專利名稱：一種抗炎的中藥組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物領域，具體涉及一種抗炎特別是抗上呼吸炎癥的中藥組合物，本發明還公開了其制備方法和用途。
背景技術：
炎癥參與臨床多種疾病的病理過程，咽喉炎、扁桃體炎、支氣管炎、感冒等上呼吸道炎癥性疾病是臨床常見病、多發病，成人和兒童平均每年發生2～4次和6～8次。據不完全統計，上呼吸道炎癥在社區醫院感染性疾病中居首位，發病率占43.3％。急性咽喉炎如治療不當極易形成慢性咽喉炎，部分上呼吸道炎癥并發癥較多，如風濕病、重癥肺炎等，嚴重可危及生命。
目前由于抗生素類藥物易產生耐藥性，化學藥物抗病毒療效不佳以及激素類藥物具有免疫抑制副作用等問題，現代西方醫學對咽喉炎等上呼吸道炎癥治療雖能控制病情，但有時難以取得標本兼治的理想效果，炎癥易反復發作，引發并發癥。對于非感染原因，包括粉塵、煙、酒、情志等引起的慢性上呼吸道炎癥，西醫治療缺乏良策。此外，病原體變異、耐藥致使抗生素不斷濫用和升級，不僅增加臨床不良反應，還加劇患者經濟負擔。
中醫藥治療咽喉炎等上呼吸道炎癥的方法很多，現有一些中藥制劑可對其進行治療，但具有服用量大，起效慢，效價不高等不足。六神丸(Liu-Shen-Wan)，是臨床治療咽喉炎等上呼吸道炎癥的著名方劑，載于清.沈善謙《喉科心法》，組成為牛黃、蟾酥、麝香、珍珠粉、冰片、雄黃，具有清熱解毒，消腫止痛，開竅醒神的功效。臨床主治時邪癘毒，爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風喉癰，雙單乳蛾，腸癰腹疽及一切無名腫毒。日服用量僅為0.1g，以其用量小而藥力強著稱。
六神丸臨床用于包括上呼吸道炎癥在內的多種疾病治療，療效確切，具良好經濟效益。比如日本曾在六神丸基礎上開發出救心丸，年銷售額達到上億美元。六神丸中含有幾種毒性藥物，如蟾酥、雄黃和冰片。以發揮其“以毒攻毒”的治療效果。但如不慎過量服用能引起不良反應，醫生不推薦咽喉炎患者長期服用六神丸，一定程度上限制該藥物應用。同時，由于該方中含有大量重金屬，已在許多國家被明令禁止使用，使這一曾行銷許多國家的著名中成藥海外市場受挫。
發明內容
本發明公開了一種用于抗炎的中藥組合物，特別是能治療感染或非感染引起的上呼吸道炎癥的中藥組合物。
發明人以六神丸經數百年臨床驗證、療效確切的抗上呼吸道炎癥活性為出發點，經過深入和廣泛地研究和測試，發現組成藥物蟾酥是六神丸發揮“以毒攻毒”治療作用的主要活性藥物，而其它具有毒性藥物(雄黃等礦物藥、冰片)活性較弱甚至有不同程度的副作用，可從原方中去掉，從而形成六神丸精簡組方，其仍然具有與原方相當的抗上呼吸道炎癥的治療作用，同時提高了藥物使用的安全性，達到了增效減毒的目的。在相關研究基礎上，完成本發明。
蟾酥是一類峻烈有毒的藥物，偶有報道不慎過量服用導致中毒的病例。但控制蟾酥的單次服用劑量能避免其引起中毒的發生。文獻報道蟾酥中的毒性成分蟾酥配基類化合物代謝速度較快，不易在人體內形成蓄積。然而六神丸中礦物來源的毒性藥物(雄黃等)，其所含砷等重金屬與含巰基蛋白形成穩定結合，不易被機體代謝，長期服用有潛在蓄積中毒危險。此為六神丸不宜長期服用的主要原因。
