專利名稱：亮菌甲素脂質體制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種亮菌甲素脂質體制劑及其制備方法，用于治療急性膽囊炎、慢性膽囊炎發作、慢性淺表性胃炎等疾病，屬于藥物制備技術領域。
背景技術：
亮菌甲素可由亮菌即環菌屬假蜜環菌中提取，亦可人工合成，其性狀為黃色或淺黃色針狀或結晶性粉末，有促進膽汁分泌的作用，對oddis括約肌有明顯的解痙作用。此外，可能尚有促進免疫功能及增強吞噬細胞的吞噬作用，亦可降低血清轉氨酶活性，尚能分解黃曲霉菌毒素。適用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民間驗方基礎上分離，并最終人工合成的利膽藥，國外對其研究很少，而國內對其研究亦不多，孫奮治等人的研究結果表明，麻醉犬靜脈注射本品后能松馳總膽管末端括約肌的緊張度，同時能使肝臟分泌膽汁量明顯增加。麻醉大白鼠十二指腸給藥或肌內注射本品后，均能促進肝臟分泌膽汁。麻醉犬靜脈注射本品后還能引起十二指腸松馳、血壓降低、心率減慢，作用均輕度而短暫。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分別為980mg/kg和＞5000mg/kg。以人用每天最高劑量的25～125倍分別肌內注射于大白鼠和狗，每天一次，連續三個月，結果未見到明顯的毒副作用。(孫奮治，等.新利膽藥亮菌甲素的藥理和毒性研究；藥學學報，1981，16(6)401～406)，由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，所制成的注射液需加入多種有機溶媒，包括聚乙二醇、乙醇、丙二醇(鐘桂芳，亮菌甲素注射液處方及工藝的確定；黑龍江醫藥，2004，17(6)，440～441)，同時還加入了吐溫-80(郭建蘭，等.亮菌甲素注射液穩定性的研究；藥學通報，1981，16(11)8～11)。這些有機溶媒對人體會產生不良反應，且有的病患者對有機溶媒過敏，從而限制了其臨床應用。另外，處方中的吐溫-80有溶血性，目前已限制甚至是禁止其在靜脈注射劑中的應用。
發明內容
本發明的目的在于克服上述不足之處，從而提供一種不含有吐溫-80和有機溶媒，無靜脈刺激、過敏反應和溶血作用，減輕了亮菌甲素注射液的不良反應；采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸作穩定劑、維生素C作抗氧劑，產生協同作用，增強產品的療效和穩定性，使臨床可以方便、大量使用，可治療急性膽囊炎、慢性膽囊炎發作、慢性淺表性胃炎等疾病的亮菌甲素脂質體制劑及其制備方法。
本發明的主要解決方案是這樣實現的本發明亮菌甲素脂質體制劑，其配方比例以重量比本發明主要采用亮菌甲素1～30份，磷脂1～100份，膽固醇1～30份，穩定劑1～50份，抗氧劑1～50份，甘露醇或葡萄糖1～50份；取亮菌甲素、磷脂、膽固醇溶于有機溶媒中，經恒溫水浴旋轉干燥，除去溶劑成膜；加入穩定劑、抗氧劑、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超聲波超聲振動或高壓勻漿泵處理，再用濾膜過濾除菌，冷凍干燥得淺黃色塊狀，通氮氣或氫氣后封口或壓蓋。
本發明穩定劑可以是鳥氨酸或門冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或蘇氨酸或蛋氨酸的一種或兩種以上。
本發明有機溶媒為氯仿或乙醚或苯甲醇或丙二醇或異丙醇或乙醇等。
本發明磷脂是卵磷脂或多烯磷脂或大豆磷脂。
本發明抗氧劑是維生素C或亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉。
本發明亮菌甲素脂質體制劑制備方法工藝步驟如下配方比例以重量比1、取亮菌甲素1～30份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份溶于有機溶媒中，溶解成澄明溶液，恒溫水浴旋轉干燥0.5～10小時除去溶劑成膜，然后再進行真空干燥處理，恒溫除去溶劑的溫度50～60℃，旋轉轉速30～100轉/分鐘，真空干燥1～10小時，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；2、加入調節好PH值的穩定劑1～50份、抗氧劑1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份的溶液溶解膜，PH值3～10；3、用超聲波超聲振動處理10分鐘～5小時或高壓勻漿泵處理15分鐘～6小時，使粒徑變小至0.1～8um，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率100～3000W；勻漿泵轉速500～10000轉/分鐘；4、再用0.20～0.22um濾膜過濾除菌，分裝入容器內，冷凍干燥1～24小時，即得淺黃色塊狀的亮菌甲素脂質體；
