專利名稱：一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種由可預防有機磷酸酯類化合物中毒的藥物加蘭他敏和東莨菪堿組成的復方經皮給藥制劑。
背景技術：
有機磷農藥是目前我國使用最廣、用量最大的一類殺蟲劑，常用的有數十種。由于其品種多、殺蟲性能好、農作物中殘留量較低，在農業生產中具有重要地位，中國投資與咨詢網發布的《2005-2006年中國農藥市場分析及投資咨詢報告》指出敵敵畏等六種有機磷殺蟲劑的用量仍在萬噸以上。但對人畜有一定毒性，在保管不善、使用不慎、防護不嚴時易發生中毒，是我國城鄉居民中導致急性中毒的主要化學品。化學戰劑中的神經性毒性(如沙林、梭曼、維埃克斯等)亦為有機磷酸酯類化合物，同時也不排除有機磷酸酯類化合物被用于恐怖襲擊的可能。
傳統的解毒方式是采用抗膽堿能藥物和膽堿酯酶復活劑聯合治療，在多年的臨床實踐中已經積累了大量的急救經驗，但如果能研發出有效預防有機磷中毒的藥物，對于從事有機磷農藥生產的工人和噴灑有機磷農藥的農民無疑是更安全、方便的保護措施。另一方面，化學戰中，有效預防神經毒性毒劑中毒的藥物，將有利于戰斗力的保存，對于有預警的恐怖襲擊，有效的預防神經性毒劑中毒的藥物對于保護平民的生命安全也可發揮重要作用。
東莨菪堿是洋金花中提取物，膽堿受體阻滯藥，能與膽堿受體結合而不產生擬膽堿作用，阻礙乙酰膽堿與膽堿受體結合，從而拮抗擬膽堿作用。已經被用于有機磷及氨基甲酸酯類農藥中毒的臨床治療。但未見用于預防有機磷酸酯類化合物中毒的報道。
加蘭他敏(Galanthamine)系從紫花石蒜科植物中提取分離得到的一種菲啶類生物堿，是一個可逆的、選擇性和競爭性膽堿酯酶抑制劑，具有抑制乙酰膽堿酯酶和調節煙堿乙酰膽堿受體的雙重作用，通常用于治療重癥肌無力和小兒麻痹后遺癥，近年來被應用于臨床治療阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，且效果明顯。未見將其用于有機磷農藥中毒的治療或預防的報道。
經皮給藥制劑是相對安全無創的給藥方式，可以通過制劑控釋和皮膚控釋達到緩釋的效果，使藥物平穩釋放，持久的維持平穩的血藥濃度，使用藥相對安全。從給藥技術講，無需特殊人員特殊技術，無論軍事使用還是民用均方便普及，而且方便危險消除后藥物及時去除。
已經有用于對抗暈動癥的東莨菪堿單味藥貼劑上市，也有關于加蘭他敏體外透皮的研究報道，表明了氫溴酸東莨菪堿和氫溴酸加蘭他敏對皮膚具有一定的透過性，我們所測試的氫溴酸加蘭他敏與氫溴酸東莨菪堿配伍時的體外透皮速率表明二者配伍時不影響透皮速率，而且與單味藥透皮速率相比配伍時透過率較高(n＝6)，也說明了該復方適于開發成透皮劑型。
發明內容
本發明的目的是提供一種可預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，能有效預防有機磷中毒，為從事有機磷農藥生產和使用的人員提供一種更為安全、方便的保護措施。另一方面，化學戰中，有效預防神經毒性毒劑中毒的藥物，將有利于戰斗力的保存，對于有預警的恐怖襲擊，有效的預防神經性毒劑中毒的藥物對于保護平民的生命安全也可發揮重要作用。
本發明一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑的技術方案如下
本發明是一種可預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，由藥物加蘭他敏及其氫溴酸鹽和東莨菪堿及其氫溴酸鹽組合而成，其特征在于復方經皮給藥制劑中東莨菪堿或它的氫溴酸鹽為為0.005mg～8mg/cm2，加蘭他敏或它的氫溴酸鹽為為0.007mg～10mg/cm2，給藥面積為2.5～70cm2。
本發明一種可預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，所述的經皮給藥制劑包括巴布膏劑和貼劑。
