專利名稱：聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯及其制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化學領域，涉及一種聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯化合物。
背景技術：
臨床上常用的解熱鎮痛類藥物主要有撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬、聯苯乙酸等，傳統的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林類解熱鎮痛類藥物，因其毒副作用已經退出市場。非那西丁因為有毒性，在發達國家已經很少使用，氨基比林類因其對造血粒細胞的損傷，使用越來越少。樸熱息痛具有較好的解熱鎮痛效果，但其沒有抗炎作用，通常在使用樸熱息痛時要再加入其他抗炎藥物。阿司匹林則有較強的消化系統和抗凝血副作用，也不是理想的解熱鎮痛類藥物。
聯苯乙酸作為消炎鎮痛藥物1993年在日本、意大利等國上市，用于治療變形性關節炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外傷后腫脹疼痛，軟組織損傷等的鎮痛消炎。該產品1995年為日本銷售額領先的100種藥物之一，已在世界十幾個國家上市，1996年在英國被批準作為非處方藥(OTC)治療軟組織損傷，1997年、1998年均為世界暢銷藥物，日本武田藥廠1998年銷售額為7630萬美元。
但是聯苯乙酸有嚴重的胃腸道刺激性，只能外用，影響了該藥品的推廣使用，并且外用的生物利用率較低，只有20％左右。因此開發新型的基于聯苯乙酸的口服藥物是藥學工作者要解決的問題。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯，所述的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯可以用于制備治療風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風性關節炎以及各種疼痛的藥物，毒副作用小。
本發明的另一個目的是提供聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備方法，所述的合成方法步驟簡單、收率高、產品純度好，可以直接得到藥用的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯。
為了實現上述目的，本發明采用了如下的技術方案 本發明提供了下述化學式表示的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯
分子量為C22H19NO3＝345。
本發明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯可以按以下步驟制備 1)首先合成聯苯乙酰氯將聯苯乙酸與二氯亞砜按摩爾比1∶1-10的比例，優選1∶1.2-2的比例混合，在有機溶劑中加熱回流數分鐘至24小時，減壓回收多余的二氯亞砜，收集bp123-125℃/133Pa的餾分；化學反應式
氯化取代反應有機溶劑可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物， 2)然后合成聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯粗晶體將聯苯乙酰氯與對乙酰氨基酚按摩爾比1∶1-10的比例，優選1∶1-1.5的比例在有機溶劑中混合，高溫攪拌反應數分鐘至24小時，優選3小時后，置冰浴中或0-5℃水浴中冷卻8小時，抽濾，有機溶劑洗滌，干燥得粗晶體；反應式如下
3)重結晶將上述晶體與有機溶劑加熱至70-80℃，使粗晶體完全溶解，冷卻，抽濾，用有機溶劑洗滌，干燥得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯純品。
合成過程中有機溶劑可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物。
實驗中我們發現有機溶劑是丙酮和乙酸乙酯的混合物時效果更好，并且不同的比例結晶時的晶型和成品的收率也有較大的差別，當丙酮和乙酸乙酯體積比為2∶1時，結果更令人滿意。
為了節約成本，我們還找到了回收聯苯乙酸和對乙酰氨基酚酯原料的方法將粗結晶與重結晶兩次抽濾得到的母液合并，減壓回收溶劑，殘留物溶于熱水中，加入氫氧化鈉溶液調節pH值大于11，置冰箱中充分冷卻后抽濾得對乙酰氨基酚，在攪拌下向母液中加入濃鹽酸調節pH到2左右，充分冷卻后得聯苯乙酸。
按藥學上常規的制劑工藝將有效量的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯原料與適量的相應輔料混合，可以制成各種口服固體制劑或液體制劑，包括片劑、膠囊劑、分散片、軟膠囊、顆粒劑、或懸浮劑、糖漿劑、乳劑、口服液等等形式。上述制劑中可含有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑和/或其他常用輔料物質，如乳糖、滑石粉、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或果膠等。
本發明的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯藥物組合物優選含有重量比為0.1-99.5％的活性成分，最優選含有重量比0.5-95％的活性成分。
本發明的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯藥物組合物制成的各種劑型的口服藥物，給藥量因藥物不同而各有不同，成人服用，常規劑量每天100-500mg比較合適，飯后服用，兒童用量酌減。
我們還提供了聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯在制備治療風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風性關節炎以及各種疼痛的藥物中的用途。
本發明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的合成路線設計合理，合成工藝簡單可行，原料易得，反應條件穩定，反應產率高，產品純度好，反應沒有嚴重的“三廢”污染。藥理實驗證明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯口服制劑用于治療風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風性關節炎以及各種疼痛效果顯著。對比聯苯乙酸口服給藥，聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯胃腸道刺激性小得多，并且鎮痛效果更好。有可能進一步開發為新型鎮痛藥物。
