將脫碳乙氧基氯雷他定或其可藥用鹽用于制備治療蕁麻疹的藥物的用途的制作方法

專利名稱：將脫碳乙氧基氯雷他定或其可藥用鹽用于制備治療蕁麻疹的藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明的方法包括施用有效治療量的氯雷他定(loratadine)代謝衍生物。化學上地，這種衍生物是8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶，被稱為脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine，DCL)。Quercia等在Hosp.Formul.28137-53(1993)和美國專利4,659,716號中對此化合物進行過具體描述。
氯雷他定是組胺H-1受體蛋白的拮抗劑。組胺的H-1受體和H-2受體是兩種已被充分鑒定的形式。H-1受體介導對傳統抗組胺藥物的拮抗反應。H-1受體存在于例如人和其它哺乳動物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。
氯雷他定優先與外周的H-1受體而非中樞的H-1受體結合。Quercia等，Hosp.Formul.28137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定與特非那定(terfenadine)相比，是對5-羥色胺誘導支氣管痙攣的較有力的抑制劑。同上137-38。它在動物模型中的抗過敏作用可與特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用標準的動物模型試驗，在毫克對毫克的基礎上，氯雷他定對過敏性支氣管痙攣的抑制作用比特非那定強四倍。同上。而且，通過評價藥物抑制風團形成的能力證明了氯雷他定在人類中的抗組胺作用。同上。臨床效力試驗表明氯雷他定是有效的H-1拮抗劑。Clissold等，藥物3742-57(1989)。
通過H-2受體介導的反應，組胺在哺乳動物中刺激胃酸分泌，在離體哺乳動物心房中促進變時性效應。氯雷他定對組胺誘導的胃酸分泌無效，并且也不改變組胺對心房的變時性效應。所以，氯雷他定對H-2受體沒有明顯作用。
除被徹底代謝外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，臨床藥理學雜志27694-98(1987)。其主要的代謝產物已確定為DCL，據報導有藥理學活性。Clissold，藥物3742-57(1989)。在美國專利4,659,716號中也報導其具有抗組胺活性。該專利推薦的口服劑量范圍為5-100mg/天，優選10-20mg/天。
氯雷他定治療季節性過敏性鼻炎的效力可與特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28137，141(1993)。氯雷他定開始起效比阿司咪唑要快得多。同上。
Clissold等在藥物3742，50-54(1989)中論述，研究表明氯雷他定在季節性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黃堿)和慢性蕁麻疹中有效。也有建議說氯雷他定會對過敏性氣喘的治療有效。Temple等，前列腺素35549-554(1988)。
氯雷他定也許對暈動病和眩暈的治療有效。已發現一此抗組胺藥對暈動病的預防和治療有效。Wood，藥物17471-79(1979)。已證明一些抗組胺藥對前庭疾病如美尼爾氏病和其它類型的眩暈有效。Cohen等，神經學叢刊27129-35(1972)。
此外，氯雷他定能用于治療糖尿病型視網膜病和其它與糖尿病有關的微血管(small vessel)疾病。用鏈佐星(streptozocin)誘導的糖尿病大鼠進行的試驗中，用抗組胺藥物治療可阻止視網膜組胺受體的激活，而該受體與糖尿病的發展相關。美國專利5,019,591號中闡明了用抗組胺藥治療視網膜病和與糖尿病有關的微血管疾病。
也有人提出氯雷他定與非甾類抗炎劑或非麻醉性止痛藥合用，會有利于咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀以及與它們相關的不舒適、疼痛、頭痛、發燒和周身不適的治療。治療上述癥狀的方法中所應用的組合物可選地包括一種或多種其它的活性組分，包括減充血劑(如假麻黃堿)、咳嗽抑制劑/鎮咳劑(如右旋甲氧甲基嗎啡喃)或祛痰劑(如愈甘醚)。
許多抗組胺藥物有不良副作用。這些不良副作用包括鎮靜作用，胃腸不適，口干，便秘或腹瀉等，但并不僅限于此。與其它抗組胺藥相比，發現氯雷他定所引起的鎮靜作用相對較弱。而引起的疲勞、頭痛和惡心等與應用特非那定時所觀察到的相似。Quercia等，Hosp，Formul.28137，142(1993)。
