脂肪酸合成酶抑制劑及其用于治療細菌感染的用途的制作方法

專利名稱：脂肪酸合成酶抑制劑及其用于治療細菌感染的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為脂肪酸合成酶FabH抑制劑的吡咯衍生物，其可藥用鹽或溶劑合物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，及其用于制備治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的藥物的用途。

背景技術：
在所有的生物有機體中，脂肪酸的生物合成(fatty acidbiosynthesis)都是一個必需的過程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)催化完成的，盡管它們的合成途徑基本一致，但是生物合成器的結構卻各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有兩種類型(FAS I和FAS II)。FAS I存在于哺乳動物和酵母中，其中全部的酶活性都分別編碼在一條多肽鏈上，每一步脂肪酸合成反應都是由這個大的蛋白的不同功能域催化完成。FAS II存在于細菌和植物中，它是由一系列小的分離的蛋白組成，每一步脂肪酸合成反應均是由截然不同的多種單功能酶催化完成的。分枝桿菌的獨特性就在于它同時具有FAS I和FAS II，FASI涉及基本脂肪酸的生物合成，而FAS II涉及復合的細胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，選擇性抑制FAS II系統單功能酶的抑制劑有可能發展成為廣譜抗菌藥物(Payne DJ，Warren PV，Holmes DJ，etal.Drug Discov Develop，2001，6(10)537-544；Heath RJ，WhitebSW，Rock CO.Prog Lipid Res，2001，40467-497)。
FAS II系統的單功能酶β-酮酰基-ACP合成酶III(β-ketoacyl-ACPsynthase III，KAS III，FabH)，以乙酰-CoA為底物，催化脂肪酸生物合成的起始反應，廣泛存在于細菌中。同時，該循環的最終產物棕櫚酰-ACP對FabH又產生反饋抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成單功能酶之一，同時還是整個合成途徑中的關鍵調節點。可見，FabH在細菌脂肪酸生物合成中起著必要和調節的作用(Heath RJ，Rock CO.J Biol Chem，1996，271(4)1833-1836；Revill WP，BibbMJ，Scheu AK，et al.J Bacteriol，2001，1833526-3530.)。
由于病菌耐藥性的出現，迫切需要開發與現有藥物作用機理不同的新型抗菌藥物。市場上尚沒有作用于脂肪酸生物合成途徑的抗菌藥，因此，脂肪酸合成酶抑制劑有望發展成為新型的廣譜抗菌藥物。


發明內容
本發明人經過研究發現，具有以下通式I的吡咯衍生物具有脂肪酸合成酶抑制活性，對細菌感染具有治療作用，從而完成了本發明。
因此，本發明的一個方面涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體、可藥用鹽或溶劑合物
其中 Q為-O-、-NH-或-CH2-； R1為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3； R2為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-環烷基或-CH2-C4-8-雜環烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基； m為0-4的整數。
本發明的另一個方面涉及通式I吡咯衍生物的制備方法。
本發明的再一個方面涉及包含本發明通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體、可藥用鹽或溶劑合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明進一步的一個方面涉及本發明通式I吡咯衍生物用于制備治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的藥物的用途。
本發明的再一個方面涉及治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物包括人類治療有效量的本發明通式I吡咯衍生物。
本發明所用的術語“芳基”是指苯基，或被羥基、鹵素、硝基、CF3、亞甲二氧基等取代的苯基。
本發明所用的術語“雜芳基”是指5-10元的芳環體系，其中含有一個或多個選自N，O或S的雜原子，包括但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吡啶、嘧啶、咪唑等。
本發明所用的術語“C3-10-烷基”是指含有3-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基。
本發明所用的術語“C4-8-環烷基”是指含有4-8個碳原子的碳環，包括但不限于環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
本發明所用的術語“C4-8-雜環烷基”是指含有4-8原子的雜環，其中含有一或多個選自O，S和N的雜原子，包括但不限于四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、氧雜環己烷、氮雜環己烷。
根據本發明的一個實施方案，本發明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體、可藥用鹽或溶劑合物
其中 Q為-O-、-NH-或-CH2-； R1為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3； R2為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-環烷基或-CH2-C4-8-雜環烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基； m為0-4的整數。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體、可藥用鹽或溶劑合物
其中 Q為-O-或-NH-； R1為-CH2-芳基或-CH2-雜芳基； R2為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基或-C3-10-烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基。
根據本發明另一個優選實施方案，本發明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體、可藥用鹽或溶劑合物
其中 Q為-O-或-NH-； R1為-CH2-芳基； R2為-CH2-芳基或-C5-8-烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基。
更加優選的本發明化合物選自 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；和 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
本發明還涉及如通式I所示吡咯衍生物的合適的可藥用鹽或溶劑合物，其中可藥用鹽包括但不局限于通式I化合物與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽，以及與各種有機酸，如馬來酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等形成的鹽。
本發明中的某些化合物可能用水或各種有機溶劑結晶或重結晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑合物。本發明包括那些化學計量的溶劑合物，例如水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時形成的包含可變量水的化合物。
本發明還涉及通式I吡咯衍生物的各種異構體。本發明中的部分吡咯衍生物可能以光學異構體或互變異構體的形式存在，本發明包括其所有可能的存在形式，特別是純異構體的形式。不同的異構體形式可以通過各種常規手段與其它形式的異構體分離或拆分開，或者某種異構體可通過各種常規的合成方法或立體專一或不對稱合成的方法得到。
根據本發明，本發明通式I吡咯衍生物可以按照以下合成方法進行制備。具體地說， 當Q為-NH-時，式(I)吡咯衍生物可由方案1描述的合成路線制備 方案1
a)1)DMF，POCl3；2)H2O，NaClO4；b)MeOH，Na，2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽；c)R2X，NaH，DMF；d)SnCl2，EtOH；e)R1Br，NaH，DMF；f)NaOH，H2O，EtOH，THF。
以對硝基苯乙酸(方案1-化合物1)為原料，在Vilsmeier-Haack反應條件(無水DMF、重蒸三氯氧磷)下，制備2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽(方案1-化合物2)；然后在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流進行關環反應構建4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(方案1-化合物3)；隨后使方案1-化合物3在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物進行N-烷基化反應引入R2基團，得到方案1-化合物4；方案1-化合物4的硝基在乙醇中被二氯化亞錫還原為氨基，得到方案1-化合物5；隨后使方案1-化合物5的氨基以氫化鈉為堿在無水DMF溶劑中與溴代烷進行N-烷基化反應生成仲胺引入R1基團，得到方案1-化合物6；最后將方案1-化合物6皂化得到目標化合物(方案1-化合物7)。
當Q為-O-時，本發明通式(I)吡咯衍生物可由方案2描述的合成路線制備 方案2
a)1)DMF，POCl3；2)H2O，NaClO4；b)MeOH，Na，2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽；c)R2Br，NaH，DMF；d)H2，Pd/C，EtOAc；或PhNMe2，AlCl3，CH2Cl2；e)R1Br，NaH，DMF；f)KOH，H2O，EtOH，THF。
用4-芐氧基苯乙酸(方案2-化合物1)在Vilsmeier-Haack反應條件(無水DMF、重蒸三氯氧磷)下制備2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽(方案2-化合物2)；然后使之在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流進行關環反應構建4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(方案2-化合物3)；隨后使方案2-化合物3在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與溴代烷進行N-烷基化反應引入R2基團，得到方案2-化合物4；接下來脫除芐基保護基，得到方案2-化合物5；使方案2-化合物5在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與溴代烷進行O-烷基化反應引入R1基團，得到方案2-化合物6；最后，使方案2-化合物6皂化得到目標化合方案2-化合物7。
上述脫除芐基保護基可采用兩種方法1)當R2基團中無芳基鹵素時，采用常壓下Pd/C催化氫化脫芐；2)當R2基團中有芳基鹵素時，催化氫化可脫掉鹵素，故采用在二氯甲烷中用N，N-二甲基苯胺、三氯化鋁脫除芐基保護基。
因此，根據本發明，制備通式I吡咯衍生物的方法包括以下步驟 (a)當Q為-NH-時， i)使對硝基苯乙酸進行Vilsmeier-Haack反應(無水DMF、重蒸三氯氧磷)，隨后與NaClO4水溶液混合，制備2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽；
