專利名稱：：一種關節腔內注射用藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，提供了-一種關節腔內注射用藥物組合物。
背景技術：
：骨關節炎是臨床上常見的關節疾病之一，多見于老年人。隨著人類平均壽命的延長以及老齡化社會的不斷加劇，老年人骨關節炎的發病率也在持續上升，嚴重降低了老年人的生活質量。也因此，關節炎的治療成為亟待解決的重大問題。各種原因引起的骨關節炎均是從關節軟骨退化開始，繼而發生骨質和滑膜的改變，軟骨的退化包括軟骨細胞和基質的改變。其臨床主要表現為軟骨破壞、缺失、彈性減弱；關節滑液的潤滑和抵抗機械作用的生物功能下降；伴有滑膜炎、關節活動受累等。目前，對于關節炎的藥物治療也有多種方法，例如通過給予糖皮質激素控制炎癥，但該方法的2個明顯缺點是1)雖然能快速掩蓋關節炎的疼痛癥狀，緩解炎癥，但不能從根本上改善軟骨和關節滑液的病變，反而患者往往因為疼痛減輕而加重了活動，加劇了軟骨和滑液的病變程度，使關節炎進一歩加重；2)糖皮質激素具有明顯的不良反應，大大限制了其應用。自上世紀80年代，骨關節炎的黏彈性補充療法問世，即通過關節腔內注射透明質酸鈉(又稱玻璃酸鈉)治療骨關節炎，并取得了革命性的進展。透明質酸鈉作為關節滑液的重要組成部分，對維持滑液的正常功能具有極其重要的意義，使得關節軟骨和滑液具有良好的彈性，在骨關節炎患者的關節滑液中，透明質酸鈉的分子量、濃度和黏彈性均明顯降低，通過關節腔內直接給予高分子量的透明質酸鈉，可以直接改善關節滑液，并逐步修復關節軟骨。該方法的應用使得很多骨關節炎患者獲得康復。但單獨應用透明質酸鈉雖然可以直接修復損傷的軟骨，從根本上治療骨關節炎，但修復速度較慢，所需療程較長。專利CN02822420.5和US2006003964均公開了透明質酸鈉和硫酸軟骨素聯合應用關節腔內給藥治療關節炎的方法，該方法是在單獨應用透明質酸鈉的基礎上的又一次進步。但根據骨關節炎的發病機制和臨床表現，以及本發明的大量研究發現，透明質酸鈉和硫酸軟骨素在特定的分子量范圍內聯合應用的效果最佳。因為，硫酸軟骨素是構成關節軟骨的重要物質，硫酸軟骨素作為軟骨的成分之一，可直接參與軟骨的構建，加速軟骨的再生和修復，并能保留水分，使營養成分快速滲透至軟骨中，這對沒有血液供應的軟骨具有極其重要的意義。關節軟骨吸收外源性的硫酸軟骨素，并逐歩轉化為關節軟骨自身的一部分，在此吸收過程中，相對小分子量的硫酸軟骨素更容易被軟骨吸收。而上面已經提到對于用于治療骨關節炎的透明質酸鈉則要求分子量較高。由上我們可以看出，透明質酸鈉和硫酸軟骨素聯合應用要達到最佳治療效果，則應滿足以下2點1)透明質酸鈉必須具有較高的分子量，只有此，才能對抗骨關節炎患者關節滑液中透明質酸鈉的分子量、濃度和黏彈性的明顯降低，恢復關節滑液的緩沖墊和潤滑作用；2)硫酸軟骨素須具有相對較低的分子量，以便于軟骨的快速吸收和修復，加快骨關節炎的治療。本發明即在此研究基礎上提出了一種關節腔內注射用藥物組合物，符合了上述要求。
發明內容本發明提供了一種關節腔內注射用藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的主要成分為透明質酸鈉和硫酸軟骨素，其中透明質酸鈉的分子量為120萬500萬道爾頓，優選150~300萬道爾頓，首選150~200萬道爾頓，硫酸軟骨素的分子量為2000~15000道爾頓，優選4000~12000道爾頓，首選60008000道爾頓。上述藥物組合物中透明質酸鈉的濃度為0.5%2.0%，優選0.8%~1.2%，首選1%。上述藥物組合物中硫酸軟骨素的濃度為1%5%，優選2%~3%，首選2%。上述藥物組合物中除透明質酸鈉和硫酸軟骨素2種主要成分外，還含有常規藥劑輔料，可制成用于關節腔內注射的任何劑型，首選液體制劑和凝膠劑。上述藥物組合物用于關節腔內給藥治療骨治療關節炎。上述藥物組合物的用量為每個關節腔的一次用藥劑量為1.5~3ml，優選2.02.5ml，首選2.0ml。上述藥物組合物根據骨關節炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為每58天用藥一次，每個治療周期為38周。上述藥物組合物的pH范圍為6.5~7.5，優選pH范圍為6.87.4，首選pH范圍為7.0-7.4;滲透壓范圍為220360毫滲當量/升，優選270~330毫滲當量/升。具體實施例方式實施例l:一種關節腔內注射給藥的凝膠劑組方<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>水加至100mlpH7.36滲透壓295毫滲當量/升實施例3:—種關節腔內注射給藥的液體制劑組方成分用量透明質酸鈉0.8g(分子量200萬道爾頓)硫酸軟骨素3.0g(分子量6000道爾頓)十水硼酸鈉1.166g硼酸0.114g氯化鈉0.202g水加至100mlpH7.10滲透壓281毫滲當量/升實施例3:—種關節腔內注射給藥的凝膠劑組方成分用量透明質酸鈉1.2g(分子量300萬道爾頓)硫酸軟骨素2.0g(分子量10000道爾頓)磷酸二氫鈉0.318g磷酸氫二鈉0.566g氯化鈉0.461g水加至100mlPH6.93滲透壓331毫滲當量/升試驗數據本發明實施例1對骨關節炎的療效研究1試驗樣品的制備①試驗組本發明實施例l。