此外，已知非鎮靜類的組胺藥(包括氯雷他定、阿司咪唑和特非那定)可對電生理帶來嚴重不良副作用。這些不良副作用與QT間隔延長相關，包括但并不限于室顫和心律失常，如室性心動過速或torsades depointes。Knowles，加拿大醫用藥理學雜志，4533，37(1992)；Craft，英國醫學雜志，292660(1986)；Simons等，柳葉刀，2624(1988)；Unknown，藥物的副作用年刊12:142和14:135。
Quercia等在Hosp.Formul.28137，142(1993)中指出，具報導在接受特非那定同時使用凱托康唑(ketoconazole)或紅霉素的“健康”患者中出現嚴重的心血管方面的不良副作用，包括torsades de pointes和其它心室的心律失常。Quercia等又指出，也有與阿司咪唑和紅霉素或與紅霉素加凱托康唑同時應用引起心律失常的報導。因此他警告氯雷他定不要與凱托康唑、伊曲康唑(itraconazole)、大環內酯類如紅霉素同時應用。
此外，已知凱托康唑和/或紅霉素干擾細胞色素P450，由此可抑制非鎮靜性抗組胺藥如特非那定和阿司咪唑的代謝。因為干擾氯雷他定的代謝，所以與氯雷他定或其它已知的抑制細胞色素P450的非鎮靜性抗組胺藥物如凱托康唑，伊曲康唑和紅霉素(但并不僅限于這些)之間很可能存在不良的相互作用。
Brandes等在癌癥研究(52)3796-3800(1992)中指出藥物在體內促進腫瘤生長的趨勢與抑制Con A刺激淋巴細胞進行有絲分裂相關，Brandes等，國家癌癥研究所雜志86(10)771-775(1994)，通過體外方法對氯雷他定進行的評定預測它在體內能促進腫瘤生長。他發現氯雷他定和阿司咪唑與黑色素瘤和纖維肉瘤的生長均有關系。該研究中氯雷他定的劑量是10mg/天。
上面的參考文獻中沒有講授本發明的方法，包括給人施用DCL，而又避免了與施用非鎮靜性抗組胺藥相關的不良副作用，也沒有使這些方法成為可能；參考文獻單獨或聯合起來也沒建議這些方法。所以，特別希望找到一種治療方法，它具有已知非鎮靜性抗組胺藥物的優點而不具有前面提到的缺點。

發明內容
現在已經發現DCL是一種有效的非鎮靜性抗組胺藥物，它能用于治療人類的過敏性鼻炎，同時又避免了通常與應用氯雷他定、阿司咪唑、特非那定等其它屬于非鎮靜性抗組胺類藥物相關的不良副作用。這些不良副作用包括心律失常、心臟傳導障礙、疲勞、頭痛、胃腸不適、食欲刺激、體重增加、口干和便秘或腹瀉，但并不僅限于這些。
并且DCL可用于治療過敏性鼻炎而避免了與氯雷他定和其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用。因此，本發明也涉及到治療人類過敏性鼻炎的新方法，而患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常的要高。
而且，現在也已經發現DCL可用于治療人類的過敏性氣喘，同時又避免了與應用其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用。如上所述，這些副作用的例子是食欲刺激、體重增加、促進腫瘤、心律失常和心臟傳導障礙。因此，本發明也涉及到治療人類過敏性氣喘的一種新方法，而患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常要高。
此外，DCL可用于治療人類與糖尿病相關的視網膜病變和微血管疾病，同時避免了與應用其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，也避免了與應用氯雷他定或其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用。因此本發明也涉及到一種治療與糖尿病相關的人類視網膜病變和微血管疾病的新方法，患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常要高。
也已發現DCL與非甾醇類抗炎癥藥物或其它非麻醉性止痛藥物聯合應用，可用于治療人的咳嗽、感冒，類感冒癥狀和/或流感癥狀和與此相關的不適、疼痛、頭痛、發燒和周身不適等，而又避免了與應用其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用。這些藥物組合物包括DCL，非麻醉性止痛藥或非甾類抗炎藥如阿斯匹林，醋氨酚或布洛芬；其應用時可選擇一或多種其它的活性組分，包括減充血劑(如假麻黃堿)，咳嗽抑制劑/鎮咳劑(如右旋甲氧甲基嗎啡喃)或祛痰劑(如愈甘醚)。
