專利名稱：一種聚乙二醇化藥物的可注射性水凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑與生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包裹了聚乙二醇(PEG)化藥物的可注射性水凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近幾十年來，藥學(xué)研究取得了很大的發(fā)展，特別是通過有機(jī)合成或基因工程得到了許多令人注目的新的生理活性物質(zhì)，這些藥物為人類的健康和幸福提供了保障。但是藥物都有一定的毒副作用，只有使血藥濃度維持在最低有效濃度和中毒濃度之間時藥物才能發(fā)揮藥效。故當(dāng)一種新的原料藥研制成功后，緊接著要研制合適的給藥途徑和劑型，以便最大程度地發(fā)揮其治療效果。
傳統(tǒng)的藥物制劑需要多次服藥或注射來達(dá)到治療效果，副作用多且不便于患者使用，這就促使人們研究開發(fā)新的藥物輸送系統(tǒng)(Drug Delivery System，簡稱DDS)，以滿足患者的需要。DDS同傳統(tǒng)藥物制劑相比具有顯著優(yōu)點(diǎn)(1)控制血藥濃度在最低有效濃度和中毒濃度之間；(2)能夠?qū)⑺幬镏苯虞斔偷交疾〔课唬岣咚幮?，降低毒副作用?3)保護(hù)生物活性物質(zhì)，避免失活；(4)減少給藥次數(shù)，方便患者使用。
在DDS中，作為藥物載體的生物材料起著關(guān)鍵的作用，是藥物制劑具有特定功能的最重要的因素。與傳統(tǒng)藥物制劑中起保持藥物制劑成型作用的賦型劑不同，DDS中的藥物載體需要起到藥物緩釋、靶向及其給藥方便等作用，故對載體材料的要求更高。而DDS中的藥物載體材料大部分為高分子材料，根據(jù)其來源不同可以分為天然高分子材料和合成高分子材料。其中合成高分子材料結(jié)構(gòu)和性能可精細(xì)調(diào)控，重復(fù)性好，易于加工和工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用最為廣泛。
水凝膠具有良好的生物相容性，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)療和生物技術(shù)等領(lǐng)域。有一種在人體或動物體溫度附近為凝膠狀態(tài)，偏離人體或動物體溫度時為溶液狀態(tài)的水凝膠材料近年來引起了人們的注意。這種可注射性水凝膠在偏離體溫時，以溶液狀態(tài)存在，在此狀態(tài)下可以包埋如多肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞等生物活性物質(zhì)；當(dāng)注射于皮下組織、肌肉組織后，由于溫度的變化，包含有活性物質(zhì)的溶液迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟z；活性物質(zhì)在擴(kuò)散作用和凝膠自身降解作用雙重推動下，從凝膠內(nèi)平穩(wěn)釋放出來，達(dá)到了長效緩釋的效果。在包埋過程中，由于沒有涉及任何有機(jī)溶劑，不易使包埋物質(zhì)的活性物質(zhì)失活，這是其他固體制劑不可比擬的優(yōu)點(diǎn)。此外水凝膠的可注射性比其他固體制劑的移植埋入使用簡單易行，無需手術(shù)，創(chuàng)傷小。其中聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)的共聚物(也稱為波洛沙姆，Poloxamer)已經(jīng)商業(yè)化，并且在臨床上被用作增溶劑等。由于其水溶液具有熱可逆的凝膠化行為具有作為可注射性藥物控釋載體的可能性，因而被廣泛研究，但是其在體內(nèi)只能存在數(shù)天即被體液稀釋，無法達(dá)到長期給藥的效果；同時，它是不可降解的，也帶來了一定的局限性。此外，只有相對分子量在8000以上的波洛沙姆在20-40％(重量)濃度下才具有溫敏可逆的凝膠化性質(zhì)。
不同于波洛沙姆，最近發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇(PEG)與聚酯(如，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物PLGA)構(gòu)成的溫敏可逆的嵌段共聚物水凝膠具有良好的生物相容性、可降解性和可注射性；通過改變組成，如分子量和親疏水比例，可以調(diào)節(jié)其降解速率，從而來調(diào)節(jié)釋放動力學(xué)，可以一次注射后緩釋藥物長達(dá)數(shù)天到數(shù)月，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的可注射的水凝膠材料。如在糖尿病2型鼠上一次注射載有胰島素的可注射的PLGA-PEG-PLGA的水凝膠制劑后，可以控制血糖濃度在正常水平達(dá)兩周(Choi et al，Pharm.Res.2003，20，2008-2010.)；而通過改變嵌段共聚物的組成，一次注射載有胰島素的不同比例組成的PLGA-g-PEG/PEG-g-PLGA水凝膠制劑，可以控制糖尿病鼠的血糖濃度從5天到16天不等(Jeong et al，Biomacromolecules 2002，3，865-868.)；載有紫杉醇的可注射的PLGA-PEG-PLGA的可注射水凝膠制劑可以在體外持續(xù)釋放約6周，小鼠瘤內(nèi)注射后表明具有高的腫瘤抑制率和低的毒副作用(Zentner et al，J.Control.Release，2001，72，203-215)。
