應工業化大生產的純中藥滴丸制劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種以新型天然基質輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉制備的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的藥物。
本發明的另一目的是提供一種治療疼痛藥物的制備方法。
本發明所選用的基質輔料是通過大量的試驗所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點，本發明所用基質輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點，是未來基質輔料發展的方向。
本發明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經過發明人進行大量摸索總結得出的，該藥物組成包括氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉、適量輔料，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖； 優選的本發明藥物組分的輔料為填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠； 最佳的本發明基質輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發明藥物組合物中輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.1～1∶1。
優選的本發明藥物組合物中輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
最佳的本發明藥物組合物中輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發明中的氯雷他定(包括其鹽類)，英文名Loratadine，漢語拼音Lüleitading，化學名4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環庚基[1，2-b]吡啶-11烯)哌啶羧酸乙酯； 或者 脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下統稱為脫羧氯雷他定)，英文名Desloratadine，漢語拼音Tuosuolüleitading，化學名8氯11(4亞哌啶基)6，11二氫5H苯并[5，6]環庚基[1，2b]吡啶。
本發明藥物中基質輔料與藥物的用量比可以是制劑學上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物。
本發明藥物可以采用中藥制劑常規方法制備，制成目前常見的任何一種制劑，但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，優選采用如下方法制備成滴丸制劑，但是這不能限制本發明的保護范圍。
本發明藥物的制備方法如下 (a)取氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉、輔料備用； (b)向適量輔料中加入氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～50℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
進一步優選的制備方法為 步驟(b)中混合物加熱熔融溫度為60～85℃，攪拌時間為10～30分鐘，滴制溫度為60～85℃、滴管口徑為1.1～3.5毫米，冷凝劑為0～35℃的液體石蠟或甲基硅油。
最佳的制備方法為 步驟(b)中混合物加熱熔融溫度為64℃，滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米，冷凝劑為20～30℃的甲基硅油。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
本發明的藥物在使用時可根據病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準，不超過藥典規定量。
本發明所制備的滴丸，除了具有常規滴丸劑優點如制備簡單、質量穩定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優點在于 1、本發明所選用輔料純天然程度高本發明中所使用的基質輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質輔料為主，例如所選用的基質輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時限短，起效快，是一種新型基質輔料，可以用來替代目前的化學合成基質輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因為不同的國家，尤其是工業發達的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進一步提高藥物起效速度(溶散時限)以此種基質輔料制成的本發明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時限，使藥物起效更快。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發明所選用的基質不僅是食品工業中常用的添加劑、營養劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質輔料用，因此，就基質而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點，可適宜工業化大生產。
對于本領域技術人員而言，根據本發明所公開的技術內容，本領域技術人員將很清楚本發明的其它實施方案，本發明實施例僅作為示例。在不違反本發明主旨及范圍的情況下，可對本發明進行各種改變和改進。例如，使用不同的原料藥或提取物或藥物活性成分或藥物有效成分與本發明所提供的輔料制成各種不同制劑，特別是滴丸劑，但只要使用本發明所述的輔料，均在本發明保護范圍之內。
為了更好地理解本發明，下面用本發明新基質制成的氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定滴丸(按照實施例1制備，以下簡稱本發明藥物)的溶散時限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗說明本發明的優點。
試驗例1溶散時限、重量差異對比實驗例 體外試驗 通過測定本發明藥物溶散時限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業化生產。
1.試驗用藥新氯雷他定滴丸。
2.方法和結果 溶散時限按《中國藥典》該項下方法進行測定；丸重差異按《中國藥典》該項下方法進行測定。試驗結果見表1。
表1三批以新氯雷他定滴丸溶散時限、重量差異比較
上述實驗數據顯示，新氯雷他定滴丸具有較快的溶散時限少，丸重差異均控制在藥典規定范圍以內，可工業化生產。
試驗例2新氯雷他定滴丸軟硬度、滴丸粘丸的比較觀察 通過對新氯雷他定滴丸軟硬度、滴丸粘丸的比較，測定上述等指標，考察其效果。
1.試驗用藥新氯雷他定滴丸。
2.方法和結果 取新氯雷他定滴丸三批次，分別裝于瓷瓶內，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結果見表2。
表2三批次新雷他定滴丸留樣觀察比較
表2的試驗數據顯示，新氯雷他定滴丸軟硬度變化、丸粘丸變化在藥典規定范圍內，說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料，可工業化生產。
具體實施例方式 實施例1 (a)取氯雷他定細粉6.0g、木糖醇18.3g、淀粉6.7g備用； (b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入30℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例2 (a)取氯雷他定細粉20g、乳糖醇76.9g、淀粉23.1g備用； (b)取乳糖醇和淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入20℃的甲基硅油中，制成3000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例3 (a)取氯雷他定細粉40g、木糖醇71.4g、阿拉伯膠28.6g備用； (b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入25℃的甲基硅油中，制成4000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例4 (a)取脫羧氯雷他定細粉60g、木糖醇80g、淀粉20g備用； (b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述脫羧氯雷他定細粉充分混合，混合物在45～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入-10～10℃的甲基硅油中，制成5000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例5 (a)取脫羧氯雷他定他定細粉25g、木糖醇62.5g、淀粉37.5g備用； (b)取木糖醇與淀粉混合均勻，加入上述脫羧氯雷他定細粉，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～30分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～-15℃的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例6 (a)取脫羧氯雷他定細粉15g、麥芽糖100g備用； (b)取麥芽糖加入上述脫羧氯雷他定細粉，混合物在55～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為5～12分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～3.0毫米，滴入0～15℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得 實施例7 (a)取脫羧氯雷他定細粉20g、木糖醇80g、環糊精20g備用； (b)取木糖醇和環糊精混合混勻，加入上述脫羧氯雷他定細粉，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為5～20分鐘，保溫，在58～70℃保溫滴制，滴入12℃液體石蠟中，制成滴丸1000粒滴丸，即得。