本發明還包括應用上述組合物治療上述疾病，而避免了與應用氯雷他定和其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用。因此，本發明也涉及到這些組合物對患癌傾向和癌癥發生率較通常要高的患者出現這些疾病時的治療。
本發明也涉及到一種方法，在治療過敏性鼻炎，過敏性氣喘，糖尿病型視網膜病變和其它糖尿病引起的微血管病變時，這種方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，這種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于這些。
本發明也涉及一種方法，在治療人咳嗽，感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關的不適頭痛、疼痛、發燒和周身不適時，該方法避免DCL和抑制細胞色素P450藥物間相互作用，這些藥物包括但并不僅限于凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，在治療時包括給人施用一種組合物，該組合物包括DCL和非甾類抗炎癥藥物或非麻醉性止痛藥。前面提到的組合物可選地包含一種或多種其它的活性組分，包括減充血劑，咳嗽抑制劑/鎮咳藥或祛痰藥。
也已發現DCL可用于治療與它作為抗組胺藥的活性有關的其它過敏性疾病，這些疾病包括人的蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征，但并不僅限于此，應用中避免了與應用其它非鎮靜性抗組胺藥相關的不良副作用，并且/或避免了與應用氯雷他定或其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用。因此本發明也涉及到治療人過敏性疾病的一種新方法，這種疾病包括但不僅限于蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征，患者患癌傾向和癌癥發生率較通常要高。本發明也涉及到一種方法，在治療過敏性疾病(包括但不僅限于蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征)時，該方法避免了氯雷他定或其它非鎮靜性抗組胺藥和抑制細胞色素P450藥物(包括但并不僅限于凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物)間的相互作用，治療時給患者施用了DCL。
具體實施例方式
本發明包括一種治療人類過敏性鼻炎而又避免同時出現與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用的方法，其中包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類過敏性氣喘而又避免同時出現與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關不良副作用的方法，其中包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類與糖尿病相關視網膜病變或其它微血管病變的方法，該方法避免了同時出現與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及與此相關的不舒服、頭痛、疼痛、發燒和周身不適的方法，該方法避免了同時出現與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，其包括給患者施用一種組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的，至少一種非甾醇類抗炎藥物或非麻醉性止痛藥物，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘乙酸或其藥用鹽。
此外，本發明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及與此相關的不舒服、頭痛、疼痛、發燒和周身不適的方法，該方法避免了同時出現與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，其包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血劑如假麻黃堿或其藥用鹽。
發現DCL對腫瘤的促進作用比氯雷他定低5-7倍。因此本發明還包括一種治療人類過敏性鼻炎的方法，該方法避免了同時發生與施用氯雷他定和其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