ii)2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流，制備4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R2X進行N-烷基化反應引入R2基團，制備1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同上述通式1； iv)1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物在乙醇中被二氯化亞錫還原為1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同上述通式1； v)1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物以氫化鈉為堿在無水DMF溶劑中與鹵化物R1X進行N-烷基化反應生成仲胺引入R1基團，制備1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同上述通式1； vi)1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物皂化得目標化合物1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸類化合物，
其中R1、R2基團的定義同上述通式1； 或者， (b)當Q為-O-時， i)4-芐氧基苯乙酸進行Vilsmeier-Haack反應(無水DMF、重蒸三氯氧磷)，隨后與NaClO4水溶液混合，制備2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽；
ii)2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流，制備4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R2X進行N-烷基化反應引入R2基團，制備1-取代-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同上述通式1； iv)1-取代-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，脫除芐基保護基，制備1-取代-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同上述通式1； v)1-取代-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R1X進行O-烷基化反應引入R1基團，制備1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同上述通式1； vi)1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物皂化得目標化合物1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同上述通式1。
本發明的通式(I)吡咯衍生物或其可藥用鹽可以單獨使用，或與可藥用載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用。當以藥物組合物的形式使用時，通常將有效劑量的本發明通式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體或賦形劑結合制成適當的施用形式或劑量形式，這一過程包括通過合適的方式將組分混合、粒化、壓縮或溶解。因此，本發明提供了藥物組合物，它包含通式I吡咯衍生物，其所有可能的異構體，或其可藥用鹽或溶劑合物以及至少一種可藥用的載體或賦形劑。
本發明化合物的藥物組合物可以以下任意方式施用口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優選口服、肌注、腹膜內或靜脈內用藥方式。
本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
根據本發明，藥物組合物中還可以含有常用的載體，其包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大約占到80重量％。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補充水或其它合適的媒質。這種液體制劑可以包含常規的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調味劑或著色劑。
栓劑可包含常規的栓劑基質，如可可黃油或其它甘油酯。
對胃外投藥，液態劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。
當皮膚局部施用時，本發明化合物可以制成適當的軟膏，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
依據給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1％，或更合適的重量比10-60％的活性組分。但組分中包含單位劑量時，每個單位最好包含50-500毫克活性成分。依據給藥途徑和給藥頻率的不同，用于成人的適宜治療劑量為每天100-3000毫克，如每天1500毫克。這一劑量對應于1.5-50毫克/公斤/天，合適的劑量是5-20毫克/公斤/天。
必須認識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由具體化合物性質和諸如給藥的形式、途徑和部位以及所治療的特定哺乳動物等外部條件決定的，最佳給藥劑量和給藥方案可用本領域內公知的方法確定。
具體實施方案 下面的具體實施例是本發明的優選實施方案，其不應理解為對本發明構成任何限制。熔點用SRY-1型熔點儀測定，溫度計未經校正。質譜由Micromass ZabSpec高分辨率質譜儀(分辨率1000)測定。1HNMR由JNM-ECA-400超導NMR儀測定，工作頻率400MHz。
實施例1 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽的制備 在無水條件下，將110g(1.5mol)無水DMF和46g(0.3mol)蒸餾處理的POCl3加入裝配有冷凝管、磁攪拌子、溫度計的500ml三頸瓶中，發生反應，放熱，溶液有無色變為黑色。然后加入18.1g(0.1mol)4-硝基苯乙酸，加熱70℃，反應7h。反應結束后，反應液冷卻，倒入溶有15.5g(0.11mol)NaClO4的200ml冰水混合物中，放置于冰浴中，析出固體，過濾，得粗品，用大量水洗，得產品2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽28.5g，產率82％。
步驟2 4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 在無水條件下，將2000ml無水甲醇和3.45g(0.15mol)金屬鈉加入3000ml干燥三頸瓶，磁力攪拌至溶解。加入11.30g(0.09mol)2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽，數分鐘后，加入20.85g(0.06mol)取代2-(4-硝基苯)芳基Vinamidinium鹽，加熱回流8h，出現黃色固體，繼續回流16h。冷卻，濾出固體，得化合物4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯13.9g，產率94％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.81(s，3H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.80(dd，J＝3Hz，2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，12.40(s，1H). 步驟3 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 0.61g(0.015mol)氫化鈉(分散于石蠟油中，含量60％)加入50mL無水DMF中，攪拌20min。加入2.46g(0.01mol)化合物4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，室溫攪拌1h，不再有氫氣放出。加入0.012mol 6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯(又名6-氯胡椒氯，購自Aldrich)，室溫攪拌24h。加入50mL冰水結束反應，析出黃色絮狀沉淀，放置至澄清。過濾得濾餅，反復水洗，干燥，得粗品。經硅膠柱色譜得純品3.5g，產率84.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.57(s，2H)，6.04(s，2H)，6.17(s，1H)，7.17(s，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.90-7.93(m，3H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟4 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 1mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于6.5ml乙醇中，加入1.17g(5.19mmol)SnCl2·2H2O，攪拌，加熱70℃，反應7h。減壓蒸去一半溶劑，加入10ml乙酸乙酯，反復用50％氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用二氯甲烷展開劑硅膠柱層析，得產品黃色固體，產率60.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.04(s，2H)，5.50(s，2H)，6.02(s，1H)，6.03(s，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H). 步驟5 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 48mg(1.2mmol)氫化鈉(分散于石蠟油中，含量60％)加入4mL無水DMF中，攪拌幾分鐘。加入1.5mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，然后加入1mmol 2，6-二氯芐基溴，室溫攪拌24h。加入10mL水結束反應，用乙酸乙酯萃取，干燥有機層，減壓濃縮，經硅膠柱色譜(以石油醚/乙酸乙酯為展開劑)得產品仲胺，得白色固體，產率60％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.80(s，1H)，6.00(s，1H)，6.03(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.21(d，J＝2Hz，1H)，7.33-7.40(m，3H)，7.48-7.53(m，3H). 步驟6 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 0.5mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于5mL THF，加入3mL乙醇和2.5mL2mol·L-1氫氧化鈉水溶液，回流6h。冷卻至室溫，加入10ml冰水混合物。在攪拌條件下，用10％鹽酸溶液調至酸性(PH＝6)，析出固體，放置至澄清，過濾，得濾餅為粗品，經硅膠柱色譜(以石油醚/乙酸乙酯為展開劑)純化得產品，得白色固體，產率80％。mp191-195℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(d，J＝4.2Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.75(s，1H)，6.02(m，3H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.40(m，4H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，12.31(brs，1H).FAB-MS m/z530.1[M]+. 實施例2 1-(2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(2-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以2-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.41g，產率65.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.50(dd，J＝7.6Hz，2Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.51(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-(2-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-(2-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品褐色固體，產率51.