5、再通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
本發明與已有技術相比具有以下優點1、本發明不含有吐溫-80和機溶媒，不產生溶血反應、血管刺激性和過敏反應，因此產品更安全，使臨床大劑量使用成為可能。
2、由于本發明采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸作穩定劑、維生素C等作抗氧劑；卵磷脂(尤其是多烯磷脂)和氨基酸(如鳥氨酸和門冬氨酸)都且有良好的生理活性；卵磷脂是肝臟的保護神體內卵磷脂不足會導致脂肪在肝臟內大量積聚，形成脂肪肝，引起發炎腫脹，阻止血液流通，造成肝細胞壞死；卵磷脂有助于肝細胞的再生，促進脂肪降解，降低血液中的膽固醇含量；它又是膽汁的主要乳化劑，能促進膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預防膽結石形成的功效；鳥氨酸和門冬氨酸能激活肝臟解毒功能中的兩個關健酶，協助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，促進肝細胞自身的修復和再生，改善肝功能；牛磺酸可和膽酸結合增加膽汁通透性，故可解除膽汁阻塞，呈利膽作用；半胱氨酸為含巰基的氨基酸，參與細胞還原過程和肝臟內的磷脂代謝，能保護肝細胞不受損害、促使肝臟功能旺盛的作用；因此卵磷脂、鳥氨酸、門冬氨酸、牛磺酸、半胱氨酸等與亮菌甲素產生協同作用，使本發明的亮菌甲素脂質體制劑在療效上更優于其它同類制劑。
3、通過控制超聲波或高壓勻漿泵處理可使脂質體粒徑控制在0.1-8um范圍，而具有良好的肝臟靶向作用。
4、氨基酸系兩性物質，本技術方案pH條件下，可以產生帶電性，從而防止聚集。使制劑更穩定(表1)。本發明制備方法簡單，成本低，原料易得，可工業化生產。
表1亮菌甲素脂質體低溫(2-10℃)穩定性試驗數據
具體實施方式
下面為本發明實施例將作進一步描述實施例一本發明治療急性膽囊炎、慢性膽囊炎發作、慢性淺表性胃炎等疾病的亮菌甲素脂質體制劑制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計本發明稱取亮菌甲素5g，精制多烯磷脂50g，膽固醇8g置圓底燒瓶內，加乙醇約150ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴60℃旋轉干燥0.5～10小時除去溶劑成膜，然后再進行真空干燥處理，旋轉轉速30～100轉/分鐘，真空干燥4小時，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調節好PH3～10的含門冬氨酸3g、維生素C 20g、甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，用超聲波儀超聲處理20分鐘～5小時，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率1000W，再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于安瓿瓶內，使每瓶含亮菌甲素5mg，進行冷凍干燥1～24小時，通惰性氣體封口即得亮菌甲素脂質體制劑。
實施例二本發明亮菌甲素脂質體制劑制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計本發明稱取亮菌甲素10g，精制大豆磷脂60g，膽固醇10g置圓底燒瓶內，加乙醚約180ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴55℃，旋轉干燥0.5～10小時除去溶劑成膜，然后再進行真空干燥處理，旋轉轉速30～100轉/分鐘，真空干燥4小時，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調節好PH值的含牛磺酸5g、亞硫酸鈉15g、葡萄糖50g的溶液1000ml溶解膜，PH值3～10；用高壓勻漿泵進行勻漿25分鐘～6小時，勻漿泵轉速500～10000轉/分鐘；再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于西林瓶內，使每瓶含亮菌甲素10mg，進行冷凍干燥1～24小時；通惰性氣體封口即得亮菌甲素脂質體制劑。
