專利名稱：氯沙坦滴丸及其制備方法
專利說明氯沙坦滴丸及其制備方法 本發明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是氯沙坦滴丸及其制備方法。滴丸劑是指固體或液體藥物與基質加熱熔化混勻后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。由于藥物以極細的微粒分散，并在溶液中成膠體分散，并成為迅速溶解的無定型混合物，可有效地提高藥物口服生物利用度。1971年我國就上市的蕓香油滴丸，使滴丸制劑真正成為了一種有效的藥用劑型。滴丸劑可供內服、外用和局部使用，也可制成緩控釋制劑，在我國藥物制劑領域發揮了并繼續在發揮著重要的作用，是一種引人注目并有良好發展前景的劑型。
滴丸制劑有多種有別于其他口服劑型的優點，通過選用水溶性基質，控制釋藥速度或溶散時限，可在驟冷的條件下形成固體分散體，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態存在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；選用合適的緩控釋輔料或腸溶性基質滴制成丸，可以控制藥物的釋放，起到緩釋或腸溶的作用。特別是對于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在制備其緩控釋制劑時可考慮滴丸劑型，從而可在控制藥物釋放的同時增加生物利用度。滴丸制劑的生產設備簡單，操作容易，重量差異小，生產成本低，無粉塵，適合于工業化大生產。還可將易水解、氧化而分解或易揮發的藥物包埋于其中而增加藥物的穩定性。
根據其制備工藝的不同，滴丸制劑可分為速效高效滴丸、緩控釋滴丸、腸溶滴丸、包衣滴丸、外用滴丸、硬膠囊滴丸、脂質體滴丸等。所用的基質除了常用的脂溶性基質(如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、半合成脂肪酸酯等)和水溶性基質(如聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等)外，近年來，又有一些優良的聚合物材料被開發用作滴丸劑的基質，并發揮越來越重要的作用。硬脂酸聚烴氧40酯是一種非離子型表面活性劑，常用于制備難溶性藥物，如灰黃霉素、甲苯磺丁脲和萘啶酸等的固體分散體，它與PEG2000具有相似的平均分子質量，S-40可促進藥物在固體分散體中的分散、崩解、溶出以及使藥物增溶的作用。隨著基質品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，滴丸劑在中西藥制劑的應用中日趨廣泛，因此對現行藥物進行劑型改造，生產出更多的藥物滴丸劑型，將極大地豐富藥品市場，提高醫療質量。
氯沙坦是一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗高血壓藥物，為新型的非肽類血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑，在體內代謝生成的EXP3174比母藥的活性更強、作用更持久。它通過特異性性地拮抗血管緊張素II受體I型(AT1)，來抑制血管緊張素II(AII)的活性，從而使血壓下降。AII的縮血管作用是去甲腎上腺素的10-40倍，是已知天然存在升壓藥物中作用最強的激素。已知AII受體至少可分為AT1和AT2兩型，AII主要通過細胞漿膜面的AT1受體發揮效應。AII受體AT1拮抗劑與AT1的親和力是AT2的20,000倍，而且結合是可飽和及可逆的，可以阻滯AII在AT1受體水平作用的最終共同通路。因此，屬于AII受體AT1拮抗劑的氯沙坦作用有特異性。此外，氯沙坦的非競爭性拮抗作用，通過降低外周阻力而降壓，同時維持心輸出量和心率不變。它的降壓機制，除與血管緊張素II直接縮血管作用的機制有關外，還涉及降低中樞和周圍交感神經系統的活動；降低血管緊張素II受體介導的醛固酮釋放；通過未阻斷AT2受體的激活來刺激舒血管劑前列環素；降低血管平滑肌和心肌組織的增生肥厚，具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、保護腎臟、利尿利鈉、排尿酸等作用。臨床用于各型高血壓、慢性心功能不全。
目前臨床上使用的氯沙坦劑型是片劑和膠囊。滴丸制劑具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效等特點，將其制成滴丸劑，以期達到提高生物利用度，更充分地發揮藥物療效，減少不良反應等目的。本發明的目的是提供一種氯沙坦的滴丸劑型及其制備方法。
本發明通過實驗研究對氯沙坦進行了劑型改造，從現有的片劑、膠囊改為滴丸制劑。利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚等基質與所選藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度和藥物的穩定性，產生高效、方便等的作用。
其中，所選擇的藥物具有下列特征中文名稱氯沙坦及其鹽類衍生物，特別是鉀鹽英文名稱Losartan Potassium化學名2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯苯基-4-]甲基]咪唑鉀鹽分子式C22H22ClKN6O＝461.01其中所述的滴丸制劑是由氯沙坦與基質組成，其中氯沙坦與基質的重量比為1∶1-8。所述的基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。基質為一種以上成分的混合物例舉如下但不是對本發明的限定硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1-10；倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1-10；泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1-10；羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1-10。