另一方面本發明包括一種治療人類過敏性氣喘的方法，該方法避免了同時發生與施用氯雷他定和其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類與糖尿病相關的視網膜病變和其它微血管病變的方法，該方法避免了同時發生與施用氯雷他定和其它非鎮靜性抗組胺藥物相關的腫瘤促進作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
因為DCL促進腫瘤的活性比氯雷他定低得多，所以本發明的另一方面是提供了一種治療人類過敏性鼻炎的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類過敏性氣喘的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發明還包括一種治療人類與糖尿病相關的視網膜病變和其它微血管病變的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
此外，本發明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關的不舒服、頭痛、疼痛、發燒和周身不適的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發生率高于正常水平。該方法給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的非甾醇類抗炎癥藥物或非麻醉性的止痛藥，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘乙酸或其藥用鹽。
此外，本發明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及不舒服、頭痛、疼痛、發燒和與此相關的周身不適的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發生率高于正常水平，該方法包括給患者施用一種組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血劑，如假麻黃堿或其藥用鹽。
也已發現，當DCL與抑制細胞色素P450的藥物一起施用時，該藥物包括凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于這些，DCL和該藥物間的相互作用低于氯雷他定或其它的非鎮靜性抗組胺藥與該藥物一起施用時的相互作用。
因此，本發明還包括一種方法，在治療人類過敏性鼻炎時給人類施用DCL或其藥用鹽，該方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，該藥物包括但不僅限于凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物。
此外，本發明還包括一種方法，在治療人類過敏性氣喘時，給其中的患者施用DCL或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，該藥物包括凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發明還包括一種方法，在治療人類與糖尿病相關的視網膜病變或其它微血管病變的時候，給患者施用DCL或其藥用鹽，該種方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，這種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素與其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發明還包括一種方法。在治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關的不舒服、頭痛、疼痛、發燒和周身不適等癥狀時，包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的非甾類抗炎藥物或非麻醉性的止痛藥物，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘酚或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，這些藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發明另一方面提供一種方法，在治療人類的咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀以及與此相關的不舒服，頭痛、疼痛、發燒和周身不適時，包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血劑如假麻黃堿或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細胞色素P450藥物間的相互作用，該種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領域技術人員已知的藥物，但并不僅限于此。
