專利名稱：2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺類化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備方法，具體是一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物及制備方法。
背景技術(shù)：
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GABAA-BZR受體有三種亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)。在基底神經(jīng)節(jié)的兩個輸出結(jié)構(gòu)蒼白球腹側(cè)及黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)部分，BZ1受體的密度最高；尾狀核和豆?fàn)詈薆Z2受體優(yōu)勢。額頂區(qū)皮層和丘腦BZ1和BZ2都存在。在室管膜，脈絡(luò)膜，嗅球，膠質(zhì)細(xì)胞BZ3受體有低濃度分布。通常使用的苯二氮卓類藥物(如安定)對GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)選擇性較差。二十多年來一直用于腦部生化、生理及藥效研究的放射性配體(11C)flumazenil和(123I)iomazenil卻不能區(qū)分GABAA-BZ1和BZ2受體亞型。許多咪唑并[1，2-]吡啶-3-乙酰胺類藥物(包括唑吡坦和阿吡坦)藥理學(xué)機(jī)制是專一性作用于BZ1受體，且體外(14C)Zolpidem及(3H)Zolpidem均顯示BZ1受體高選擇性和親和性。令人意外的是(11C)Zolpidem被制備并于rodents和primates體內(nèi)評價時，顯示出低的血腦屏障通透性而不能用于BZ1亞型檢測。因此急待尋求對GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)高選擇性和親和性配體。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，A.Katsifis等在《Life Sciences》2006，79(3)287-294上發(fā)表的文章“Pharmacological evaluation of an[123I]labeled imidazopyridine-3-acetamide for the study of benzodiazepinereceptors”(生命科學(xué)，2006，79(3)287-294，[123I]標(biāo)記的咪唑并吡啶-3-乙酰胺用作苯二氮卓受體藥理評價的研究)，該文提出用碘取代甲基，制得(123I)Zolpidem(分子結(jié)構(gòu)式如下)，并用于體內(nèi)BZ1亞型檢測。結(jié)果仍然顯示低的腦攝取。不能在體內(nèi)示蹤GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)在腦內(nèi)的分布。
檢索中還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn).Mattner等在《Eur J Nucl Med Mol I》2005，32(5)557-563上發(fā)表的文章“Evaluation of a radiolabelled peripheralbenzodiazepine receptor ligand in the central nervous systeminflammation of experimental autoimmune encephalomyelitisa possibleprobe for imaging multiple sclerosis”(歐洲核醫(yī)學(xué)分子影像雜志，2005，32(5)557-563，放射性標(biāo)記外周苯二氮卓受體配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥所致腦脊髓炎自體免疫實(shí)驗(yàn)評價一種多型性硬化顯像的潛在探針)。該文采用的放射性配體為用氯取代了(123I)Zolpidem的另一甲基，制備了123I-CLINDE(分子結(jié)構(gòu)式如下) 通過體外放射自顯影和免疫組化比較表明123I-CLINDE可作為潛在的SPECT示蹤劑用于體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥和多行性硬化的顯像研究，而且在炎癥狀態(tài)下，123I-CLINDE有一定的腦滲透能力，當(dāng)然腦對123I-CLINDE的攝取量仍不足以示蹤GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)在腦內(nèi)的分布。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中上述碘標(biāo)記咪唑并吡啶類配體的不足，提供一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物及制備方法，在123I-CLINDE分子中用三氟甲基取代氯，進(jìn)一步改善123I-CLINDE疏水性和穩(wěn)定性等，提高其透血腦屏障的能力和腦攝取量，而且三氟甲基的引入使產(chǎn)物制備簡便易行。本發(fā)明可高產(chǎn)率合成系列新型2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物，該化合物可用作GABAA-BZR受體亞型(即GABAA-BZ3)顯像劑。此外，由于GABAA-BZ3受體在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓舞蹈病(HD)及多發(fā)性硬化(MS)等神經(jīng)性紊亂時其表達(dá)和密度增加，而且在不同腫瘤(包括實(shí)體瘤，如結(jié)腸、乳腺、卵巢、食道和腦的腫瘤)也表現(xiàn)出過量表達(dá)和密度增加。因此，本發(fā)明提供的高親和性和選擇性GABAA-BZ3受體配體，可用于對GABAA-BZ3受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病(如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病)的診斷(顯像)和治療(包括放療)。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供了一類2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物。本發(fā)明所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I.