聚乙二醇(PEG)安全、無毒，同時溶于水和許多有機(jī)溶劑，已被FDA批準(zhǔn)用于人體；PEG同藥物通過共價連接可以得到PEG化藥物。藥物被PEG化以后增加了藥物的水溶性，減小腎消除，降低免疫原性，延長藥物半衰期，改善藥動學(xué)性質(zhì)，降低毒性，提高體內(nèi)活性等諸多優(yōu)點(diǎn)。藥物的PEG修飾或PEG化是近30年來藥學(xué)和藥劑學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。
PEG化藥物最突出的優(yōu)點(diǎn)是長循環(huán)，即降低了被血液中免疫細(xì)胞清除的速率，增加了其血液循環(huán)過程中的停留時間，從而提高了藥效。雖然PEG化藥物可以導(dǎo)致長循環(huán)，但是本身沒有直接的緩釋作用。如果將溫度敏感的可降解水凝膠用來包裹PEG化水凝膠，則有望實(shí)現(xiàn)緩釋和長循環(huán)的結(jié)合，而產(chǎn)生顯著的進(jìn)步。文獻(xiàn)中未見此報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑及其制備方法。
本發(fā)明提出的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其中，PEG化藥物是指聚乙二醇修飾劑通過共價反應(yīng)結(jié)合到原始藥物分子上后所形成的藥物分子，其中的原始藥物包括小分子藥物和大分子藥物；包裹藥物的載體材料為可降解聚合物與水的混合物。這里的可降解聚合物是由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所組成的兩親性嵌段共聚物，或上述共聚物的衍生物，以及上述不同組成嵌段共聚物之間、不同衍生物之間以及共聚物和共聚物衍生物之間的共混物，其水體系具有溫敏凝膠化性質(zhì)，凝膠化過程是一個可逆的物理凝膠化過程。該制劑具有溫度敏感的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變(sol-geltransition)特性、且相轉(zhuǎn)變溫度低于體溫，在低溫時為流動的溶液，具備可注射性，體系在體溫時原位自發(fā)物理凝膠化成為不流動的水凝膠。上述描述中的sol，主要指未形成凝膠的溶液狀態(tài)；本發(fā)明中的凝膠為物理凝膠，即凝膠化過程不是由于化學(xué)交聯(lián)所導(dǎo)致。上述體溫指人體溫度或者動物體的溫度，主要指人體溫度。
本發(fā)明中所述共聚物的衍生物特別包括端基接上了功能基團(tuán)所組成的兩親性嵌段共聚物端基化衍生物。嵌段共聚物端基化衍生物的端基可以為電中性，也可以為陰性或陽性；可以為親水功能端基，也可以為疏水功能端基；端基特別可以為乙酯、丙酯、羧基或氨基。
本發(fā)明中，兩親性嵌段共聚物中，聚乙二醇的親水聚合物嵌段(記為A)的重量百分比為15％至60％，平均分子量為500-15000，所述聚酯(記為B)的重量百分比為40％至85％，平均分子量為200至30000。
本發(fā)明中，所述聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
本發(fā)明中，嵌段共聚物包括ABA或BAB嵌段構(gòu)型的三嵌段共聚物、AB嵌段構(gòu)型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A嵌段構(gòu)型的接枝共聚物、(AB)n嵌段構(gòu)型的多嵌斷共聚物。
本發(fā)明中，進(jìn)一步含有改變包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的凝膠化溫度、改變其凝膠的強(qiáng)度、提高其凝膠化速度的調(diào)節(jié)劑或賦形劑。這些調(diào)節(jié)劑、賦形劑為常規(guī)的材料。
本發(fā)明中，包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的水相為純水，或緩沖溶液，或體液，或組織培養(yǎng)液，或其它不以有機(jī)溶劑為主體的溶劑介質(zhì)。
本發(fā)明中，包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其給藥方式為腸道外注射給藥，主要是皮下注射和肌肉注射。
