專利名稱：氯吡格雷滴丸及其制備方法
專利說明氯吡格雷滴丸及其制備方法 本發明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是氯吡格雷滴丸及其制備方法。滴丸劑是指固體或液體藥物與基質加熱熔化混勻后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。由于藥物以極細的微粒分散，并在溶液中成膠體分散，并成為迅速溶解的無定型混合物，可有效地提高藥物口服生物利用度。1971年我國就上市的蕓香油滴丸，使滴丸制劑真正成為了一種有效的藥用劑型。滴丸劑可供內服、外用和局部使用，也可制成緩控釋制劑，在我國藥物制劑領域發揮了并繼續在發揮著重要的作用，是一種引人注目并有良好發展前景的劑型。
滴丸制劑有多種有別于其他口服劑型的優點，通過選用水溶性基質，控制釋藥速度或溶散時限，可在驟冷的條件下形成固體分散體，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態存在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；選用合適的緩控釋輔料或腸溶性基質滴制成丸，可以控制藥物的釋放，起到緩釋或腸溶的作用。特別是對于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在制備其緩控釋制劑時可考慮滴丸劑型，從而可在控制藥物釋放的同時增加生物利用度。滴丸制劑的生產設備簡單，操作容易，重量差異小，生產成本低，無粉塵，適合于工業化大生產。還可將易水解、氧化而分解或易揮發的藥物包埋于其中而增加藥物的穩定性。
根據其制備工藝的不同，滴丸制劑可分為速效高效滴丸、緩控釋滴丸、腸溶滴丸、包衣滴丸、外用滴丸、硬膠囊滴丸、脂質體滴丸等。所用的基質除了常用的脂溶性基質(如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、半合成脂肪酸酯等)和水溶性基質(如聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等)外，近年來，又有一些優良的聚合物材料被開發用作滴丸劑的基質，并發揮越來越重要的作用。硬脂酸聚烴氧40酯是一種非離子型表面活性劑，常用于制備難溶性藥物，如灰黃霉素、甲苯磺丁脲和萘啶酸等的固體分散體，它與PEG2000具有相似的平均分子質量，S-40可促進藥物在固體分散體中的分散、崩解、溶出以及使藥物增溶的作用。隨著基質品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，滴丸劑在中西藥制劑的應用中日趨廣泛，因此對現行藥物進行劑型改造，生產出更多的藥物滴丸劑型，將極大地豐富藥品市場，提高醫療質量。
氯吡格雷是一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗血栓藥物。它通過選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla復合物的活化，產生抑制血小板聚集作用。氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集，藥物前體通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經過水解形成活性代謝物。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。但是還沒有分離出產生這種作用的活性代謝產物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性，但它通過不可逆地修飾血小板ADP受體而發揮作用，因此，血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新速率有關。氯吡格雷適用于有過近期發作的中風、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者。該藥可減少動脈粥樣硬化性事件如心肌梗死，中風和血管性死亡的發生率。
目前臨床上使用的氯吡格雷劑型是片劑和膠囊。滴丸制劑具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效等特點，將其制成滴丸劑，以期達到提高生物利用度，更充分地發揮藥物療效，減少不良反應等目的。本發明的目的是提供一種氯吡格雷的滴丸劑型及其制備方法。
本發明通過實驗研究對氯吡格雷進行了劑型改造，從現有的片劑、膠囊改為滴丸制劑。利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚等基質與所選藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度和藥物的穩定性，產生高效、方便等的作用。
其中，所選擇的藥物具有下列特征中文名稱氯吡格雷及其鹽類衍生物，特別是硫酸鹽英文名稱Clopidogrel Bisulfate化學名S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫鹽分子式C16H16ClNO2S·H2SO4＝419.91其中所述的滴丸制劑是由氯吡格雷與基質組成，其中氯吡格雷與基質的重量比為1∶1-8。所述的基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。基質為一種以上成分的混合物例舉如下但不是對本發明的限定硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1-10；倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1-10；泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1-10；羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1-10。
其中所述的滴丸可制成普通滴丸制劑，也可制成緩釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑等。
本發明所提供一種制備方法如下以氯吡格雷為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質，再經過特定的工藝、設備加工制備而成。具體如下(1)處方氯吡格雷+基質；基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
氯吡格雷與基質的重量比為1∶1-8；(2)制備工藝具體實施步驟如下
第一步 按照一定的比例將氯吡格雷與基質相混合；基質可以是聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入滴丸機上，保持溫度為70～120℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發明所涉及的氯吡格雷滴丸制劑，利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、穩定作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護和環保；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。通過以下具體實施實例，可以進一步了解本發明，但以下實例不是對本發明的限定。
實施例1-硫酸氯吡格雷滴丸(1)的制備方法分別取聚乙二醇2000 0.1克、聚乙二酵4000 13克、聚乙二醇6000 18.5克、聚乙二醇8000 0.1克、聚乙二醇10000 0.1克、硬脂酸聚烴氧40酯 1克、倍他環糊精0.5克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉鈉0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入硫酸氯吡格雷原料粉15克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物15mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表1。
表1、硫酸氯吡格雷滴丸(1)的檢測結果
實施例2-硫酸氯吡格雷滴丸(2)的制備方法分別取聚乙二酵4000 10克、聚乙二醇6000 20克、硬脂酸聚烴氧40酯 3克、倍他環糊精6克、單硬脂酸甘油酯1克，混合均勻，再加入硫酸氯吡格雷原料粉15克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重55mg含藥物15mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表2。
表2、硫酸氯吡格雷滴丸(2)的檢測結果
實施例3-硫酸氯吡格雷滴丸(3)的制備方法分別取聚乙二酵4000 11克、聚乙二醇6000 29克，混合均勻，再加入硫酸氯吡格雷原料粉15克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重55mg含藥物15mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表3。
表3、硫酸氯吡格雷滴丸(3)的檢測結果
實施例4-硫酸氯吡格雷滴丸(4)的制備方法分別取聚乙二醇6000 30克、乙二酵4000 7克、泊洛沙姆 3克，混合均勻，再加入硫酸氯吡格雷原料粉15克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重55mg含藥物15mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表4。
表4、硫酸氯吡格雷滴丸(4)的檢測結果
實施例5-硫酸氯吡格雷滴丸(5)的制備方法分別取聚乙二醇6000 17克、乙二酵4000 20克、倍他環糊精3克，混合均勻，再加入硫酸氯吡格雷原料粉15克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重55mg含藥物15mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結果見表5。
表5、硫酸氯吡格雷滴丸(5)的檢測結果
權利要求
1.一種氯吡格雷滴丸，其特征在于所述的滴丸是由含有作為藥物活性成分的氯吡格雷與基質組成，其配比以重量份計為1∶1～8。
2.根據權利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的基質包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
3.根據權利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的氯吡格雷包括氯吡格雷及其鹽類衍生物。
4.用于權利要求1所述氯吡格雷滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份氯吡格雷原料，與1份至8份的基質相混合，其中基質是由聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚基質中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
5.按照權利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是氯吡格雷滴丸及其制備方法。本發明以氯吡格雷為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液中而成。本發明產品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61P9/00GK1895231SQ200610098638
公開日2007年1月17日 申請日期2006年7月10日 優先權日2005年7月11日
發明者劉鳳鳴, 梁潔 申請人:劉鳳鳴