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，5.03(s，2H)，5.62(s，2H)，6.43(dd，J＝7.4Hz，1.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.31(m，5H)，7.47-7.52(m，2H). 步驟3 1-(2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(2-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率63％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，4.40(d，J＝3Hz，2H)，5.63(s，2H)，5.78(s，1H)，6.42(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.40(m，6H)，7.48-7.56(m，4H). 步驟4 1-(2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率81％。mp204-207℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.63(s，2H)，5.77(s，1H)，6.43(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.46-7.52(m，4H)，12.25(brs，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 實施例3 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以3-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.37g，產率64.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.59(s，2H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-(3-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品褐色固體，產率55.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.04(s，2H)，5.53(s，2H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.8(m，7H)，7.60(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(3-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率63％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.77(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H). 步驟4 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率76％。mp178-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.54(s，2H)，5.75(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 實施例4 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以4-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.26g，產率61.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.54(s，2H)，7.16(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(d，J＝7.4Hz，2H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-(4-氯芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品褐色固體，產率63.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，5.51(s，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(4-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.40(d，J＝5.3Hz，2H)，5.52(s，2H)，5.76(t，J＝5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.17(m，3H)，7.33-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(d，J＝2Hz，1H). 步驟4 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率79％。mp200-202℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.52(s，2H)，5.76(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 實施例5 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸 步驟1 1-正戊基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以1-溴戊烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.21g，產率69.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.34(m，4H)，1.73(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-正戊基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品褐色固體，產率71％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.33(m，4H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.33(m，4H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H). 步驟4 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率76％。mp151-154℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.18-1.32(m，4H)，1.69(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝4.2Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，12.09(s，1H).FAB-MS m/z430.2[M]+. 實施例6 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以1-溴己烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.32g，產率70.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.27(m，6H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-正己基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品黃色固體，產率73％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.70(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.74(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝3.6Hz，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H). 步驟4 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率78％。mp145-148℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.68(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝3.6Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，12.11(s，1H).FAB-MSm/z444.1[M]+. 實施例7 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以1-溴庚烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.46g，產率71.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，8H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-正庚基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品黃色固體，產率70.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.74(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝4.5Hz，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H). 步驟4 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率81％。mp116-119℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝2.6Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，12.10(s，1H).FAB-MS m/z458.2[M]+. 實施例8 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟3，以1-溴辛烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得黃色固體產品2.56g，產率71.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，10H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟4，以1-正辛基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得產品黃色固體，產率74％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H). 步驟4 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率80.5％。mp110-113℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.68(m，2H)，3.60(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.70(s，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，12.08(s，1H).FAB-MS m/z472.2[M]+. 