包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的制備方法，其具體步驟為，將具備反相溫度敏感性的可降解嵌段共聚物、PEG化藥物與水在低于體溫下混合，注射入人體或動物體，利用體溫下的自發(fā)物理凝膠化實(shí)現(xiàn)對藥物的包裹，利用藥物的擴(kuò)散和材料的降解實(shí)現(xiàn)藥物的逐步釋放。
所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的制備方法，其中，可降解嵌段共聚物、PEG化藥物與水的混合方式為可采用如下方法之一種方法1，首先配制重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌段共聚物的水溶液，該水溶液具有溫度敏感的自發(fā)形成水凝膠的特征，然后在上述嵌段共聚物的水溶液中加入0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物(該百分比為PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比)，充分溶解成為均一體系，其在低于體溫(一般為室溫或低于室溫)時依然是流動的溶液，在體溫時原位凝膠化成為不流動的凝膠，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑；方法2，首先配制含有0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物的水溶液(該百分比為PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比)，然后在上述的水溶液中加入重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌段共聚物，充分溶解成為均一體系，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑；方法3，首先混合好重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌斷共聚物和0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物(該百分比為PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比)，然后加水溶液溶解成為均一體系，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑。
上述方法中，所述的PEG化藥物是指聚乙二醇(PEG)衍生物修飾劑通過共價反應(yīng)結(jié)合到藥物分子上，包括PEG化的小分子藥物和PEG化的大分子藥物。
上述方法中，所述的可注射性水凝膠是由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所組成的兩親性嵌段共聚物，或者是共聚物的衍生物，或者是這兩親性嵌段共聚物的端基接上了功能基團(tuán)所組成的兩親性嵌段共聚物端基化衍生物，以及不同組成的上述共聚物和衍生物之間的共混物，其水體系具有溫敏凝膠化性質(zhì)，凝膠化是一個可逆的物理過程。
上述方法中，聚乙二醇的親水聚合物嵌段(A)的重量百分比為15％至60％，平均分子量為500-15000，所述聚酯(B)的重量百分比為40％至85％，平均分子量為200至30000。
上述方法中，所述的聚酯選自各種聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
上述方法中，所述的嵌段共聚物包括ABA或BAB嵌段構(gòu)型的三嵌段共聚物、AB嵌段構(gòu)型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A嵌段構(gòu)型的接枝共聚物、(AB)n嵌段構(gòu)型的多嵌段共聚物。
上述方法中，所述的嵌段共聚物端基化衍生物，其端基可以為電中性，也可以為陰性或陽性可以為親水功能端基，也可以為疏水功能端基；端基特別可以為乙酯、丙酯、羧基、氨基。
上述方法中，進(jìn)一步含有改變包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的凝膠化溫度、改變其凝膠的強(qiáng)度、提高其凝膠化速度的調(diào)節(jié)劑或賦形劑。
上述方法中，所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的水相為純水；或緩沖溶液；或體液；或組織培養(yǎng)液；或其它不以有機(jī)溶劑為主體的溶劑介質(zhì)。
本發(fā)明具有如下特點(diǎn)本發(fā)明是一種可注射性水凝膠制劑，一次注射即可被包裹和長期地釋放藥物，而無需有機(jī)溶劑、化學(xué)交聯(lián)和開刀手術(shù)，使用十分方便。
本發(fā)明是一種長效的PEG化藥物緩釋制劑，PEG化藥物在體內(nèi)的釋放速度可以通過控制水凝膠載體的種類、濃度和化學(xué)組成等因素來調(diào)節(jié)，一次注射可使PEG化藥物緩釋從數(shù)天到數(shù)月不等，可以大范圍的調(diào)控。這樣綜合了緩釋效果和PEG化藥物的長循環(huán)效果。