R1和R2獨(dú)立地或同時為1)H；2)C1-C6烷基，一或二羥基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4環(huán)烷基，環(huán)烷基取代C1-C6烷基，氮雜環(huán)取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰?；駽N的取代基任意取代；
4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自鹵素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰?；駽N的取代基任意取代；本發(fā)明還提供了一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，經(jīng)對溴苯基-3-溴-4-酮酰胺與5-三氟甲基-2-氨基吡啶縮合、三烷基錫化、碘脫錫化而得。具體步驟如下第一步以對溴苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)，加或不加添加劑，制得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下制得2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第三步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物反應(yīng)制得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第四步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第一步反應(yīng)中，所述惰性溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、環(huán)己酮、環(huán)丁砜、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。所述添加劑為對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、三乙胺或四丁基溴化銨。第一步反應(yīng)溫度為90-180度，反應(yīng)時間2-24小時。
第二步反應(yīng)中，所述烷基錫是氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。所述金屬鈀催化劑是四(三苯基磷)鈀、二氯二(三苯基膦)鈀/三苯基磷或三對芐基丙酮二鈀/三叔丁基磷。
第三步反應(yīng)中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
第四步反應(yīng)中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。所述氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
本發(fā)明所述的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物制備工藝簡單，產(chǎn)物分離純化方便，放化得率好，產(chǎn)物純度高。易于透過血腦屏障。本發(fā)明制備的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物可作為GABAA-BZ3受體顯像劑的應(yīng)用，并可用于對GABAA-BZ3受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病(如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病)的診斷(顯像)和治療(包括放療)。
圖1為本發(fā)明制備方法合成路線圖具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。如圖1所示，本實(shí)施例方法步驟如下1.以對溴苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)制得產(chǎn)物a2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
2.2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下制得產(chǎn)物b2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
3.2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物的親電取代的碘脫錫化反應(yīng)得產(chǎn)物c2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
4.2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物的親電取代的碘脫錫化反應(yīng)得放射性核素碘標(biāo)記物d[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
實(shí)施例一實(shí)施例1a.N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
將4克N，N-二乙基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和1.6克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升甲基異丁基酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80-90度反應(yīng)2小時，冷卻至25度，加入0.8克碳酸氫鈉，回流4小時。減壓去溶劑。剩余物以氯仿200毫升，水洗滌，有機(jī)相干燥。去溶劑。剩余物以乙醇和水結(jié)晶，得產(chǎn)物2.8克白色針狀晶體。熔點(diǎn)199-200度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.30(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.45(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.34(2H，s，-CH2CO)；7.53(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.82(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z456，454，455，457。
實(shí)施例1b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺0.45克溶于15毫升二氧六環(huán)，加入六正丁基二錫1.16克和二氯二(三苯基膦)鈀50毫克和三苯基磷100毫克后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流10小時，冷卻后減壓去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脫，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺產(chǎn)物。熔點(diǎn)60-64度。
1H NMR(CDCl3))δ0.75-1.02(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.17(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.24(18H，s，-CH2)；3.24(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2；3.30(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)；4.10(2H，s，-CH2)；7.24(1H，dd，J1＝1.7Hz，J2＝7.6Hz，arom)；7.50-7.60(5H，m，arom)；8.30(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z664，666，662，665。
實(shí)施例1c.N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺
6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺(0.32克)溶于醋酸1毫升，加入碘化鈉(0.20克)及過氧叔丁酸(1.5克).25度反應(yīng)5分鐘.向反應(yīng)體系加入0.1M焦硫酸鈉1毫升，加入1M碳酸氫鈉1毫升。以5毫升氯仿甲烷萃取三次。合并有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥后，旋蒸去溶劑，得類白色粉末。熔點(diǎn)198-199度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.32(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.40(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.35(2H，s，-CH2CO)；7.57(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.83(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z503，501，502。
實(shí)施例1d.[123/124/125/130/131/132I]-N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺溶于醋酸(10微升，1毫克/毫升)，加入Na[123/124/125/130/131/132I]及過氧叔丁酸.25度反應(yīng)5分鐘.向反應(yīng)體系加入0.1M焦硫酸鈉20微升，加入1M碳酸氫鈉1毫升。反應(yīng)混合物經(jīng)HPLC半制備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產(chǎn)物。
實(shí)施例二實(shí)施例2a.N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
將3.51克N，N-二甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和1.62克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升環(huán)己酮，0.6克醋酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)下120度反應(yīng)15小時。減壓去溶劑。剩余物以氯仿200毫升，水洗滌，有機(jī)相干燥。去溶劑。剩余物以乙醇和水重結(jié)晶，得產(chǎn)物2.6克白色晶體。熔點(diǎn)216-218度。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s，-NCH3)；3.03(3H，s，-NCH3)；4.10(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.53(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z426，428，429，427，430。