具體實施例 下面的實施例、參考實施例和制劑實施例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。
實施例1聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備 于500ml三口燒瓶中加入21.2g聯苯乙酸與120mlDMF，攪拌下滴入11.9g二氯亞砜，當滴入完畢后攪拌回流2小時，反應完畢后減壓回收多余的二氯亞砜，收集bp123-125℃的餾分，得18.7g，收率78％。
在250ml三口燒瓶中，加入9g對乙酰氨基酚與吡啶2ml，100ml丙酮，攪拌下加入50ml乙酸乙酯，聯苯乙酰胺18.7g，高溫攪拌反應3小時，至冰浴中充分冷卻，抽濾析出的固體，用少量冷的無水乙醇洗滌固體，干燥得白色粗結晶23.5g。收率63％。
將上述粗晶體于250ml圓底燒瓶中，加入150ml無水乙醇和0.5g活性炭，加熱回流2min，抽濾脫碳，冷卻后抽濾析出結晶，用少量冷的無水乙醇洗滌，烘干得21g白色結晶固體，收率89.4％。
(原料的回收將兩次抽濾得到的母液合并，減壓回收溶劑，殘留物溶于熱水中，加入5mol/l的氫氧化鈉濃溶液調節pH值大于11，至冰箱中充分冷卻，抽濾，洗滌，得對乙酰氨基酚。攪拌下母液加入濃鹽酸調節pH值至2，抽濾得聯苯乙酸。) 產品經元素分析，結果見表1 表1元素分析結果 NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，產品為聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯，純度為99.3％。所得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯樣品編號Zonk109。
實施例2聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備 操作按實施例1，投料為 聯苯乙酸21.2g 二氯亞砜119g 對乙酰氨基酚45g 得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯17.9g，m.p.138.6-139.1℃，收率84.4％。
實施例2聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備 操作按實施例1，投料為 聯苯乙酸21.2g 二氯亞砜40g 對乙酰氨基酚18g 得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯19.8g，m.p.138.5-139.3℃，收率93.4％。
實施例3聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備 在250ml三口瓶中，加入21.2g聯苯乙酸與150ml丙酮攪拌下滴入40ml二氯亞砜，當滴入完畢后，回流2小時，減壓回收多余的二氯亞砜，收集bp123-125℃/133Pa的餾分，得19.3g，收率80％。
在250ml三口瓶中，加入9.6g對乙酰氨基酚，吡啶2ml，丙酮120ml與乙酸乙酯60ml，攪拌下滴入19.3g聯苯乙酰氯，滴入完畢后高溫攪拌3小時，置冰箱中充分冷卻后抽濾析出固體，用少量無水乙醇洗滌干燥得259g白色粗晶體。收率64.2％。
將上述粗晶體于250ml圓底燒瓶中，加入160ml無水乙醇與0.5g活性炭，加熱回流20min，趁熱抽濾脫碳，置冰箱中充分冷卻，抽濾，固體用少量無水乙醇洗滌后真空烘干得22.5g。收率90％。
實施例3聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯片的制備 聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯原料和輔料配比如下 聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯46g 淀粉 100g 交聯聚乙烯吡咯烷酮42g 硬脂酸鎂 2g___________________________________________ 1000片 按常規片劑的制備工藝制備，每片中190mg，含聯苯乙酸對乙酰氨基酚至46mg。用法成人1次1片，一日3次，飯后服用，兒童酌減。
實施例4聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯膠囊的制備 處方聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯94g 乳糖 110g 硬脂酸鎂 3g_________________________________________________ 1000粒 采用膠囊常規制備工藝制成，每粒重159mg，含聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯46mg。用法成人1次1粒，1日3次，飯后服用，兒童酌減。
實施例5聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯口服液的制備 處方聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯46g 甜葡糖4g_____________________________________________________ 10000ml/1000支 采用常規口服液制備方法制備，每支10ml含聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯46mg。用法成人1日3次，1次10ml，1日最大劑量為184mg，飯后服用，兒童酌減。
實施例6聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯大鼠胃刺激性試驗結果 將wistar品多雄性大白鼠21支隨機分成三組，一組給予聯苯乙酸50mg，另一組給予聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯50mg，第三組給予聯苯乙酸聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯81.4mg(折算為50mg聯苯乙酸)。1h后將其處死，在解剖鏡下觀察胃部粘膜充血、糜爛、潰瘍等情況，結果如表2所示 表2大鼠胃刺激性試驗 (表中1、2、3、4、5、6、7表示糜爛斑點數目，0表示無斑點) 聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯81.4mg組(折合聯苯乙酸50mg)及50mg組對胃腸道刺激性均明顯小于聯苯乙酸，統計學上顯示有顯著性差異。結果表明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯對胃腸道刺激性明顯小于聯苯乙酸。