實施例9 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-2-羧基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯的制備 步驟1 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(s，2H)，5.49(s，2H)，5.98(s，1H)，6.02(s，2H)，6.40(brs，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.13(s，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率81％。mp200-204℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(s，2H)，5.50(s，2H)，6.00(s，1H)，6.02(s，2H)，6.36(brs，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.12-7.13(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，12.30(brs，1H).FAB-MS m/z496.0[M]+. 實施例10 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(2-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例2步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.62(s，2H)，6.37-6.42(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.20-7.32(m，5H)，7.46-7.54(m，2H). 步驟2 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率73％。mp148-153℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.62(s，2H)，6.35(t，J＝6Hz，1H)，6.40(d，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.08(m，3H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.30(m，4H)，7.45-7.48(m，2H)，12.23(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 實施例11 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(3-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例3步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.37(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，4Hz)，7.14-7.16(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)，7.61(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率72.5％。mp163-166℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.53(s，2H)，6.35(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.09(m，5Hz)，7.15(s，1H)，7.27-7.37(m，4H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.25(s，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 實施例12 1-(4-氨芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(4-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例4步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(s，2H)，5.51(s，2H)，6.37(s，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.08(m，3H)，7.12-7.15(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率78％。mp150-154℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(s，2H)，5.51(s，2H)，6.34(brs，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，12.20(brs，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 實施例13 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例5步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率53％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.16-1.32(m，4H)，1.69(m，2H)，3.73(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.33(s，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率81％。mp114-116℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.17-1.31(m，4H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.33(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.10(s，1H).FAB-MS m/z398.0[M]+. 實施例14 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例6步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.32(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率80％。mp108-112℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，6H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.11(brs，1H).FAB-MS m/z412.0[M]+. 實施例15 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例7步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率60％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，6.32(t，J＝5.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(s，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率83％。mp112-115℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.10(brs，1H).FAB-MS m/z426.0[M]+. 實施例16 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例8步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率54％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，03H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，6.33(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率78％。mp116-118℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.06(s，1H).FAB-MS m/z440.0[M]+. 實施例17 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(3-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例3步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.74(s，3H)，4.29(s，2H)，5.53(s，2H)，6.23(brs，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.09(m，2Hz)，7.15-7.17(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.29-7.50(m，5H)，7.62(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率82％。mp188-190℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.28(s，2H)，5.53(s，2H)，6.21(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.10(m，3Hz)，7.16(s，1H)，7.15-7.45(m，6H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，12.28(s，1H).FAB-MS m/z452.1[M]+. 實施例18 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(4-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例4步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.30(s，2H)，5.51(s，2H)，6.23(brs，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(m，1H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率77.5％。mp158-165℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.29(s，2H)，5.52(s，2H)，6.26(brs，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.09(m，10H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.28(s，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 實施例19 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例6步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率58％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.46(m，2H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率81％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，4.23-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z412.1[M]+. 