實(shí)施例2b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。0.43克溶于15毫升乙二醇二甲醚，加入六正丁基二錫1.16克及三對芐基丙酮二鈀100毫克和三叔丁基磷200毫克后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流14小時，冷卻后減壓去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(8∶2，V/V)洗脫，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺產(chǎn)物，為類白色固體0.32克。
熔點(diǎn)103-105度。
1H NMR(CDCl3))δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.04(3H，s，-NCH3)；3.30(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.36(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.62(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.66(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z636，638，633，635，939。
實(shí)施例2c.N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
取1M 6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺500微升，0.2M鹽酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化鈉5毫克。25度反應(yīng)5分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉500微升，加入1M氨水100微升中和后，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相以無水硫酸鎂干燥后，旋蒸去溶劑，得棕色固體。熔點(diǎn)215-217度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；3.13(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.51(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z473，475，474。
實(shí)施例2d.[123/124/125/130/131/132I]N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
取1M6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，0.2M鹽酸10微升，0.1M氯胺T10微升，Na[123/124/125/130/131/132I]適量。25度反應(yīng)5分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉10微升，加入1M氨水5微升。取樣經(jīng)HPLC半制備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產(chǎn)物。
實(shí)施例三實(shí)施例3a.N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1a類似方法，由N-甲基-3-溴-3-(4-碘苯甲?；?丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)306-308度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z412，414，413。
實(shí)施例3b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1b類似方法，由N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和六正丁基二錫及四(三苯基磷)鈀制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)176-178度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.02(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.81Hz，arom)。MS(ESI)m/z622，620，624。
實(shí)施例3c.N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1c類似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)230-232度。熔點(diǎn)302-303度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.54(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z459，461，460。
實(shí)施例3d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1d類似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和Na[123/124/125/130/131/132I]制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例四實(shí)施例4a.N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-對氟苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺，及50毫克四丁基溴化銨。氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流12小時。減壓去溶劑。剩余物以氯仿150毫升稀釋，水洗滌，有機(jī)相干燥。去溶劑。剩余物以二氯甲烷和正己烷結(jié)晶，得產(chǎn)物。熔點(diǎn)182-184度。
實(shí)施例4b.N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入雙正三丁基錫1.16克和四(三苯基磷)鈀100毫克后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流6小時，冷卻后減壓去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脫，得N-甲基，N-對氟苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺產(chǎn)物。熔點(diǎn)72-74度。
實(shí)施例4c.N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺取N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺500微升，0.2M鹽酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化鈉5毫克。25度反應(yīng)15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉500微升，加入1M氨水100微升中和后，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相以無水硫酸鎂干燥后，旋蒸去溶劑，得固體。熔點(diǎn)179-181度。
實(shí)施例4d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，0.2M鹽酸10微升，0.1M氯胺T10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉適量。25度反應(yīng)15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉10微升，加入1M氨水5微升。取樣經(jīng)HPLC半制備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產(chǎn)物。放化得率68％，放化純度大于98％。
實(shí)施例五實(shí)施例5a.N-甲基，N-苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-氯-3-溴-2-氨基吡啶溶于150毫升正丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流16小時。后處理同實(shí)施例1a.制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)196-198度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z488，490，489，487。
實(shí)施例5b.N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺將N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入雙三正丁基錫1.16克和三對芐基丙酮二鈀100毫克和三叔丁基磷200毫克后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流12小時。后處理同實(shí)施例1b.制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)82-86度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z684，686，682，683。
實(shí)施例5c.N-甲基，N-苯基-6-三氟甲基-2-(4-碘苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺500微升，醋酸500微升，5％過氧乙酸500微升，碘化鈉5毫克。25度反應(yīng)30分鐘。后處理同實(shí)施例1c.制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)189-192度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z436，435，437。
實(shí)施例5d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，醋酸10微升，5％過氧乙酸10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉適量。25度反應(yīng)30分鐘。后處理同實(shí)施例1d.制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例六實(shí)施例6a.N-甲基，N-環(huán)己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例2a類似方法，由N-甲基，N-環(huán)己基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶在甲基異丁基酮中回流反應(yīng)24小時，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)226-229度。