巴布膏劑包括背襯層、親水凝膠層和防粘層三層。親水凝膠層由藥物和基質組成，其中藥物為由加蘭他敏和東莨菪堿組成的復方，所述加蘭他敏包括其本身及其氫溴酸鹽，東莨菪堿亦包括其本身及其氫溴酸鹽。基質包含骨架材料、保濕劑、防腐劑、絡合劑、交聯劑、交聯引發劑，亦可含有透皮吸收促進劑和交聯抑制劑。骨架材料由明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、中和程度不等的聚丙烯酸、以及高嶺土或氧化鋅組成，其中聚乙烯吡咯烷酮選自K30、K90或K90D等型號，中和程度不等的聚丙烯酸選自NP-600、NP-700或PAS 7S等型號；保濕劑為甘油和丙二醇，防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯，絡合劑為依地酸二鈉，交聯劑選自氫氧化鈣、氫氧化鋁、氯化鈣、氯化鋁，交聯引發劑選自酒石酸、枸櫞酸，透皮吸收促進劑選自水楊酸甲酯、薄荷腦、樟腦、松節油、桉葉油、氮酮等，交聯抑制劑為乙醇。
各組分的配比為氫溴酸加蘭他敏0.1～3.2份；氫溴酸東莨菪堿0.2～4份；明膠1～2份；羧甲基纖維素鈉2～4份；聚乙烯吡咯烷酮2～4份；中和程度不等的聚丙烯酸1～3份；高嶺土或氧化鋅1～5份；山梨醇15～30份；甘油2～10份，丙二醇5～15份；防腐劑0.05～0.1份；依地酸二鈉0.04～0.1份；交聯劑0.1～0.5份；交聯引發劑0.05～0.25份；純化水20～40份；透皮吸收促進劑的用量不超過親水凝膠層的10％；交聯抑制劑乙醇的用量不超過親水凝膠層10％。
本發明巴布膏劑的制備方法為1、制備(I)相溶液按上述配比將明膠加水充分溶脹，將山梨醇、依地酸二鈉、交聯劑、高嶺土或氧化鋅、氫溴酸加蘭他敏、氫溴酸東莨菪堿加入明膠中，充分攪拌、溶解，得(I)相溶液；2、制備(II)相溶液將防腐劑溶于丙二醇中，加入甘油、中和程度不等的聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇及透皮吸收促進劑，按常規溶脹，混合均勻，得(II)相溶液；3、將(I)相溶液過80目篩，然后與(II)相溶液混合，分次加入交聯引發劑的10％水溶液，攪拌，鋪于無紡布上，50℃烘4～8小時，覆蓋防粘層，切割成7×10cm2的巴布膏劑，密封包裝。
貼劑分為防粘層、貯藥層和背襯層三部分。貯藥層包括藥物和基質，藥物分散在不含水的基質中，一方面可以增強藥物的穩定性，另一方面防止水過強的內聚力給鋪膠帶來麻煩。防粘層和背襯層同普通的皮膚貼劑，中間層為藥庫和壓敏膠合并層，稱為貯藥層，主要由藥物、溶劑和壓敏膠組成，壓敏膠可選自聚異丁烯壓敏膠和丙烯酸酯壓敏膠。丙烯酸酯壓敏膠包括溶劑型和乳液型，以丙烯酸酯壓敏膠為基質時，將藥物溶于適當的溶劑，溶劑可選自無水乙醇、堿性無水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯烷酮(NMP)等，再加入適當地透皮促進劑。以聚異丁烯為基質時，亦可含有增粘劑、抗氧劑和透皮促進劑等成分。增粘劑選自樹脂類化合物、松香類化合物、甘油松香酯、氫化脂等，可選用一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的1～60％；透皮促進劑選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類化合物、氮酮類化合物、吡咯烷酮類化合物、表面活性劑、尿素類化合物、寧烯等，以及其他脂溶性的透皮促進劑，可選用一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的0.01～35％；為防止貯藥層的老化和藥物的氧化，可加入抗氧劑，抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基對甲氧酚和維生素E中的一種或多種化合物，用量占貯藥層組成的0.01～2％。
加蘭他敏與東莨菪堿，二者組成復方后具有協同作用，可比單味藥時更有效地預防有機磷酸酯類化合物如敵敵畏對膽堿酯酶活性的抑制作用。動物實驗也顯示出復方能顯著降低敵敵畏中毒引起的小鼠振顫、死亡，動物實驗表明該復方具有預防有機磷酸酯類化合物中毒的作用。