實施例20 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例7步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率54％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.45(m，2H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率78.5％。mp60-64℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.13(s，1H).FAB-MS m/z426.0[M]+. 實施例21 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例8步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.28(m，4H)，6.18(brs，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.45(m，2H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率76.5％。mp94-98℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，10H)，1.67(m，2H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z440.1[M]+. 實施例22 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(3-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例3步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率60.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，4.34(s，2H)，5.54(s，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04-7.46(m，10Hz)，7.64(s，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率77.5％。mp173-176℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝5.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，6.27(t，J＝5.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.36(m，10H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 實施例23 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-(4-氯芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例4步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得白色固體，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.65(s，3H)，4.30(s，2H)，5.47(s，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.35(m，10H)，7.54(s，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率73.5％。mp153-156℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.31(d，J＝6Hz，2H)，5.54(s，2H)，6.27(t，J＝6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.39(m，10H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 實施例24 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例6步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率53％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(s，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.22-7.43(m，3H)，7.43(s，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例6步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率82％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z412.2[M]+. 實施例25 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例7步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率82％。mp98-102℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，12.15(s，1H).FAB-MS m/z426.2[M]+. 實施例26 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例1步驟5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例8步驟2)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代2，6-二氯芐基溴，得黃色油狀物，產率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6.2Hz，2H)，6.24(t，J＝6.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝2Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例1步驟6，以1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黃色固體，產率78％。mp73-78℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4.8Hz，2H)，6.24(t，J＝4.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，12.14(s，1H).FAB-MS m/z440.2[M]+. 實施例27 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽(2-方案-2)的制備 在無水條件下，將110g(1.5mol)無水DMF和46g(0.3mol)蒸餾處理的POCl3加入裝配有冷凝管、磁攪拌子、溫度計的500ml三頸瓶中，發生反應，放熱，溶液有無色變為黑色。然后加入24.2g(0.1mol)4-硝基苯乙酸，加熱90℃，反應6h。反應結束后，反應液冷卻，倒入溶有15.5g(0.11mol)NaClO4的200ml冰水混合物中，放置于冰浴中，析出固體，過濾，得粗品，用大量水洗，得產品2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽31.2g，產率76％。
步驟2 4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(3-方案-2)的制備 在無水條件下，將2000ml無水甲醇和3.45g(0.15mol)金屬鈉加入3000ml干燥三頸瓶，磁力攪拌至溶解。加入11.30g(0.09mol)2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽，數分鐘后，加入20.85g(0.06mol)取代2-(4-芐氧基苯)芳基Vinamidinium鹽，加熱回流6h白色固體，繼續回流18h。冷卻，濾出固體，得化合物4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯13.6g，產率74％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.77(s，3H)，5.11(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，6H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，12.00(s，1H). 步驟3 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 0.61g(0.015mol)氫化鈉(分散于石蠟油中，含量60％)加入50mL無水DMF中，攪拌20min。加入3.07g(0.01mol)4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，室溫攪拌1h，不再有氫氣放出。加入0.012mol 6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯(又名6-氯胡椒氯)，室溫攪拌24h。加入50mL冰水結束反應，析出白色絮狀沉淀，放置至澄清。過濾得濾餅，反復水洗，干燥，得粗品，經硅膠柱色譜，得產品3.12g，白色固體，產率67.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.11(s，2H)，5.52(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，5H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步驟4 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 0.5mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于5mL THF，加入5mL乙醇和5mL 3mol·L-1氫氧化鉀水溶液，回流2-6h。冷卻至室溫，加入10ml冰水混合物。在攪拌條件下，用鹽酸溶液調至酸性，析出固體，放置至澄清，過濾，得濾餅為粗品，經硅膠柱色譜(以石油醚/乙酸乙酯為展開劑)純化，得產品0.22g，白色固體，產率98.2％。mp200-203℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.53(s，2H)，6.03(s，2H)，6.06(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.23(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.51(m，8H)，12.33(s，1H).FAB-MS m/z461.1[M]+. 實施例28 1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以2-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.67g，，產率63.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，5.11(s，2H)，5.64(s，2H)，6.45(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.50(m，9H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品0.19g，，產率94.1％。mp191-194℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.64(s，2H)，6.44(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.49(m，9H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，12.31(s，1H).FAB-MS m/z417.1[M]+. 實施例29 1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以3-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.70g，產率64.