另一方面，本發明包括一種治療人類蕁麻疹的方法，該方法避免了同時發生與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
此外，本發明還包括一種治療人類癥候性皮膚劃痕征的方法，該方法避免了同時發生與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
現在已經發現DCL對組胺受體的效力至少比氯雷他定高二十倍。因此對本文所描述的施用狀態和本發明方法中的劑量范圍為0.1到小于10mg/天。這明顯低于其它非鎮靜性抗組胺藥物的推薦劑量，包括氯雷他定，其推薦的口服劑量為5-100mg/天。不過因為DCL的副作用顯著降低，所以它的施用劑量可高于為氯雷他定所建議的，由此其治療范圍寬于氯雷他定。
氯雷他定和其它的非鎮靜性抗組胺藥物有抗組胺活性，能為不同情況和與過敏性鼻炎及其它過敏性疾病，糖尿病及其它狀態相關的疾病提供治療、減輕癥狀，然而這些藥物出現所希望的效果時也引起了不良副作用。施用DCL時可出現明確的劑量效應關系，減少不良副作用，因而提高了治療指數。因此，與施用氯雷他定本身或其它非鎮靜性抗組胺藥物相比，更希望施用DCL。
“不良作用”一詞包括心律失常、心臟傳導障礙、食欲刺激、體重增加、鎮靜、胃腸不適、頭痛、口干、便秘和腹瀉，但并不僅限于此。“心律失常”包括室性心動過速，torsades de pointes和室顫，但并不僅限于此。
“有效治療量”指DCL的量能對如下疾病的治療或處理帶來治療性的好處，這些疾病為過敏性鼻炎和其它過敏性疾病如蕁麻疹，癥狀性皮膚劃痕征，過敏性氣喘，與糖尿病相關的視網膜病變或其它微血管病變，及與過敏性鼻炎相關的癥狀，如咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀包括噴嚏，流鼻涕，流眼淚和皮膚刺激等，但并不僅限于此。
“過敏性氣喘”是以氣管和支氣管對各種刺激的反應性增加，從而出現喘息，咳嗽，呼吸困難等癥狀為特征的疾病。
“糖尿病視網膜病”或“與糖尿病相關的視網膜病變”是由眼內毛細血管的滲透性增加而引起的疾病，可引起眼內出血和水腫也可致盲。“與糖尿病相關的微血管病變”包括但不僅限于糖尿病視網膜病和外周血管疾病。
在疾病的急性或慢性處理中，DCL的預防或治療量的大小要依需處理病情嚴重程度的不同和用藥途徑的不同而改變。劑量，或用藥次數也要依年齡、體重、患者的個體反應性而改變。通常用于本文所描述的病情時全天的劑量范圍為0.1mg到小于10mg，單獨或分成幾次口服，局部，經皮或通過呼吸局部施用。例如，優選地口服用全天劑量范圍應從0.1mg到5mg左右。更優選的口服劑量是0.2mg-1mg左右。
另外還建議小孩，年齡超過65歲的患者及那些腎或肝功能損傷的患者開始用低劑量，以后可在個體反應或血液水平的基礎上進行滴定。對本領域技術人員來講很明了的一些病例中有必要應用這些劑量范圍以外的劑量。而且，需指出臨床或主治醫師要結合患者的個體反應知道如何、何時中斷，調整或終止治療。
“有效治療量的DCL或其藥用鹽”一詞包括了上述的劑量。此外，“該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)至少一種有效治療量的，非甾類抗炎藥物或非麻醉性的止痛藥或其藥用鹽”和“該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血劑如假麻黃堿或其藥用鹽”中也包括上述的劑量和劑量施用次數表。
依照本發明的方法可應用任何合適的施用組以提供給患者有效劑量的DCL。例如可采用口服、直腸、胃腸外，經皮、皮下、肌內和類似的施用形式。劑量形式包括片劑、錠劑、膠體溶液、懸浮液、溶液、膠囊、膏藥等等。
本發明的方法中所應用的藥物組合物包括DCL，氯雷他定的代謝衍生物作為活性成分，或其藥用鹽，也可包含藥學上的載體和其它選擇性的治療成分。