本發明采用正交設計實驗方法，進行多指標藥效分析，發現了六神丸中主要抗呼吸道炎癥活性組成藥物為蟾酥、牛黃及珍珠粉，并減除了藥效不明顯的麝香和具潛在毒性的雄黃、冰片等組成藥物，形成了抗上呼吸道炎癥的一種新組合物(蟾酥和牛黃或配伍珍珠粉)。另外，藥理試驗證明，本發明的藥物組合物不僅可以治療上呼吸道炎癥，對于其他炎癥也有療效。
為敘述方便，在下面的藥理試驗中，本發明將六神丸簡稱為LSW，將本發明的技術方案中蟾酥、牛黃組成的中藥組合物簡稱為CN，蟾酥、牛黃和珍珠粉組成中藥組合物簡稱為CNZ。CN和CNZ中蟾酥、牛黃、珍珠粉的劑量等同于LSW中所含蟾酥、牛黃、珍珠粉的劑量。
下面是LSW的組方分析和LSW與CN(或CNZ)治療炎癥的藥效學比較研究材料六神丸組成藥材，THY培養基(BR，北京雙旋微生物培養基制品廠)，9日齡雞胚(SPF級，南京藥械廠)，昆明小白鼠(n＝10或8)，鏈球菌CMCC(B)32171(中國生物制品藥品檢定所)。
副流感病毒感染試驗取流感病毒保存液，適當稀釋后接種于雞胚(9日齡)尿囊腔0.2ml/胚，35度培養，收集尿囊液，測定血凝滴度。14-16g昆明小鼠灌胃1h后，乙醚輕度麻醉，以15個LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.03ml。每天給藥1次，記錄8天內小鼠體重，并觀察測試藥物對感染小鼠存活率的影響。
化膿性鏈球菌感染試驗
昆明小鼠灌胃給藥后1h，尾靜脈注射OD600＝0.6鏈球菌菌液，注射劑量0.4ml菌液/10g小鼠。每天給藥1次，每隔12h觀察記錄小鼠的死亡情況。
毛細血管通透性試驗小鼠灌胃給藥1h后，靜脈注射0.5％伊文思藍溶液，隨即腹腔注射0.6％的醋酸，30min后處死小鼠，再腹腔注射生理鹽水5ml，輕揉腹部，吸取腹腔液，離心，于630nm測定吸收值。以染料滲出量反映炎癥毛細血管通透情況。
醋酸誘導扭體試驗小鼠灌胃給藥1h后，腹腔注射0.6％的醋酸；觀察注射醋酸后20min內扭體次數。以反映疼痛情況。
急性毒性試驗大劑量灌服藥物，觀察動物給藥后的出現呼吸急促、強直性抽搐等癥狀出現中毒時間和小鼠死亡時間。
統計方法死亡率統計使用a Log-rank test，其他數據統計使用Student’s t-test。
結果1、LSW的組方分析采用L8(27)正交表進行實驗設計，對LSW抗感染、抗炎鎮痛活性進行多指標方差分析，發現LSW中的主要活性藥物為蟾酥和牛黃。此外，珍珠粉對全方抗病毒活性也有一定貢獻。(參見表1)表1、LSW抗感染、抗炎和鎮痛的組方方差分析結果(n＝10)
L8(27)正交表，與空白組比，*P＜0.05；**P＜0.01
2、LSW與CN抗鏈球菌感染比較研究采用乙型溶血性鏈球菌感染模型，模擬中醫爛喉丹痧癥(多為鏈球菌感染引起的扁桃體炎、咽炎等)。在鏈球菌體內感染模型中，發現30mg/kg CN顯著降低鏈球菌感染引起小鼠死亡，延長存活時間。LSW在早期給藥對模型小鼠死亡有一定保護作用，但后期則作用弱。說明CN和LSW抗鏈球菌感染的作用存在一定差異，且CN作用優于LSW作用。參見表2表2、化膿鏈球菌感染試驗中LSW和CN對小鼠存活的保護作用
mean±sd，n＝10；與對照組比，*P＜0.05；**P＜0.013、LSW與CN抗炎活性比較研究采用醋酸引起毛細血管通透化模型，模擬急性炎癥早期的炎性滲出，發現30mg/kg CN和84mg/kg LSW均可顯著抑制醋酸引起炎性滲出。說明LSW與CN在抗炎活性相似。(參見表3)表3、醋酸誘導腹腔毛細血管通透性試驗中LSW和CN的活性作用