本發(fā)明的水凝膠載體可降解，降解產(chǎn)物可以被人體吸收。
圖1.本發(fā)明實(shí)施例1中的嵌段共聚物不同濃度水溶液隨著溫度變化時的相圖。用試管倒置法測定。下方曲線表示為sol-gel的相轉(zhuǎn)變，上方表示為gel-sol的相轉(zhuǎn)變；上述相轉(zhuǎn)變可逆。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1在250ml三口燒瓶中加入20g聚乙二醇(PEG，數(shù)均分子量1500)，油浴加熱到150℃，攪拌下真空抽濾三個小時，以去除PEG中殘留的水分，然后加入摩爾比為10∶1的丙交酯(37.7g)和乙交酯(3.0g)，真空下加熱使其完全熔融之后，加入100μl辛酸亞錫，油浴升溫到160℃，在氬氣氣氛下繼續(xù)反應(yīng)8個小時。反應(yīng)完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應(yīng)的單體和低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。然后把初產(chǎn)物溶于冷水(5℃～8℃)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80℃，產(chǎn)物發(fā)生沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到產(chǎn)物，其殘余的水通過冷凍干燥除去，收率約為85％。通過1H-NMR測定PLGA共聚物組成和嵌段的平均分子量為PLGA(10/1)1730-PEG1500-PLGA(10/1)1730。嵌段共聚物通過酯鍵的水解發(fā)生降解，最后的產(chǎn)物為乳酸、羥基乙酸，乙酸和聚乙二醇。
實(shí)施例2在250ml三口燒瓶中加入20g聚乙二醇(PEG，1500)，然后加入DL-丙交酯31.2g和乙交酯6.3g，真空下加熱使其完全熔融之后，加入100μl辛酸亞錫，油浴升溫到160℃，在氬氣氣氛下繼續(xù)反應(yīng)8個小時。反應(yīng)完畢，真空抽濾兩個小時以除去沒有反應(yīng)的單體和低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。然后把初產(chǎn)物溶于冷水(5℃～8℃)中，等其完全溶解之后，溶液升溫到80℃，產(chǎn)物發(fā)生沉淀，清除上層溶液，重復(fù)上述步驟一次，得到產(chǎn)物，其殘余的水通過冷凍干燥除去，收率約為85％。然后在氬氣氣氛下，在250ml三口瓶中加入10g的嵌段共聚物，100ml二氯甲烷溶液溶解后，加入等摩爾的丁二酸酐和無水吡啶(同嵌段共聚物摩爾比為8/1)，回流12h；反應(yīng)完畢，過濾，加大量無水乙醚沉淀，得到端羧基的嵌段共聚物衍生物，產(chǎn)率80％左右。通過1H-NMR測定共聚物組成和嵌段的平均分子量為PLGA(4/1)1570-PEG1500-PLGA(4/1)1570-diacid，并且端基化程度超過90％。
實(shí)施例3研究了例1中的嵌段共聚物不同濃度水溶液的凝膠化行為。制備了從10％到30％的不同重量百分比濃度的共聚物水溶液，測定了其在0℃到60℃之間的粘度變化。觀察試管倒置時在30秒內(nèi)不發(fā)生流動來定義是否凝膠化。圖1為例1中的嵌段共聚物不同濃度水溶液隨著溫度變化時的相圖。明顯可見其凝膠化過程的可逆性，同時其在人體溫度下凝膠化對可注射藥物緩釋體系非常有用。
實(shí)施例4氬氣氣氛下，在250ml三口瓶中加入10g的單端甲氧基聚乙二醇(MPEG，5000)，150ml二氯甲烷溶液溶解，然后加入等摩爾的丁二酸酐和無水吡啶(同MPEG摩爾比為4/1)，回流24小時，反應(yīng)完畢，過濾，在濾液中緩慢加入無水乙醚得到沉淀，得到白色MPEG5000-acid固體，真空干燥48小時后計算產(chǎn)率為85％左右。然后在氬氣氣氛下，將MPEG5000-acid(0.5mmol)溶于50ml無水二氯甲烷中，然后把溶液溫度降到0℃后加入DCC(2.5mmol)、DMAP(2.5mmol)和喜樹堿(2.5mmol)，攪拌下在0℃反應(yīng)2個小時，最后升溫到室溫繼續(xù)反應(yīng)16個小時。反應(yīng)完畢，用0.1N鹽酸水洗幾次，分液，有機(jī)相用無水MgSO4干燥過夜，過濾，減壓除去溶劑得到初產(chǎn)物，用DMF和乙醚重結(jié)晶得到一白色的PEG化喜樹堿(MPEG5000-CPT)固體。MPEG5000-CPT采用IR、1H-NMR、MALDI-TOF等進(jìn)行表征，證實(shí)喜樹堿已經(jīng)成功地被PEG化，并且每條PEG鏈上接上約0.8個CPT。
實(shí)施例5首先配置10ml18％的PLGA(10/1)1730-PEG1500-PLGA(10/1)1730三嵌段共聚物水溶液，然后加入1.5％w/w的MPEG5000-CPT(PEG化的喜樹堿)，充分溶解即可。