實施例7聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯對小鼠熱板法致痛的影響 選用體重20-22g雌性昆明種小鼠。首先進行痛覺敏感性篩選，將小鼠置于55.0℃±0.5℃的熱板上，以小鼠舔后足所經歷的時間作為疼痛反應的閾值，剔出喜跳者及30秒中內無反應者，篩選出60只痛覺反應敏感的小鼠，按體重隨機分成五組，每組12只。聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯低、中、高劑量組(1、3、9mg/kg，按等效劑量折算分別相當于臨床擬用劑量的1/3、1、3倍)和陽性對照組(布洛芬)。測定給藥前痛閾值后，各試驗組小鼠尾靜脈注射給予相應的藥物，給藥容積0.1ml/10g，空白對照組給予等容積的生理鹽水。用脫毛劑將小鼠雙后足踝關節以下脫毛，擦干。每只小鼠以同樣的方法測定給藥前疼痛反應閾值，然后各受試組給藥1h后，測定每鼠給藥后的疼痛反應閾值，小鼠舔后足后，立即移離熱板，于給藥后的2h、3h再測定一次疼痛反應的閾值，對各組間疼痛反應的閾值進行t檢驗，以評價的鎮痛作用。
試驗結果(表3)表明各試驗組小鼠給藥前對熱板法疼痛反應的閾值相近，經給藥后，聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯各劑量組小鼠在1h、2h、3h舔后足的時間均較空白對照組顯著延長，提高了疼痛反應的閾值，表明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯能明顯延長小鼠熱板痛閾時間，具有顯著的鎮痛作用。
表3 聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯對小鼠熱板法的鎮痛作用
*P＜0.05. **P＜0.01 實施例8聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯對醋酸致小鼠扭體實驗的影響 取20-22g昆明種小白鼠60只，雌雄各半，隨機分6組，分為空白對照組，聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯低、中、高劑量組(1、3、9mg/kg)和陽性對照組(布洛芬)。各試驗組小鼠尾靜脈注射給予相應的藥物，給藥容積0.1ml/10g，空白對照組給予等容積的生理鹽水，給藥1小時后，腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g，觀察記錄注射致痛劑后15分鐘內小鼠扭體次數，計算鎮痛百分率。
試驗結果(表4)表明聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯可顯著抑制醋酸致小鼠扭體的次數，具有顯著的鎮痛作用。
表4聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯對醋酸致小鼠扭體實驗的影響(
n＝12) *p＜0.05，**p＜0.01，與模型組比較
權利要求
1、一種聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯化合物，化學式為
2、聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備方法，其特征是按以下步驟完成
1)聯苯乙酰氯的制備將聯苯乙酸與二氯亞砜按摩爾比1∶1-10的比例混合，在有機溶劑中加熱回流2小時，減壓回收多余的二氯亞砜，收集bp123-125℃/133Pa的餾分；
2)聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯粗晶體的制備將聯苯乙酰氯與對乙酰氨基酚按摩爾比1∶1-1.5在有機溶劑中混合，高溫攪拌反應3小時，置冰浴中或0-5℃水浴中冷卻8小時，抽濾，有機溶劑洗滌，干燥得粗晶體；
3)重結晶將上述晶體與有機溶劑加熱至70-80℃，使粗晶體完全溶解，冷卻，抽濾，用有機溶劑洗滌，干燥得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯純品。
3、如權利要求2所述的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備方法，其特征是聯苯乙酸和二氯亞砜的比例為1∶1.5-2。
4、如權利要求2所述的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備方法，其特征是所述的有機溶劑可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物。
5、如權利要求4所述的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯的制備方法，其特征是有機溶劑是丙酮和乙酸乙酯體積比為2∶1的混合物。
6、一種藥物組合物，其中含有權利要求1的聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯作為有效成分，并含有常規藥用載體。
7、如權利要求6所述的藥物組合物，其特征是含有重量比為0.1-99.5％的權利要求1化合物作為活性成分。
聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯在制備治療風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風性關節炎以及各種疼痛的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯化合物及其制備方法，以及以該化合物為活性成分的藥物組合物。該化合物可以按以下步驟完成以聯苯乙酸和二氯亞砜為原料制備聯苯乙酰氯；聯苯乙酰氯與對乙酰氨基酚反應制備聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯粗晶體；重結晶得聯苯乙酸對乙酰氨基酚酯。該制備方法具有工藝簡單，收率高，成本低等優點，純度可達99.2％以上。藥理實驗證明，該化合物可以用于治療風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風性關節炎以及各種疼痛。
文檔編號A61P29/00GK1962614SQ20061012386
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月30日 優先權日2006年11月30日
發明者陳文展, 王偉 申請人:廣東中科藥物研究有限公司