“藥用鹽”指由藥學上可接受的無毒性的酸或堿制備而來的鹽，其中的酸或堿包括無機酸或堿或有機酸或堿。無機酸的例子為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸可選自，例如脂肪族，芳香族，羧基和磺基類的有機酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸，葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乳酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。無機堿的例子包括從鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉和鋅而來的金屬鹽。合適的有機堿可選自，例如N，N-二芐基1，2-2二胺，氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、甲基葡胺(N-甲基還原葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
本發明的方法中所應用的組合物包括組合物，如懸液，溶液，酏劑；噴霧劑；或包括載體如用于口服固體制劑(如粉末，膠囊和片劑)中的淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粉劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，口服固體制劑優于口服流體制劑。最優選的口服固體制劑為片劑。
因為片劑和膠囊易于服用，所以它們代表了最有利的口服劑量單元形式，其中應用了固體的藥用載體。如果需要的話，可通過標準的水性或非水性技術給片劑加衣。
除了上面列出的普通劑型外，本發明的方法中應用的化合物也可通過控制釋放手段和/或美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719中所描述的輸送裝置而施用，在此引入這些專利的內容作為參考。
本發明的方法中所應用的藥物組合物適于口服施用的可以分散單元的形式存在，如膠囊，扁囊劑或片劑，或氣霧劑，每個均含有前面確定量的活性成分，可以粉末或顆粒或溶液或懸于水溶液，非水性液，水包油乳液或油包水乳液中懸液的形式存在。可用任何一種藥劑學的方法制備這些組合物，但所有的方法均包括把活性成分與載體相結合這一步，這就構成了一或多種必要成分。通常，把活性成分與流體載體或細碎的固體載體或與二者一起進行均勻，緊密摻和來制備組合物，如果必要的話，接著把產物整成所希望的形狀。
例如，可選擇性地與一或多種輔助成分一起通過壓縮或制模而制備片劑。壓縮的片劑可在合適機器內通過壓縮活性成分而制備，活性成分以自流的形式存在，如粉末或顆粒，選擇性地與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混合。壓模片劑在可適合的機器內通過對惰性流體稀釋劑弄濕粉末化合物形成的混合物進行壓模而制成。希望每片含有大約0.1mg到低于10mg的活性成分，每一扁膠囊或膠囊所含活性成分即DCL的量為0.1mg到低于10mg左右。
本發明可通過參考下面的實施例而得到進一步明確，下列的實施例對本發明的方法中所應用的化合物及組合物的制備及其應用進行了詳細描述。本領域的技術人員均會明了，在本發明范圍內對材料和方法所做的許多調整也可實施。
4.實施例4.1實施例1氯雷他定及其代謝產物的制備可用美國專利4,282,233中所指出的方法合成氯雷他定。用本領域的傳統反應步驟可同樣制備其代謝產物，如美國專利4,659,716中所述，這些內容在此引入作為參考。一種制備DCL的普通方法是對存在于NaOH和乙醇中的氯雷他定進行回流，如下所示。
商品藥劑Claritin片劑(600×10mg)的萃取用水和氯仿稀釋氯雷他定片劑。攪拌混合物，然后通過硅藻土過濾，用氯仿沖洗直到濾液中不再含有氯雷他定。分離的水層用氯仿萃取2次。合并有機層用水鹽水沖洗，硫酸鈉干燥。蒸發掉溶劑得到純凈的白色固定氯雷他定。
氯雷他定的皂化氯雷他定(4.0g)加入到280mL純乙醇配制的NaOH(5.9g)溶液中，攪拌混合物，回流四天。冷卻混合物，濃縮以移去乙醇。用水稀釋剩余物，二氯甲烷萃取水層5次。合并有機層，用水鹽水沖洗，硫酸鈉干燥，蒸發掉溶劑得到2.82g(87％)純凈的淺黃褐色固體氯雷他定衍化物(或代謝物)。
4.2實施例2抗組胺活性用豚鼠的離體回腸條對組胺的收縮性比較了氯雷他定和DCL的抗組胺活性。作為預測外周組胺H-1受體效率的方法，這種方法已廣泛被該領域的技術人員所接受。
方法實驗在取自雄性豚鼠(Hartley品系，419-560g；Elm Hill飼養實驗室，Chelmsford，MA)的回腸片斷中進行。組織懸在含40mL泰格溶液的組織腔中，在充有95％氧氣和5％CO2，35℃的條件下培養。泰格溶液包括(mM)137NaCl，2.7KCl，2.2CaCl2，0.025MgCl2，0.4NaHPO4，11.9NaHCO3和5.5葡萄糖。對組胺反應所產生的收縮通過等張換能器(357型，Harvard儀器公司，South Natick，MA)用墨描多波動描記器(7型，Grass儀器公司，Quincy，MA)記錄。1克的張力在所有時間所有組織中維持。