實(shí)施例6首先配置10ml23％的PEG550-PLGA(3/1)2810-PEG550三嵌段共聚物PBS緩沖溶液，然后加入2.0％w/w的PEG-INTRONTM(PEG化的干擾素)，充分溶解即可。
實(shí)施例7首先配置10ml25％的PLGA-g-PEG(Mn～6000，EG/LA/GA～2.71/3.28/1.00，接枝個數(shù)～3)接枝共聚物水溶液，然后加入1.5％w/w的OncasparTM(PEG化的天冬酰胺酶)，充分溶解即可。
實(shí)施例8首先配置10ml20％的PEG-g-PLGA(Mn～6000，EG/LA/GA～2.98/2.35/1.00，接枝個數(shù)～3)接枝共聚物水溶液，然后加入2.5％w/w的PEG-SOD(PEG化的超氧化物歧化酶)，充分溶解即可。
實(shí)施例9首先配置10ml25％的重量比為50/50的PEG-g-PLGA/PLGA-g-PEG接枝共聚物水溶液，然后加入1.0％w/w的PEG-insulin(PEG化的胰島素)，充分溶解即可。
實(shí)施例10首先配置10ml23％的PEG550-PCL2190-PEG550三嵌斷共聚物水溶液，然后加入1.0％w/w的PEG-uricase(PEG化的尿素酶)，充分溶解即可。
實(shí)施例11首先配置10ml20％的PCL980-PEG1000-PCL980三嵌斷共聚物水溶液，然后加入2.5％w/w的PEG-Toxol(PEG化的紫杉醇)，充分溶解即可。
實(shí)施例12首先配置10ml25％的PEG600/PLLA1300(Mn～6700)多嵌段共聚物水溶液，然后加入2.5％w/w的ADAGENTM(PEG化腺苷脫氨酶)，充分溶解即可。
實(shí)施例13首先混合好一定量的PEG550-PCL2190-PEG550三嵌斷共聚物和1.5％w/w載藥量的PEG-INTRONTM(PEG化的干擾素)，然后加PBS緩沖溶液，攪拌下使它們完全溶解得到20％的嵌段共聚物載藥制劑。
實(shí)施例14首先配置10ml 2.5％w/w載藥量的PEG-uricase(PEG化的尿素酶)的PBS緩沖溶液，然后加入PEG600/PLLA1300(Mn～6700)多嵌段共聚物，充分溶解得到23％的嵌段共聚物載藥制劑。
實(shí)施例15首先配置10ml25％的PLGA(3/1)1750-PEG1500-PLGA(3/1)1750三嵌段共聚物水溶液，然后加入2.0％w/w的MPEG5000-CPT(PEG化的喜樹堿)，充分溶解得到嵌段共聚物載藥制劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG化的喜樹堿的加入使得共聚物溶液粘度有顯著提高，原來可以用4#針頭注射，載藥制劑要用6#針頭注射。
實(shí)施例16例15中的嵌段共聚物載藥后溶液粘度有顯著提高，通過試管倒置法表明其仍然是具有可逆的sol-gel相轉(zhuǎn)變行為，并且相轉(zhuǎn)變溫度由原來的34℃，下降到31℃。
實(shí)施例17KM小鼠接種S180瘤24小時后隨機(jī)分組，用5.5號針頭注射例5中制備的可注射性水凝膠緩釋制劑到小鼠的背部皮下，陽性藥5-FU于腫瘤接種后1、4天靜脈給藥共2次。給藥七天以后處死動物，稱體重、瘤重，計算各組平均瘤重，求出腫瘤抑制率并進(jìn)行T檢驗(yàn)，優(yōu)選出最佳治療組。其中每組動物數(shù)陰性對照組16只，給藥組8只。
療效評價標(biāo)準(zhǔn)腫瘤抑制率＜40％為無效；腫瘤抑制率＞＝40，并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理p＜0.05為有效。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，表明載體和藥物具有良好的緩釋和治療效果。
表1.MPEG5000-CPT的可注射性水凝膠緩釋制劑對小鼠S-180瘤的實(shí)驗(yàn)治療作用
(a)5-FU給藥2次(腫瘤接種后第1天、第4天)，每次的給藥劑量為50mg/kg；(b)表示MPEG-CPT在載體中的載藥量；(c)表示所載的MPEG5000-CPT真正的實(shí)際的CPT(MPEG-CPT/CPT＝16/1)的給藥劑量。
權(quán)利要求
1.一種包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于PEG化藥物是指聚乙二醇修飾劑通過共價反應(yīng)結(jié)合到原始藥物分子上后所形成的藥物分子，其中的原始藥物包括小分子藥物和大分子藥物；包裹藥物的載體材料為可降解聚合物與水的混合物；這里的可降解聚合物是由聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所組成的兩親性嵌段共聚物，或上述共聚物的衍生物，以及其上述不同組成嵌段共聚物之間、不同衍生物之間以及共聚物和共聚物衍生物之間的共混物，其水體系具有溫敏凝膠化性質(zhì)，凝膠化過程是一個可逆的物理凝膠化過程；該制劑具有溫度敏感的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變特性、且相轉(zhuǎn)變溫度低于體溫，在低溫時為流動的溶液，具備可注射性，