1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.24(m，2H，CH2)，1.26-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z496，494，495，497。
實(shí)施例6b.N-甲基，N-環(huán)己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例2b類似方法，由N-甲基，N-環(huán)己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三正丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)90-92度。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.08(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.34(18H，m，-CH2)；1.38-1.48(m，6H，CH2)，1.58-1.78(m，4H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z702，700，704，703。
實(shí)施例6c.N-甲基，N-環(huán)己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例2c類似方法，由N-甲基，N-環(huán)己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉，經(jīng)醋酸和過氧化氫法制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)217-230度。
1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.26(m，2H，CH2)，1.38-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.90(s，2H，CH2CO)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z542，546，541，543。
實(shí)施例6d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-環(huán)己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例2d類似方法，由N-甲基，N-環(huán)己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺及[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉，經(jīng)醋酸和過氧化氫法制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例七實(shí)施例7a.N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1a類似方法，由N-苯甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲?；?丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶及碳酸氫鈉，在正丁醇中回流2小時，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)178-182度。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z474，476，475，473，477。
實(shí)施例7b.N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例2b類似方法，由N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和雙三正丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)134-138度。
1H NMR(CDCl3)δ0.88-1.14(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.28(18H，m，-CH2)；4.23(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.44(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.58-7.62(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.33(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z670，668，672，679。
實(shí)施例7c.N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1c類似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化鈉和碘酸鉀混合物，經(jīng)過氧叔丁酸法制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)156-158度。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(2H，s，-CH2CO)；4.42(d，J＝7.60Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.56(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.61-7.68(5H，m，arom)；7.78(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.83(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.32(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z522，521，524，523。
實(shí)施例7d.[123/124/125/130/131/132I]-N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照實(shí)施例1d類似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉和碘酸鉀混合物，經(jīng)過氧叔丁酸法制得標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物，其特征在于，分子結(jié)構(gòu)式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I，R1和R2獨(dú)立地或同時為1)H；2)C1-C6烷基，一或二羥基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4環(huán)烷基，環(huán)烷基取代C1-C6烷基，氮雜環(huán)取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰?；駽N的取代基任意取代；4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自鹵素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰?；駽N的取代基任意取代。
2.一種如權(quán)利要求1所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟第一步以對溴苯基-3-溴-4-酮酰胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應(yīng)，制得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物；第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下制得2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第三步2-三丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與碘化物反應(yīng)制得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第四步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)中，所述反應(yīng)惰性溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、環(huán)己酮、環(huán)丁砜、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)中，加入添加劑，所述添加劑為對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、三乙胺或四丁基溴化銨。
5.如權(quán)利要求2或3或4所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第一步反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90-180度，反應(yīng)時間為2-24小時。
6.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中，所述烷基錫為氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。
7.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第二步反應(yīng)中，所述反應(yīng)金屬鈀催化劑是四(三苯基磷)鈀、二氯二(三苯基膦)鈀/三苯基磷或三對芐基丙酮二鈀/三叔丁基磷。
8.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第三步反應(yīng)中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
9.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第四步反應(yīng)中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質(zhì)、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
10.如權(quán)利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺類化合物的制備方法，其特征是，第四步反應(yīng)中，所述反應(yīng)氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用工程技術(shù)領(lǐng)域的2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑并[1，2－a]吡啶－3－乙酰胺類化合物，其化合物的結(jié)構(gòu)通式如右，其中I
文檔編號A61K49/10GK1948311SQ20061011811
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者李斌, 黃鋼 申請人:上海交通大學(xué)