其中所述的滴丸可制成普通滴丸制劑，也可制成緩釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑等。
本發明所提供一種制備方法如下以氯沙坦為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質，再經過特定的工藝、設備加工制備而成。具體如下(1)處方氯沙坦+基質；基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
氯沙坦與基質的重量比為1∶1-8；(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步 按照一定的比例將氯沙坦與基質相混合；基質可以是聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等中的任意一種或幾種相混合而成；第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入滴丸機上，保持溫度為70～120℃；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種；第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發明所涉及的氯沙坦滴丸制劑，利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、穩定作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護和環保；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。通過以下具體實施實例，可以進一步了解本發明，但以下實例不是對本發明的限定。
實施例1-氯沙坦鉀滴丸(1)的制備方法分別取聚乙二醇2000 0.1克、聚乙二酵4000 13克、聚乙二醇6000 23.5克、聚乙二醇8000 0.1克、聚乙二醇10000 0.1克、硬脂酸聚烴氧40酯 1克、倍他環糊精0.5克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉鈉0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入氯沙坦鉀原料粉10克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表1。
表1、氯沙坦鉀滴丸(1)的檢測結果
實施例2-氯沙坦鉀滴丸(2)的制備方法分別取聚乙二酵4000 10克、聚乙二醇6000 20克、硬脂酸聚烴氧40酯 3克、倍他環糊精6克、單硬脂酸甘油酯1克，混合均勻，再加入氯沙坦鉀原料粉10克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表2。
表2、氯沙坦鉀滴丸(2)的檢測結果
實施例3-氯沙坦鉀滴丸(3)的制備方法分別取聚乙二酵4000 11克、聚乙二醇6000 29克，混合均勻，再加入氯沙坦鉀原料粉10克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表3。
表3、氯沙坦鉀滴丸(3)的檢測結果
實施例4-氯沙坦鉀滴丸(4)的制備方法分別取聚乙二醇6000 30克、乙二酵4000 7克、泊洛沙姆 3克，混合均勻，再加入氯沙坦鉀原料粉10克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表4。
表4、氯沙坦鉀滴丸(4)的檢測結果
實施例5-氯沙坦鉀滴丸(5)的制備方法分別取聚乙二醇6000 17克、乙二酵4000 20克、倍他環糊精3克，混合均勻，再加入氯沙坦鉀原料粉10克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表5。
表5、氯沙坦鉀滴丸(5)的檢測結果
權利要求
1.一種氯沙坦滴丸，其特征在于所述的滴丸是由含有作為藥物活性成分的氯沙坦與基質組成，其配比以重量份計為1∶1～8。
2.根據權利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
3.根據權利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的氯沙坦包括氯沙坦及其鹽類衍生物。
4.用于權利要求1所述氯沙坦滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份氯沙坦原料，與1份至8份的基質相混合，其中基質是由聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚基質中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中，其中冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
5.按照權利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是氯沙坦滴丸及其制備方法。本發明以氯沙坦為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液中而成。本發明產品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61P9/12GK1895232SQ200610098639
公開日2007年1月17日 申請日期2006年7月10日 優先權日2005年7月11日
發明者劉鳳鳴, 梁潔 申請人:劉鳳鳴