體系在體溫時原位自發(fā)物理凝膠化成為不流動的水凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于所述的嵌段共聚物的衍生物為聚合物端基接上了功能基團(tuán)所組成的兩親性嵌段共聚物端基化衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于嵌段共聚物端基化衍生物，其端基為乙酯、丙酯、羧基或氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于所述的兩親性嵌段共聚物中，聚乙二醇的親水聚合物嵌段的重量百分比為15％至60％，平均分子量為500-15000，所述聚酯的重量百分比為40％至85％，平均分子量為200至30000。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于所述的聚酯選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種以及上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于所述的嵌段共聚物為ABA或BAB嵌段構(gòu)型的三嵌段共聚物、AB嵌段構(gòu)型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A嵌段構(gòu)型的接枝共聚物或(AB)n嵌段構(gòu)型的多嵌段共聚物；這里A為聚乙二醇，B為聚酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑，其特征在于其中的水相為純水，或緩沖溶液；或體液；或組織培養(yǎng)液，或其它不以有機(jī)溶劑為主體的溶劑介質(zhì)。
8.一種如權(quán)利要求1-7之一所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的制備方法，其特征為，將具備反相溫度敏感性的可降解嵌段共聚物、PEG化藥物與水在低于體溫下混合，注射入人體或動物體，利用體溫下的自發(fā)物理凝膠化實(shí)現(xiàn)對藥物的包裹，利用藥物的擴(kuò)散和材料的降解實(shí)現(xiàn)藥物的逐步釋放。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑的制備方法，其特征在于可降解嵌段共聚物、PEG化藥物與水的混合采用如下方式之一種(1)配制重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌段共聚物的水溶液，該水溶液具有溫敏可逆的自發(fā)形成水凝膠的特征；然后在上述嵌段共聚物的水溶液中加入PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比為0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物，充分溶解成為均一體系，其在低于體溫時依然是流動的溶液，在體溫時原位凝膠化成為不流動的凝膠，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑；(2)首先配制含有PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比為0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物的水溶液，然后在上述的水溶液中加入重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌段共聚物，充分溶解成為均一體系，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑；(3)首先混合好重量百分比濃度從0.5-40％不等的嵌斷共聚物和PEG化藥物同共聚物的水溶液的重量比為0.01-10％w/w的有效量的PEG化藥物，然后加水溶液溶解成為均一體系，即得到包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑與生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及包裹了PEG化藥物的可注射性水凝膠制劑及其制備方法。PEG化藥物是指PEG修飾劑通過共價反應(yīng)結(jié)合到原始藥物分子上形成的藥物分子，包裹藥物的載體為可降解聚合物與水的混合物，該可降解聚合物為由PEG為親水段和可降解的聚酯為疏水段的兩親性嵌段共聚或及衍生物等。該水凝膠制劑在體溫以下時是流動的溶液，在體溫時自發(fā)物理凝膠化成為不流動的凝膠，是一種可注射性水凝膠制劑。通過一次注射可使PEG化藥物緩釋從數(shù)天到數(shù)月不等，是一種長效的PEG化藥物的緩釋制劑。
文檔編號A61K47/48GK1965802SQ200610118109
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者丁建東, 俞麟 申請人:復(fù)旦大學(xué)