本發明一種可預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方制劑，能有效預防有機磷中毒，為從事有機磷農藥生產和使用的人員提供一種更為安全、方便的保護措施。另一方面，化學戰中，有效預防神經毒性毒劑中毒的藥物，將有利于戰斗力的保存，對于有預警的恐怖襲擊，有效的預防神經性毒劑中毒的藥物對于保護平民的生命安全也可發揮重要作用。
圖1為“全血膽堿酯酶活性OD值”圖具體實施方式
現結合實施例，對本發明作詳細描述。
實施例1.加蘭他敏與東莨菪堿復方對敵敵畏抑制全血膽堿酯酶活性的預防作用因為臨床常用的監測膽堿酯酶活性的紙片法是測定全血膽堿酯酶活性，所以我們選擇測定全血膽堿酯酶活性。
1.配制復方溶液1).配制東莨菪堿溶液東莨菪堿DMSO母液(100μg/μl)75μl加生理鹽水2925μl混勻得溶液4-0(250μg/ml)，取溶液4-0 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液3-0(83.3μg/ml)，取溶液3-0 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液2-0(27.8μg/ml)，取溶液2-0 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液1-0(9.3μg/ml)。
2).配制加蘭他敏溶液加蘭他敏DMSO母液(100μg/μl)37.5μl加生理鹽水2963μl混勻得溶液0-4(125μg/ml)，取溶液0-4 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液0-3(41.7μg/ml)，取溶液0-3 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液0-2(13.9μg/ml)，取溶液0-2 1000μl加生理鹽水2000μl混勻得溶液0-1(4.6μg/ml)。
3).配制混合藥液81支10ml帶磨口塞刻度離心管，編號NS1，NS2，NS3；KB1，KB2，KB3；001，002，003；011，012，013；021，022，023；031，032，033；041，042，043；101，102，103；111，112，113；121，122，123；131，132，133；141，142，143；201，202，203；211，212，213；221，222，223；231，232，233；241，242，243；301，302，303；311，312，313；321，322，323；331，332，333；341，342，343；401，402，403；411，412，413；421，422，423；431，432，433；441，442，443。
NS、KB及第一位為0的管分別加生理鹽水100μl，第一位為1的管分別加1-0液100μl，第一位為2的管分別加2-0液100μl，第一位為3的管分別加3-0液100μl，第一位為4的管分別加4-0液100μl；NS、KB及第二位為0的管分別加生理鹽水100μl，第二位為1的管分別加0-1液100μl，第二位為2的管分別加0-2液100μl，第二位為3的管分別加0-3液100μl，第二位為4的管分別加0-4液100μl。
2.新鮮血液制備低分子量肝素將刻度試管內壁涂布均勻，檢驗科抽取24歲健康女性臂彎靜脈血5ml加入管中，加塞，顛倒幾次，4℃暫存，待用。
3.測定加蘭他敏與東莨菪堿復方對敵敵畏抑制全血膽堿酯酶活性的預防作用NS管各加生理鹽水50μl。血液混合均勻，其余各管每管分別加血液50μl。水浴搖床37℃，90轉/分孵育，六小時后，振蕩混勻后，每管取50μl反應液測定全血膽堿酯酶活性(硫代乙酰碘代膽堿、二硫雙硝基苯甲酸作為低物，半自動生化分析儀于405nm測定吸光度。)敵敵畏終濃度5μg/well造模，生理鹽水空白和血液空白各加50μl生理鹽水，2小時后如前測定膽堿酯酶活性，加氯解磷啶使其終濃度為200μg/ml解毒，4小時后如前測定膽堿酯酶活性。結果以x±s形式記錄，見(表1)，以均值作圖見(圖1)。計算抑制率。SPSS軟件進行析因設計方差分析，判斷主效應和交互作用。