每一實驗中，從一個動物要移取3或4片回腸，懸浮去各自的組織腔中，應用任何藥物之前用溶液平衡1小時。在最初4個試驗中，組織暴露在濃度為1×10-7，1×10-6，1×10-5mol/L的組胺中，組胺在1×10-6mol/L時，可在對數濃度效應曲線的線性部分誘導最強收縮，在以后所有的實驗中均選擇組胺的這一濃度。
為了檢測氯雷他定和DCL的抗組胺活性，15分的間隔內，組織簡短地(約15秒)暴露給1×10-6mol/L的組胺。連續2次暴露給組胺，可誘導接近和同大小的收縮，之后把其終濃度改變了3或10倍的氯雷他定和DCL，加入到除一個以外的所有組織腔中，未處理的組織作為處理組織的對照。經藥物處理的組織每暴露給組胺一次后，組織腔中的液體就用不含組胺卻含有同一濃度的相同藥物的液體所取代。這種組胺刺激在暴露給藥物5、20、35、50、65、80、95、110和125分鐘時進行，或在對照組的對照時間進行。
隨后對從每組實驗所獲得結果進行的分析包括(i)用最后一次用藥前收縮百分率的形式表達所有的收縮，以使從每一組織獲得的結果規范化，從而區分其內在的收縮性(ii)以未處理組織相對應值的百分率形式來表達接觸藥物過程中所記錄的收縮，以此來規范數據，進行時間和收縮性變化的相關性分析，最后包括(iii)計算與藥物相關的每一收縮的減少百分率。
所獲得的藥物濃度和相對應的組胺反應減少百分率這一套數據，用于估計每一種實驗中對組胺反應減少為50％時的藥物濃度，即IC50。方法是這樣的用最小乘方原則給數據配合直線，然后用線路方程來計算IC50。計算每種藥物在實驗中的均值±標準誤，用Kruskal Wallis 1-way排列變化的方法來檢測藥物間的差別。
結果的小結列在下面2個表中。離體豚鼠回腸與不同濃度的各種藥物接觸125分鐘時，其對組胺誘導收縮的減少百分率列在下面表1.組胺誘導豚鼠回腸收縮的減少(百分率)

表2.組胺誘導豚鼠回腸收縮的減少(IC50)

注在IC50值(P＝0.0209)時，有統計上顯著的藥物相關差異。
結果顯示DCL對組胺受體的效力比氯雷他定高將近20倍。
4.3實施例3受體結合試驗進行了氯雷他定和DCL對組胺H-1受體結合親和力的受體結合試驗。
本結合性試驗中應用了Dini等的方法，在此引入作為參考(藥劑和作用，33181-184，1991)。豚鼠的小腦膜與0.5nM 3H-新安替根(pyrilamine)一起在25℃時培養10分鐘，隨后應用Brandel細胞收集器測定在真空下通過GF/B玻璃纖維濾紙(Whatman)過濾，用冰冷的緩沖液沖洗幾次。通過應用液體閃爍液(Formula 989，DuPont NEN)，結合的放射活性用液閃儀測定(LS6000，Beckman)。
測定了所試驗的化合物及新安替根對H-1組胺受體的IC50值。
表3.新安替根結合H-1受體的抑制

如上所示，DCL對組胺H-1受體的親和力比氯雷他定高14倍。這些結果與發現的一致性證明DCL抑制豚鼠回腸組胺誘導性收縮的效力高于氯雷他定。
這些研究結果證實DCL對組胺受體的效力高于氯雷他定。
4.4實驗例4腫瘤促進活性用淋巴細胞有絲分裂的抑制來檢測氯雷他定和DCL作為腫瘤促進劑的可能性。
有絲分裂研究從5周齡BALB/L小鼠(Charles River，ST.Constant，PQ)獲得的新鮮脾細胞(5×105)懸在含2％胎牛血清(Grand Island生物公司，GrandIsland，NY)的RPMI 1640培養基中，加入ConA(2μg/ml，Sigma化學公司，St.Louis，MO)，加到2相同的微孔板(Nunc)中，在缺少或存在溶于鹽水或其它媒質濃度逐漸增高的受試驗藥劑的條件下培養(37℃，95％空氣，5％CO2)加入ConA43小時后，每孔加入0.25nmol的3H-胸苷(6.7Ci/nmol；ICN放射性藥物，Montreal，PQ)又培養5小時后，用自動細胞分類器把細胞從板中沖洗到濾紙上。把濾紙放到盛有5ml閃爍液(Readysafe；Beckman)的小瓶中，檢測48h摻入到DNA中的放射活性(n＝3)。檢測了大范圍濃度(0.1-10μM)的藥物對有絲分裂抑制的IC50值。
表4 ConA誘導淋巴細胞刺激的抑制(IC50)

結果顯示DCL對腫瘤生長的促進作用比氯雷他定低5-7倍。
4.5實施例5心血管效應研究了DCL對心臟鉀流的影響。
方法用酶分散的方法，從豚鼠和兔子分離單個心室肌細胞(Carmeliet，實驗性治療藥理學雜志1992，262，809-817，在此引入作為參考)。單吸引膜片電極，陽抗為2-5MΩ用作電壓鉗(Axoclamp 200 A)。應用P-clamp軟件(Axon Instruments)產生電壓鉗的應用程序并記錄和分析數據。標準溶液含有NaCl137.6，KCl5.4，CaCl21.8，MgCl20.5，HEPES11.6和葡萄糖5，加入NaOH調pH為7.4，均以mM計，細胞內溶液含有KCL120，MgCL26，CaCL20.154，Na2ATP5，EGTA5和HEPES10，加入KOH直到pH為7.2。