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.55(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.46(m，5H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品0.20g，產率99％。mp195-198℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.56(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，2H)，7.30-7.46(m，7H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.34(s，1H).FAB-MSm/z417.1[M]+. 實施例30 1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以4-氯芐基氯替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.58g，產率61.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.11(s，2H)，5.53(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，5H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率94.1％。mp176-179℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，7H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，12.30(s，1H).FAB-MSm/z417.2[M]+. 實施例31 1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以1-溴戊烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.63g，產率69.76％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.50(d，J＝8.5 Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.7％。mp167-169℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.49(m，8H)，12.19(s，1H).FAB-MS m/z363.2[M]+. 實施例32 1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以1-溴己烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.71g，產率69.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(s，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率90.2％。mp141-144℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.28(m，6H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(m，1H)，7.30-7.49(m，8H)，12.19(s，1H).FAB-MS m/z377.3[M]+. 實施例33 1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例27步驟3，以1-溴庚烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品2.87g，產率70.86％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率92.1％。mp129-132℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，8H)，1.68(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.48(m，8H)，12.18(s，1H).FAB-MS m/z391.2[M]+. 實施例34 1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備按照實施例27步驟3，以1-溴辛烷替代6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基氯，得白色固體產品3.38g，產率80.67％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率88.9％。mp116-119℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.68(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.48(m，8H)，12.18(s，1H).FAB-MS m/z4O5.3[M]+. 實施例35 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 5mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例27步驟3)和6.35ml(50mmol)N，N-二甲基苯胺溶于15ml無水二氯甲烷中，在劇烈攪拌條件下加入2.00g(15mmol)干燥的三氯化鋁粉末，迅速溶解，幾分鐘后出現藍色固體，室溫攪拌30min。加入過量1N鹽酸終止反應并使固體溶解，乙酸乙酯萃取多次，反復用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(體積比4∶1)展開劑硅膠柱層析，得白色固體產品，產率84.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.51(s，2H)，6.01(s，1H)，6.03(s，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.24(d，J＝2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，9.38(s，1H). 步驟2 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 60mg(1.5mmol)氫化鈉(分散于石蠟油中，含量60％)加入10mL無水DMF中，攪拌20min。加入1mmol 1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，攪拌1h，然后加入1.2mmol3，5-二氟芐基溴，室溫攪拌4h。加入10mL水結束反應，用乙酸乙酯萃取，干燥有機層，減壓濃縮，經硅膠柱色譜(以石油醚/乙酸乙酯為展開劑)得產品，白色固體，產率85.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.52(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.20(m，4H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝2Hz，1H). 步驟31-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率88.9％。mp204-207℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.15(s，2H)，5.53(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.25(m，5H)，7.51-7.54(m，3H)，12.40(s，1H).FAB-MSm/z497.0[M]+. 實施例36 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(2-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟1，以1-(2-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例28步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率73.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，5.11(s，2H)，5.63(s，2H)，6.41(d，J＝5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.31(m，3H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，9.37(s，1H). 步驟2 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(2-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率91.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.68(s，3H)，5.16(s，2H)，5.64(s，2H)，6.43(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.51(m，7H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率95.4％。mp177-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.16(s，2H)，5.65(s，2H)，6.43(d，J＝5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.31(m，6H)，7.48(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(s，1H)，12.35(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 實施例37 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟1，以1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例29步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率76.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.55(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，7.18-7.38(m，4H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，9.38(s，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(3-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率90.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.55(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.17-7.22(m，4H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率95.4％。mp178-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.16(s，2H)，5.56(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.18-7.23(m，5H)，7.31-7.38(m，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，12.38(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 實施例38 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟1，以1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例30步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率76.