mean±sd，n＝10；與對照組比，**P＜0.014、LSW與CN鎮痛活性比較研究用醋酸引起小鼠疼痛模型，發現30mg/kg CN和84mg/kg LSW均可顯著抑制醋酸引起小鼠扭體反應。說明LSW與CN的鎮痛活性相似。(參見表4)表4、醋酸誘導扭體試驗中LSW和CN的活性作用
mean±sd，n＝10；與對照組比，*P＜0.05；**P＜0.015、LSW與CNZ抗病毒感染比較研究用副流感病毒感染模型，發現48mg/kg CNZ增加副流感病毒感染小鼠存活率。84mg/kgLSW對病毒感染有一定保護作用。說明CNZ和LSW抗副流感病毒感染的作用存在一定差異，且CNZ作用優于LSW。(參見表5)表5、副流感病毒感染模型中LSW和CNZ的活性作用
mean±sd，n＝10；與對照組比，*P＜0.05；**P＜0.016、LSW與CN急性毒性初步比較大劑量灌服300mg/kg CN和840mg/kg LSW引起小鼠急性中毒死亡。發現CN和LSW組小鼠中毒出現時間接近，兩者無顯著差異。但CN組小鼠的存活時間比LSW組顯著延長。說明CN比LSW的毒性略低。(參見表6)表6、LSW和CN的急性毒性初步比較
mean±sd，n＝8；與LSW組比，*P＜0.05上述藥理試驗證明，本發明的藥物組合物可用于治療炎癥性疾病，其中炎癥疾病優選上呼吸道炎癥，上呼吸道炎癥優選感染或非感染原因引起的咽喉炎、扁桃體炎、腮腺炎、氣管炎、肺炎或流行性感冒。
上述幾方面比較試驗證實，由六位藥材組成的六神丸在炎癥特別是抗上呼吸道炎癥方面可精簡為兩味藥物組成的基本方，即CN。精簡方基本保留了原方LSW的抗炎、鎮痛、抗細菌感染活性。在抗病毒治療方面，CN配伍珍珠粉使用可增加藥效。
因為精簡方去掉原方中雄黃等含重金屬的礦物藥，所以不存在原處方長期使用引發重金屬蓄積的危險。
因為組成精簡方CN或者CNZ的用量比原方減少了二分之一左右，所以藥物成本降低。
由于精簡方中原料藥種類減少，使得質量檢測和控制相對容易。同時，制備各種劑型、尤其是現代制劑方面比原方具有優勢。
本發明藥物活性成分由蟾酥1-9份、牛黃1-9份(重量份)組成，優選蟾酥1-3份、牛黃2-4份。還可以配伍珍珠粉以增加藥效，珍珠粉的重量份數優選為2-4份。
在制備成藥物時，可以將蟾酥和牛黃(或者再含珍珠粉)粉碎直接混合，也可以將蟾酥先提取、濃縮后再與牛黃(和珍珠粉)混合，即得。提取蟾酥所用溶劑優選水、乙醇或氯仿，進一步優選乙醇。如果用乙醇的話，乙醇濃度30～80％。
上述制備方法中，進一步包括將所得的藥物組合物加藥用輔料制成各種藥用制劑，如微丸、水丸、分散片、口含片等固體劑型。
本發明組合物一般的治療劑量為成人 0.03-0.06g/天。
具體實施例方式
實施例1取蟾酥30g、體外培植牛黃120g、珍珠粉30g粉碎后混合均勻，加入微晶纖維素150g和乳糖130g混合均勻后，加入5％乙醇適量，混勻。將混合物料投入于加樣漏斗，啟動擠出機制成圓柱形物料。將所制得的圓柱形物料加入于滾筒中，啟動滾圓機，制得球形微丸。