②對照1組取相對低分子量(80萬道爾頓)的透明質酸鈉lg、相對低分子量(8000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發明實施例l。③對照2組取相對低分子量(80萬道爾頓)的透明質酸鈉lg、相對高分子量(50000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發明實施例l。對照3組取相對高分子量(150萬道爾頓)的透明質酸鈉lg、相對高分子量(50000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發明實施例l。⑤陰性對照組生理鹽水。2試驗動物分組取健康新西蘭白兔40只，體重23kg，雌雄不限，隨機分為5組①試驗組；②對照l組；③對照2組；④對照3組；⑤陰性對照組。3骨關節炎模型的制備與給藥通過關節腔內注入木瓜蛋白酶造成骨關節病變模型，對5組兔右膝關節腔內分別注入木瓜蛋白酶溶液0.1ml(lml生理鹽水中含1.8mg木瓜蛋白酶，50mg半胱氨酸)。隔3天后，再注射第2次，共注射2次。于造模后第7天，對5組試驗兔分別在關節腔的相同部位注射上述樣品0.3ml，每周1次，共5周。4樣本的采制與檢測于末次注射后的第7天，將兔處死。刮取兔膝關節周圍毛，打開關節腔行大體觀察，然后完整取出軟骨，大部分用于糖胺聚糖含量測定(軟骨中糖胺聚糖的主要成分為硫酸軟骨素，糖胺聚糖的含量直接反應硫酸軟骨素的含量)，將少量軟骨組織固定，按常規脫水，石蠟包埋，然后切成56nm的切片，分別作HE、阿利新藍染色，切片用光鏡觀察。5結果1)根據Mankin骨關節病組織學分類方法，對軟骨進行評分，結果見表l。表1各動物組膝關節軟骨光鏡觀察評分結果動物組別評分(；c土力試驗組4.52±1.07對照1組6.35±1.12對照2組6.72±1.34對照3組6.14±0.78陰性對照組12.31±1.52對各試驗組結果進行統計學分析表明各給藥組均與陰性對照組有極顯著性差異，其中試驗組的積分顯著低于各對照組，說明本發明實施例1的治療效果最佳。2)采用天青A法測定糖胺聚糖的含量，各組樣品中糖胺聚糖的含量換算成每lmg軟骨濕重所含的樣品量(5±力，結果見表2。表2不同動物組膝關節軟骨中糖胺聚糖的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對各組結果進行統計學分析表明試驗組、3個對照組與陰性對照組相比，均有顯著性差異，試驗組與3個對照組以及陰性對照組相比亦均有顯著性差異。顯示盡管試驗組和3個對照組的主要成分均為相同濃度的透明質酸鈉和硫酸軟骨素，但因分子量不用，療效也不同，試驗組本發明實施例1顯示更好的療效，可以減輕軟骨的退形性變，有效抑制軟骨中糖胺聚糖的含量降低。權利要求1.一種關節腔內注射用藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有透明質酸鈉和硫酸軟骨素，其中透明質酸鈉的分子量為120萬～500萬道爾頓，優選150～300萬道爾頓，首選150～200萬道爾頓，硫酸軟骨素的分子量為2000～15000道爾頓，優選4000～12000道爾頓，首選6000～8000道爾頓。2.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質酸鈉的濃度為0.5%2.0%，優選0.8%~1.2%，首選1%。3.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為1%5%，優選2%3%,首選2%。4.權利要求1所述的藥物組合物用于制成關節腔內注射的任何劑型，包括但不限于液體制劑和凝膠劑。5.權利要求14任一項所述的藥物組合物用于關節腔內注射給藥治療骨治療關節炎。6.權利要求1~4任一項所述的藥物組合物在一個關節腔的一次用藥劑量為1.5~3ml，優選2.0~2.5ml，首選2.0ml。7.權利要求1~4任一項所述的藥物組合物根據骨關節炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為每58天用藥一次，每個治療周期為38周。8.權利要求l4任一項所述的藥物組合物的pH范圍為6.57.5，優選pH范圍為6.87.4,首選pH范圍為7.07.4。9.權利要求1~4任一項所述的藥物組合物的滲透壓范圍為22CK360毫滲當量/升，優選270-330毫滲當量/升。全文摘要本發明提供了一種關節腔內注射用藥物組合物，其主要成分為玻璃酸鈉和硫酸軟骨素，其中玻璃酸鈉的分子量為120萬～500萬道爾頓，濃度為0.5％～2.0％，硫酸軟骨素的分子量為2000～15000道爾頓，濃度為1％～5％。本發明具有相對高分子量玻璃酸鈉黏彈性好和緩沖性好的優勢，并兼具相對低分子量硫酸軟骨素快速吸收、快速修復的優勢，可用于關節腔內注射治療關節炎。文檔編號A61K31/726GK101112381SQ20061010347公開日2008年1月30日申請日期2006年7月24日優先權日2006年7月24日發明者凌沛學,榮曉花申請人:凌沛學