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.52(s，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，7.38-7.41(m，4H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，9.36(s，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(4-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率93.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.16(s，2H)，5.54(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.21(m，5H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率91.3％。mp170-173℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.15(s，2H)，5.54(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.23(m，6H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MSm/z453.0[M]+. 實施例39 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正戊基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 0.01mol 1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例31步驟1)溶于150ml乙酸乙酯中，加入2.46g 10％Pd/C，室溫常壓氫化反應18h，過濾，減壓蒸去溶劑，得白色固體產品，產率99％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.75(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.33(s，1H). 步驟2 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正戊基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率87.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.19(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.4％。mp155-157℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.30(m，4H)，1.70(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.23(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，12.24(s，1H).FAB-MS m/z399.0[M]+. 實施例40 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例39步驟1，以1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例32步驟1)替代1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率98.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.68(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.33(s，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正己基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率86.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率95.4％。mp160-162℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.70(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.23(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，12.24(s，1H).FAB-MSm/z413.1[M]+. 實施例41 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例39步驟1，以1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例33步驟1)替代1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率99.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.32(s，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正庚基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率85.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率97.7％。mp146-149℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.48-7.50(m，3H)，12.40(brs，1H).FAB-MS m/z427.1[M]+. 實施例42 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正辛基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例39步驟1，以1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例34步驟1)替代1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率99.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.32(s，1H). 步驟2 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正辛基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體，產率88.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝2Hz，1H). 步驟3 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.7％。mp132-135℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.51(m，3H)，12.23(s，1H).FAB-MS m/z441.1[M]+. 實施例43 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(3-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例37步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率89.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.55(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.27-7.38(m，4H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率95.1％。mp191-193℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.56(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.21(m，4H)，7.29-7.38(m，3H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，12.38(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 實施例44 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(4-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例38步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率91.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率97.2％。mp148-153℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.17(m，3H)，7.20(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.68(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 實施例45 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正己基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例40步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率85.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.3％。mp133-135℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.59-7.66(m，1H)，12.24(s，1H).FAB-MS m/z413.0[M]+. 實施例46 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正庚基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例41步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率86.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.3％。mp113-116℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.48-7.50(m，3H)，7.59-7.65(m，1H)，12.23(s，1H).FAB-MS m/z427.0[M]+. 實施例47 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(3-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例37步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率86.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.56(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.20-7.45(m，7H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率98.1％。mp162-165℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.14(s，2H)，5.56(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.20-7.44(m，7H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，12.40(s，1H).FAB-MSm/z453.1[M]+. 