統計結果顯示，解毒4h后，氫溴酸東莨菪堿與氫溴酸加蘭他敏對全血膽堿脂酶活性差異均存在非常顯著的作用，但尚不能認為二者存在交互作用。模型組的抑制率高于預防給藥組，顯示了藥物可有效預防敵敵畏對離體血液膽堿酯酶活性的抑制作用。
圖1中最左側為血液空白對照，由左到右每五個點為一組，對應一個東莨菪堿劑量，五個組分別對應0μg/ml，3.70μg/ml，11.11μg/ml，33.33μg/ml，100μg/ml，每一組的五個點由左到右對應加蘭他敏的五個劑量，分別是0μg/ml，1.85μg/ml，5.56μg/ml，16.67μg/ml，50μg/ml。由圖可見，東莨菪堿100/9、100/3μg/ml組預防效果優于其他組，其中又以加蘭他敏50/3μg/ml時效果更好。由圖1可見，加蘭他敏單獨作用即東莨菪堿0劑量組無預防效果，東莨菪堿單獨作用即加蘭他敏0劑量組預防效果依東莨菪堿劑量而定，0μg/ml、3.70μg/ml、100μg/ml時未見預防效果，11.11μg/ml、33.33μg/ml時具有一定預防作用，但若于同等劑量下與加蘭他敏同時存在時的預防效果。
(表1)血液膽堿酯酶活性OD值記錄(x±s，n＝3)
實施例2.加蘭他敏與東莨菪堿復方對小鼠敵敵畏中毒的預防作用1.實驗動物昆明種小白鼠(第二軍醫大學實驗動物中心提供)，體重20～22g，雌雄各半。
2.動物分組空白對照組、模型對照組、六個預防給藥組。
3.藥液配制加蘭他敏25mg溶于10ml生理鹽水得01號藥液，取01號藥液1ml加生理鹽水9ml得02號藥液，取02號藥液1ml加生理鹽水9ml得03號藥液；東莨菪堿285mg溶于7.5ml生理鹽水得10號藥液，取10號藥液0.8ml加生理鹽水7.2ml得20號藥液；01號藥液2.5ml+10號藥液2.5ml得1號藥；01號藥液2.5ml+20號藥液2.5ml得2號藥；02號藥液2.5ml+10號藥液2.5ml得3號藥；02號藥液2.5ml+20號藥液2.5ml得4號藥；03號藥液2.5ml+10號藥液2.5ml得5號藥；03號藥液2.5ml+20號藥液2.5ml得6號藥。
4.實驗操作0.2ml藥液每20g體重，空白對照組與模型對照組給予統體積生理鹽水，經口給藥六小時后，2.3mg/ml敵敵畏標準品生理鹽水溶液0.18ml/20g體重腹腔注射造模，觀察癥狀并計算死亡率。Fisher確定概率表方法x2檢驗。
結果表明，氫溴酸加蘭他敏和氫溴酸東莨菪堿復方對敵敵畏所致昆明種小白鼠中毒有顯著的預防作用，有效提高存活率，降低振顫率，結果見表2。
表2加蘭他敏與東莨菪堿復方預防給藥對敵敵畏致小鼠中毒的影響
對死亡數、存活數進行Fisher確切概率法統計分析(x2檢驗)，單獨檢驗時無統計學意義，依據統計學要求，無統計學意義的組別可合并檢驗，將結果按同一藥物同一劑量合并，依然用Fisher確切概率法統計分析(P＜0.05具有顯著的統計學意義)加蘭他敏0.125mg/ml組P＝0.048；加蘭他敏1.25mg/ml組P＝0.039；東莨菪堿0.19mg/ml組P＝0.186；東莨菪堿1.9mg/ml組P＝0.036；東莨菪堿19mg/ml組P＝0.028。加蘭他敏0.125、1.25mg/ml，東莨菪堿1.9、19mg/ml對預防敵敵畏中毒，增加存活率均有顯著效果。
實施例3.東莨菪堿與加蘭他敏復方體外透皮實驗1.配制混合藥液加蘭他敏25mg溶于20mlpH6.8磷酸鹽緩沖液(PBS)，東莨菪堿380mg溶于20mlpH6.8 PBS，備用。
2.皮膚處理雄性SD大鼠(第二軍醫大學實驗動物中心提供)兩只，體重200～220g，腹部用脫毛膏脫毛，24小時后頸部脫臼處死，剪取脫毛處皮膚，手術刀刮除皮下組織，每只老鼠的皮膚剪成六片，生理鹽水洗凈備用。