實施例8 (a)取氯雷他定細粉3.0g、木糖醇19.9g、預膠化淀粉8.0g備用； (b)取木糖醇與預膠化淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～60分鐘，保溫，在55～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～3.5毫米，滴入10～15℃的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例9 (a)取氯雷他定細粉3.5g、乳糖醇26.6g、淀粉3.4g備用； (b)取乳糖醇與淀粉的混合混合，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入16～18℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例10 (a)取氯雷他定細粉4.0g、木糖醇25.5g、阿拉伯膠3.5g備用； (b)取木糖醇和阿拉伯膠的混合混勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～5℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例11 (a)取氯雷他定細粉4.5g、木糖醇28.0g、海藻酸2.0g備用； (b)取木糖醇和海藻酸混合混勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～3.5毫米，滴入35℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例12 (a)取氯雷他定細粉5.0g、木糖醇16.6g、羧甲基纖維素鈉14.0g備用； (b)取木糖醇和羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～20分鐘，保溫，在60～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.5～3.5毫米，滴入25～28℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例13 (a)取氯雷他定細粉5.5g、乳糖醇24.0g、瓊脂10.0g備用； (b)取乳糖醇和瓊脂混合均勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在60～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～67℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入4℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例14 (a)取氯雷他定細粉6.5g、木糖醇85g、阿拉伯膠15g備用； (b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在55～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為5～30分鐘，保溫，在58～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入8℃的甲基硅油中，制成3000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例15 (a)取氯雷他定細粉60g、乳糖醇70g、羥丙基甲基纖維素20g備用； (b)取乳糖醇和羥丙基甲基纖維素混合，加入上述氯雷他定細粉，充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入5℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例16 (a)取氯雷他定細粉7.0g、木糖醇16.0g、甲基纖維素4.5g備用； (b)取木糖醇和甲基纖維素混勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在60～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在62～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例17 (a)取氯雷他定細粉150g、山梨醇150g、羧甲基淀粉50g備用； (b)取山梨醇和羧甲基淀粉混勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在58～78℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為20～50分鐘，保溫，在58～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入9～13℃的甲基硅油中，制成10000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例18 (a)取氯雷他定細粉55g、木糖醇55g、乳糖5g備用； (b)取木糖醇和乳糖混勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在60～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為15～25分鐘，保溫，在62～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入3～5℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例19 (a)取氯雷他定細粉5.5g、木糖醇20.5、淀粉7.5g備用； (b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為2.0毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例20 (a)取氯雷他定細粉6.0g、乳糖醇19.5g、淀粉4.5g備用； (b)取乳糖醇和淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2毫米，滴入36℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例21 (a)取氯雷他定細粉4.0g、木糖醇20.0g、阿拉伯膠5.0g備用； (b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為20分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為2.5毫米，滴入45℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例22 (a)取氯雷他定細粉6.0g、木糖醇18.0g、淀粉10.0g備用； (b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉充分混合，混合物在70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為25分鐘，保溫，在65～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21毫米，滴入40℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例23 (a)取氯雷他定細粉7.5g、木糖醇26.4g、淀粉7.6g備用； (b)取木糖醇與淀粉混合均勻，加入上述氯雷他定細粉，混合物在115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為30分鐘，保溫，在95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0毫米，滴入49℃的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
權利要求
1.一種治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于該藥物包括氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定、適量輔料，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖。
2.如權利要求1所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于所述的氯雷他定(包括其鹽類)，英文名Loratadine，漢語拼音
，化學名4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環庚基[1，2-b]吡啶-11烯)哌啶羧酸乙酯；
或者
脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下統稱為脫羧氯雷他定)，英文名Desloratadine，漢語拼音
，化學名8氯11(4亞哌啶基)6，11二氫5H苯并[5，6]環庚基[1，2b]吡啶。
3.如權利要求1所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權利要求3所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
5.如權利要求1或3所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.1～1∶1。
6.如權利要求1或3所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
7.如權利要求1或3所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸，其特征在于輔料與氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.一種治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸制備方法，其特征在于包括如下步驟
(a)取氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉、輔料備用；
(b)向適量輔料中加入氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定細粉，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～50℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
9.如權利要求8所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸的制備方法，其特征在于混合物加熱熔融溫度為60～85℃，攪拌時間為10～30分鐘，滴制溫度為60～85℃、滴管口徑為1.1～3.5毫米，冷凝劑為0～35℃的液體石蠟或甲基硅油。
10.如權利要求9所述的治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸的制備方法，其特征在于混合物加熱熔融溫度為64℃，滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米，冷凝劑為25～30℃的甲基硅油。
全文摘要
本發明提供治療過敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過敏性皮膚病的滴丸。本發明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點，是一種天然程度更高，安全性更強、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61K31/4523GK101194906SQ20061012997
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月8日 優先權日2006年12月8日
發明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司