實施例2取蟾酥30g置多功能提取罐內，加300ml的75％乙醇，回流提取1.5小時，共2次，濾過。合并2次濾液，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，濃縮鍋內溫度60℃，蒸汽壓力0.3kg/cm2，測稠膏相對密度1.36-1.38(熱測試溫度70-80℃)的稠膏，稱重記錄，備用。取蟾酥稠膏與體外培植牛黃60g、珍珠粉50g混合，按1∶2比例加入150g可壓淀粉和微晶纖維素，混合后壓片，得成品。
實施例3取蟾酥30g置多功能提取罐內，加300ml的水，回流提取1.5小時，共回流提取2次，濾過。合并2次濾液，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，測稠膏相對密度1.36-1.38(熱測試溫度70-80℃)的稠膏，稱重記錄，備用。取蟾酥稠膏與體外培植牛黃60g、珍珠粉60g混合，粉碎成細粉，過篩，再加白酒10g，粉醋20g泛丸，干燥，即得水丸。
實施例4取蟾酥30g、體外培植牛黃30g粉碎后混合均勻，加入微晶纖維素150g和乳糖130g混合均勻后，加入5％乙醇適量，混勻。將混合物料投入于加樣漏斗，啟動擠出機制成圓柱形物料。將所制得的圓柱形物料加入于滾筒中，啟動滾圓機，制得球形微丸。
實施例5取蟾酥40g置多功能提取罐內，加300ml的75％乙醇，回流提取1.5小時，共回流提取2次，濾過。合并2次濾液，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，濃縮鍋內溫度60℃，蒸汽壓力0.3kg/cm2，測稠膏相對密度1.36-1.38(熱測試溫度70-80℃)的稠膏，稱重記錄，備用。取蟾酥稠膏與體外培植牛黃30g，混合，粉碎成細粉，過篩，再加白酒10g，粉醋20g泛丸，干燥，即得水丸。
權利要求
1.一種抗炎的藥物組合物，其特征是由下列藥材及重量份數比制成蟾酥1-9份、牛黃1-9份。
2.權利要求1的藥物組合物，其中兩個藥材的重量份數比是蟾酥1-3份、牛黃2-4份。
3.權利要求1或2的藥物組合物，還含有珍珠粉2-4份。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物的制備方法，包括將藥物生藥原粉直接混合，或蟾酥經提取、濃縮后再和其它生藥原粉混合，即得藥物組合物。
5.權利要求4的制備方法，還包括將藥物組合物添加入藥用輔料后，制成各種制劑。
6.權利要求4的制備方法，其中提取蟾酥所用溶劑是水、乙醇或氯仿。
7.權利要求6的制備方法，其中所用溶劑是乙醇。
8.權利要求1、2或3的藥物組合物用于制備治療炎癥性疾病的藥物的用途。
9.權利要求8的用途，其中炎癥性疾病是上呼吸道炎癥。
10.權利要求9的用途，其中上呼吸道炎癥是感染或非感染原因引起的咽喉炎、扁桃體炎、腮腺炎、氣管炎、肺炎或流行性感冒。
全文摘要
本發明涉及天然藥物領域，具體涉及一種治療炎癥性疾病特別是抗上呼吸炎癥的中藥組合物，本發明的藥物活性成分由蟾酥1－9份、牛黃1－9份(重量份數比)組成，還可以配伍珍珠粉2－4重量份。本發明還公開了其制備方法和用途。
文檔編號A61K35/37GK1947729SQ20061009681
公開日2007年4月18日 申請日期2006年10月18日 優先權日2006年10月18日
發明者余伯陽, 馬宏躍, 寇俊萍, 嚴永清 申請人:中國藥科大學