實施例三本發明亮菌甲素脂質體制劑制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計為稱取亮菌甲素20g，精制卵磷脂70g，膽固醇12g置圓底燒瓶內，加氯仿約200ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴50℃，旋轉干燥0.5～10小時除去溶劑成膜，然后再進行真空干燥處理，旋轉轉速30～100轉/分鐘，真空干燥4小時，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調節好PH值的含鳥氨酸4g、焦亞硫酸鈉10g、甘露醇25g、葡萄糖25g的溶液1000ml溶解膜，PH值3～10；用超聲波儀超聲處理10分鐘～3小時，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率1000W，再用高壓勻漿泵進行勻漿15分鐘～4小時，勻漿泵轉速500～10000轉/分鐘；再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于安瓿瓶內或西林瓶，使每瓶含亮菌甲素20mg，進行冷凍干燥1～24小時；通惰性氣體封口即得亮菌甲素脂質體制劑。
本發明中使用的原材料為市場所購，設備為常規設備。
權利要求
1.一種亮菌甲素脂質體制劑，其特征是配方比例以重量比取亮菌甲素1～30份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份、穩定劑1～50份、抗氧劑1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份；取亮菌甲素、磷脂、膽固醇溶于有機溶媒中，經恒溫水浴旋轉干燥，除去溶劑成膜；加入穩定劑、抗氧劑、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超聲波超聲振動或高壓勻漿泵處理，再用濾膜過濾除菌，冷凍干燥得淺黃色塊狀，通氮氣或氫氣后封口或壓蓋。
2.根據權利要求1所述的亮菌甲素脂質體制劑，其特征在于所述的穩定劑是鳥氨酸或門冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或蘇氨酸或蛋氨酸的一種或兩種以上。
3.根據權利要求1所述的亮菌甲素脂質體制劑，其特征在于所述的有機溶媒為氯仿或乙醚或苯甲醇或丙二醇或異丙醇或乙醇。
4.根據權利要求1所述的亮菌甲素脂質體制劑，其特征在于所述的磷脂是卵磷脂或多烯磷脂或大豆磷脂。
5.根據權利要求1所述的亮菌甲素脂質體制劑，其特征在于所述的抗氧劑是維生素C或亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉。
6.一種按權利要求1所述的亮菌甲素脂質體制劑的制備方法，采用以下工藝步驟配方比例以重量比(1)、取亮菌甲素1～30份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份溶于有機溶媒中，溶解成澄明溶液，恒溫水浴旋轉干燥0.5～10小時除去溶劑成膜，進行真空干燥處理，恒溫除去溶劑的溫度50～60℃，旋轉轉速30～100轉/分鐘，真空干燥1～10小時，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；(2)、加入調節好PH值的穩定劑1～50份、抗氧劑1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份的溶液溶解膜，PH值3～10；(3)、用超聲波超聲振動處理10分鐘～5小時或高壓勻漿泵處理15分鐘～6小時，使粒徑變小至0.1～8um，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率100～3000W；勻漿泵轉速500～10000轉/分鐘；(4)、用0.20～0.22um濾膜過濾除菌，分裝入容器內，冷凍干燥1～24小時；(5)、再通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
全文摘要
本發明涉及一種亮菌甲素脂質體制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術領域。其主要取亮菌甲素、磷脂、膽固醇溶于有機溶媒中，經恒溫水浴旋轉干燥，除去溶劑成膜；加入穩定劑、抗氧劑、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超聲波超聲振動或高壓勻漿泵處理，再用濾膜過濾除菌，冷凍干燥得淺黃色塊狀，通氮氣或氫氣后封口或壓蓋。本發明不含有吐溫－80和有機溶媒，無靜脈刺激、過敏反應和溶血作用，減輕了亮菌甲素注射液的不良反應；采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸作穩定劑、維生素C作抗氧劑，產生協同作用，增強產品的療效和穩定性，使臨床可以方便、大量使用，可治療急性膽囊炎、慢性膽囊炎發作、慢性淺表性胃炎等疾病。
文檔編號A61P1/00GK1895225SQ200610088100
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月26日 優先權日2006年6月26日
發明者裴澤軍, 王麗萍 申請人:裴澤軍