3.透皮實驗池安裝透皮機設定34℃，水平透皮擴散池1～12編號，各池中裝星形磁力攪拌子，測試攪拌子均轉動良好。1～6號池對應1號鼠的六塊皮膚，7～12號池對應2號鼠的皮膚，表皮側朝向供給池測安裝擴散池。接受池分別加pH6.8PBS 5ml，1、2、5、6、7、8、11、12號池的供給池各加加蘭他敏溶液2.5ml，3、4、5、6、9、10、11、12號池的供給池各加東莨菪堿溶液2.5ml，1、2、3、4、7、80、9、10號池的供給池各加pH6.8 PBS 2.5ml。開動攪拌，開始及計時。
4.取樣測定分別于1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h、24h從接受池取樣1ml，并補加1mlpH6.8 PBS，10000rpm離心10min，HPLC測定加蘭他敏、東莨菪堿濃度。
5.結果整理加蘭他敏單獨存在時的透皮曲線為y＝2.7997×-6.2806，R2＝0.9773東莨菪堿單獨存在時的透皮曲線為y＝70.531×-121.76，R2＝0.9887混合樣品中加蘭他敏的透皮曲線為y＝15.245×-4.8582，R2＝0.9997混合樣品中東莨菪堿的透皮曲線為y＝199.25×-89.446，R2＝0.9999每條透皮曲線的斜率為透皮速率，表示每小時透皮的藥量(μg)，可見加蘭他敏與東莨菪堿混合時，二者的透皮速率均增加。
實施例4.加蘭他敏與東莨菪堿復方巴布膏劑配方及配比氫溴酸加蘭他敏 0.18g氫溴酸東莨菪堿 0.23g明膠1g 羧甲基纖維素鈉 2g聚乙烯吡咯烷酮K90 3g 山梨醇 19g聚丙烯酸NP700 1g 高嶺土 5g丙二醇 10g 甘油 5g
乙醇 5g 羥苯乙酯0.08g依地酸二鈉 0.04g氫氧化鈣0.25g酒石酸 0.125g 純化水 30ml制備方法為1、制備(I)相溶液按上述配比將明膠加水充分溶脹，60℃水浴下溶解，將山梨醇、依地酸二鈉、氫氧化鈣、高嶺土、鹽酸利多卡因及三七超細粉末加入明膠中，充分攪拌、溶解，得(I)相溶液；2、將羥苯乙酯溶于丙二醇中，加入甘油、聚丙烯酸NP700、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K90、乙醇，溶脹，混合均勻，得(II)相溶液；3、將(I)相溶液過80目篩，然后與(II)相溶液混合，分次加入10％酒石酸水溶液，攪拌，鋪于500cm2無紡布上，50℃烘4小時，覆蓋防粘層，切割成7×10cm2的巴布膏劑，密封包裝。
實施例5.加蘭他敏與東莨菪堿復方貼劑配方及配比氫溴酸加蘭他敏0.14g氫溴酸東莨菪堿0.2g丙烯酸酯乳液型壓敏膠YBJ-0191.2g無水乙醇 10g氮酮(Azone) 2g制備方法為將氫溴酸加蘭他敏、氫溴酸東莨菪堿溶于無水乙醇，加入氮酮(Azone)混勻，加入丙烯酸酯乳液型壓敏膠YBJ-01，立即攪拌均勻，鋪于1000cm2防粘紙上，80℃烘10分鐘，轉移至無紡布上，覆蓋防粘層，切割成1×2.5cm2的貼劑，密封包裝。
實施例6.加蘭他敏與東莨菪堿復方貼劑配方及配比加蘭他敏0.31g 東莨菪堿 0.04g液體石蠟5.4g高分子量聚異丁烯 5.3g樹脂7.0g低分子量聚異丁烯 2.8g2，6-二叔丁基對甲酚14mg氮酮1.8g醫用汽油 100mL操作步驟按上述配比將非極性聚合物高分子量聚異丁烯和低分子量聚異丁烯、增塑劑液體石蠟和增粘劑樹脂加入醫用汽油中完全溶脹后，加入藥物氫溴酸加蘭他敏、氫溴酸東莨菪堿和透皮促進劑氮酮及抗氧劑2，6-二叔丁基對甲酚，攪拌均勻，超聲波排除氣泡，然后按常規于涂布機上將其涂布于防粘層，邊涂布邊烘干，60℃烘干，再用背襯層覆蓋并轉移至背襯層。
權利要求
1.一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，其組成包括藥物加蘭他敏加蘭他敏及其氫溴酸鹽和東莨菪堿及其氫溴酸鹽，其特征在于復方經皮給藥制劑中東莨菪堿或它的氫溴酸鹽為0.005mg～8mg/cm2，加蘭他敏或它的氫溴酸鹽為0.007mg～10mg/cm2，給藥面積為2.5～70cm2。
2.如權利要求1所述的一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，其特征在于其復方配比中所述的復方經皮給藥制劑包括巴布膏劑和貼劑。