實施例48 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-(4-氯芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例38步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率85.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.54(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.24-7.44(m，6H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率96.6％。mp177-180℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.14(s，2H)，5.55(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.44(m，5H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.32(s，1H).FAB-MS m/z453.1[M]+. 實施例49 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正己基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例40步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率87.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.7％。mp111-114℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.2 2-7.35(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.49-7.52(m，3H)，12.20(s，1H).FAB-MS m/z413.1[M]+. 實施例50 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 步驟1 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制備 按照實施例35步驟2，以1-正庚基-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制備方法見實施例41步驟1)替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟芐基溴替代3，5-二氟芐基溴，得白色固體，產率86.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步驟2 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制備 按照實施例27步驟4，以1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固體產品，產率93.1％。mp104-106℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.70(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.49-7.52(m，3H)，12.21(s，1H).FAB-MSm/z427.2[M]+. 本發明化合物的生物活性可用如下方法評價 實施例51 將枯草分枝桿菌傳代于125駱文氏雞蛋斜面培養基上，培養4-5天。取少許菌株接種于液體培養基(含0.5％蛋白胨、0.3％牛肉膏、2.0％甘油，pH值為7.0-7.2)中，于37℃，220rpm震搖24h，于酶聯儀上測定600nm波長的光密度值(OD600nm)，至OD600nm為0.5-0.6。接種1.0％菌液于檢定培養基(含0.5％蛋白胨、0.3％酵母膏、1.2％瓊脂，pH值為7.0-7.4)中，鋪平板，待平板凝固后，于間隔距離大于3.0cm加直徑為0.7cm的藥片，藥片含濃度為0.5mM的待篩選化合物100μL，同時，設0.5mM陽性化合物1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-2-羧基-5-(2，6-二氯芐氧基)吲哚(Daines RA，Pendrak I，Sham K，et al.First X-ray cocrystal ctructure of a bacterial FabH condensingenzyme and a small molecule inhibitor achieved using rationaldesign and homology modeling[J].J Med Chem，2003，465-8.)、0.1mM異煙肼和空白溶劑DMSO對照。于37℃培養48h后，觀察抑菌圈，測量各化合物抑菌圈直徑，求5次平均試驗結果。實驗結果列于表1。
表1 本發明化合物對草分枝桿菌的抑制作用 注釋/無抑菌圈 ×抑菌圈模糊不清 √抑菌圈清晰透明 實驗結果表明，大部分實施例化合物具有抑菌作用，部分化合物的抑菌活性相當或強于陽性化合物。
權利要求
1.通式I的吡咯衍生物，或其所有可能的異構體，或其可藥用鹽或溶劑合物
其中
Q為-O-、-NH-或-CH2-；
R1為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3；
R2為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-環烷基或-CH2-C4-8-雜環烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基；
m為0-4的整數。
2.根據權利要求1的吡咯衍生物，其中
Q為-O-或-NH-；
R1為-CH2-芳基或-CH2-雜芳基；
R2為-CH2-芳基，-CH2-雜芳基或-C3-10-烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基。
3.根據權利要求2的吡咯衍生物，其中
Q為-O-或-NH-；
R1為-CH2-芳基；
R2為-CH2-芳基或-C5-8-烷基，所述烷基任選被選自以下的取代基取代羥基、羧基、鹵素和烷氧基。
4.根據權利要求1-3任一項的吡咯衍生物，其選自
1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟芐基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氟芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亞甲二氧基芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯芐基)-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；和
1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟芐基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
或其可藥用鹽或溶劑合物。
5.權利要求1所述的通式(I)吡咯衍生物的制備方法，其包括
(a)當Q為-NH-時，
i)對硝基苯乙酸進行Vilsmeier-Haack反應(無水DMF、重蒸三氯氧磷)，隨后與NaClO4水溶液混合，制備2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽；
ii)2-(4-硝基苯)Vinamidinium鹽在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流，制備4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R2X進行N-烷基化反應引入R2基團，制備1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同權利要求1；
iv)1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物在乙醇中被二氯化亞錫還原為1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同權利要求1；
v)1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物以氫化鈉為堿在無水DMF溶劑中與鹵化物R1X進行N-烷基化反應生成仲胺引入R1基團，制備1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同權利要求1；
vi)1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物皂化得目標化合物1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸類化合物，
其中R1、R2基團的定義同權利要求1；
或者，
當Q為-O-時，的通式(I)化合物由如下方法制備
i)4-芐氧基苯乙酸進行Vilsmeier-Haack反應(無水DMF、重蒸三氯氧磷)，隨后與NaClO4水溶液混合，制備2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽；
ii)2-(4-芐氧基苯)Vinamidinium鹽在甲醇鈉-甲醇堿性體系中與2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽回流，制備4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R2X進行N-烷基化反應引入R2基團，制備1-取代-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同權利要求1；
iv)1-取代-4-(4-芐氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，脫除芐基保護基，制備1-取代-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R2基團的定義同權利要求1；
v)1-取代-4-(4-羥基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物在無水DMF溶劑中以氫化鈉為堿與鹵化物R1X進行O-烷基化反應引入R1基團，制備1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同權利要求1；
vi)1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物皂化得目標化合物1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯類化合物，
其中R1、R2基團的定義同權利要求1。
6.藥物組合物，其包含通式I的吡咯衍生物、或其所有可能的異構體、或其可藥用鹽或溶劑合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
7.權利要求1所述的通式I吡咯衍生物、或其所有可能的異構體、或其可藥用鹽或溶劑合物用于制備治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的藥物的用途。
8.治療革蘭氏陽性菌和陰性菌感染的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物包括人類治療有效量的權利要求1所述的通式I吡咯衍生物。
全文摘要
本發明涉及具有抑制脂肪酸合成酶作用的通式I吡咯衍生物，或其所有可能的異構體，或其可藥用鹽或溶劑合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；本發明還涉及通式I吡咯衍生物的制備方法；包含所述化合物、或其所有可能的異構體、或其可藥用鹽或溶劑合物的藥物組合物；以及所述化合物用于制備治療細菌感染的藥物的用途。
文檔編號A61P31/04GK101117328SQ20061010401
公開日2008年2月6日 申請日期2006年8月1日 優先權日2006年8月1日
發明者松 李, 張學輝, 紅 于, 王莉莉, 劉紅英, 鄭志兵, 謝云德, 武 鐘, 肖軍海, 李行舟, 浩 崔 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所