3.如權利要求1或2所述的一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，其特征在于所述的巴布膏劑包括背襯層、親水凝膠層和防粘層三層，親水凝膠層由藥物和基質組成，其中藥物為由加蘭他敏及其氫溴酸鹽和東莨菪堿及其氫溴酸鹽組成的復方；基質包含骨架材料、保濕劑、防腐劑、絡合劑、交聯劑、交聯引發劑，亦可含有透皮吸收促進劑和交聯抑制劑。
4.如權利要求3所述的一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑巴布膏劑，其特征在于所述的骨架材料包括明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、中和程度不等的聚丙烯酸、以及高嶺土或氧化鋅，其中聚乙烯吡咯烷酮包括K30、K90或K90D型號，中和程度不等的聚丙烯酸包括NP-600、NP-700或PAS 7S型號；保濕劑為甘油或丙二醇，防腐劑包括羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯；絡合劑為依地酸二鈉；交聯劑包括氫氧化鈣、氫氧化鋁、氯化鈣、氯化鋁；交聯引發劑包括酒石酸、枸櫞酸；透皮吸收促進劑包括水楊酸甲酯、薄荷腦、樟腦、松節油、桉葉油、氮酮；交聯抑制劑為乙醇；其配比為藥物 氫溴酸加蘭他敏或加蘭他敏0.1～3.2份；氫溴酸東莨菪堿或東莨菪堿0.2～4份；骨架材料 明膠1～2份；羧甲基纖維素鈉2～4份；聚乙烯吡咯烷酮2～4份；中和程度不等的聚丙烯酸1～3份；高嶺土或氧化鋅1～5份；山梨醇15～30份；保濕劑甘油2～10份，丙二醇5～15份；防腐劑0.05～0.1份；絡合劑依地酸二鈉0.04～0.1份；交聯劑0.1～0.5份；交聯引發劑0.05～0.25份；純化水20～40份；透皮吸收促進劑的用量不超過親水凝膠層的10％；交聯抑制劑乙醇的用量不超過親水凝膠層10％。
5.如權利要求1或2所述的一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，其特征在于所述的貼劑中藥物為由防粘層、貯藥層和背襯層三部分組成，其中貯藥層包括藥物、溶劑和壓敏膠，壓敏膠包括聚異丁烯壓敏膠和丙烯酸酯壓敏膠，其中丙烯酸酯壓敏膠時包括溶劑型和乳液型，溶劑占貯藥層的5～10％，包括無水乙醇、堿性無水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯烷酮(NMP)，及透皮促進劑；其中以聚異丁烯壓敏膠時可含有增粘劑、抗氧劑和透皮促進劑，增粘劑包括樹脂類化合物、松香類化合物、甘油松香酯、氫化脂，可用一種或多種同用用量占貯藥層組成的1～60％；透皮促進劑包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類化合物、氮酮類化合物、吡咯烷酮類化合物、表面活性劑、尿素類化合物、寧烯，以及其他脂溶性的透皮促進劑，可用一種或多種同用用量占貯藥層組成的0.01～35％；抗氧劑包括2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基對甲氧酚和維生素E，可用一種或多種同用，用量占貯藥層組成的0.01～2％。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種預防有機磷酸酯類化合物中毒的復方經皮給藥制劑，包括巴布膏劑和貼劑，其組成包括藥物加蘭他敏及其氫溴酸鹽和東莨菪堿及其氫溴酸鹽，其特征在于復方經皮給藥制劑中東莨菪堿或它的氫溴酸鹽為0.005mg～8mg/cm
文檔編號A61K31/46GK1994307SQ200610119439
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月12日 優先權日2006年12月12日
發明者胡晉紅, 朱全剛, 劉艷霞 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學