對兔子心室肌細胞延遲整流性K+流(IKI)的影響電壓鉗的程序包括4秒內把鉗片的夾持電位從-50mV升到10mV。測量終末流的變化作為藥物濃度的功能。濃度在5步內于10-7-10-5間變化。暴露給每一濃度持續的時間為15分鐘。最后試圖在30分內沖洗凈。
對豚鼠肌細胞內向整流性離子流的影響內向整流性的檢測這樣進行傾斜電壓鉗從-50mV開始，以10mV/秒的速度使膜超去極化達到-120mV。開始的濃度是在前面的實驗中確定了的50％效率時的濃度。如果這種起始濃度無效，則用高濃度。對豚鼠心室肌細胞IKs的影響隨著2秒鐘的去極化，電位位于-30mV和+60mV時測定終末流；夾持電流-50mV。
這些研究的結果顯示，在抑制心臟延遲整流時，DCL比氯雷他定的作用要小得多，所以它沒有心臟副作用的潛在性。因此本發明的方法比應用其它非鎮靜性抗組胺藥物的方法毒性低。
4.6實施例6細胞色素P450的抑制進行這一研究是為了檢測氯雷他定和DCL抑制人類細胞色素P4503A4(CYP3A4)的程度。CYP3A4參與許多藥物-藥物間的相互作用，對氯雷他定或DCL對CYP3A4的抑制進行定量可表明它們對藥物-藥物間相互作用的潛力。用模型基質睪甾酮和從稱做h3A4V3的人類或淋巴細胞系中制備的微粒體中cDNA衍化的CYP3A4測定這種抑制作用。
研究設計該抑制作用的研究包括為實驗物質測定其50％抑制率時的濃度(IC50)。對單個睪甾酮濃度(120μM，近似明顯Km的2倍)和10個由接近1/2log分離的藥物濃度進行了多重實驗。睪甾酮代謝通過其代謝物6(β)-OH睪甾酮的產生來測定。該代謝物通過HPLC分離用吸收率檢測很易定量。
試驗物質的貯存/制備和用于培養試驗物質在室溫下保存，溶在乙醇中以用于培養。溶劑的濃度對試驗物質的所有濃度是恒定的。
IC50檢測試驗物質的終濃度為100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01，0.003和0μM。每一試驗濃度將按下面的方法進行重復培養。
方法0.5ml的反應混合物中含有0.7mg/ml蛋白質，1.3mM NADP+，3.3mM 6-磷酸葡萄糖，0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，3.3mM氯化鎂和溶于100mM磷酸鉀中(pH7.4)中的120μM睪甾酮，這些反應物在37℃培養30分鐘。在反應過程中加入已知量的11(β)-OH睪甾酮作為內標以用于回收時的糾正。反應混合物用1mL二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂和真空下的蒸汽干燥。樣品溶于甲醇注時到4.6×250mm 5U C18 HPLC柱中，在50℃用甲醇/水作流動相，以1mL/分的流速進行分離。6(β)-OH的保留時間接近6分鐘，11(-)-(OH)的為8分鐘，睪甾酮的為12分鐘。產物和內標通過它們在254mm處的吸收進行檢測，應用11(β)-OH峰的吸收和6(β)-OH睪甾酮標準吸收曲線相比較，修正提取效率，進行定量。
數據報告對每一種試驗物質檢測了6(β)-OH睪甾酮這一代謝物在每一重復培養中的濃度，并且計算了與溶劑對照相關的抑制百分率。用線性內插法計算了IC50。
本發明的方法中應用的化合物，其利于施用的藥學劑型將在下面進行闡述4.7實施例7膠囊大量的單元膠囊可這樣制備，給每一節標準的兩節硬膠囊填充0.1-10mg的粉末狀活性成分，150mg的乳糖，50mg的纖維素和6mg的硬脂酸鎂。
4.8實施例8軟明膠膠囊制備活性成分溶于可消化的油如豆油，卵磷脂油，棉籽油和橄欖油的混合物，用正位移泵把混合物注射到明膠中以形成含有0.1-10mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌膠囊，并且使之干燥。
4.9實施例9片劑大量的片劑可用常規的方法進行制備，使得劑量單元是0.1-10mg的活性成分，0.2mg的膠體二氧化硅，5mg的硬脂酸鎂，275mg的微晶纖維素，11mg的淀粉和98.8mg的乳糖。可應用合適的包衣以增加其適口性或延長吸收。
除這里所描述的之外，對于本發明的許多修改本領域的技術人員也會從以前的描述中明了。也希望這些修改屬于附加的權利要求的范圍之內。
相信前面的內容包括所有的資料基本上能使本領域的技術人員實施權利要求的發明。因為引用的專利或文獻可提供其它有利的信息，所以引用材料一并在此引入作為參考。
權利要求
1.一種將有效治療量的脫碳乙氧基氯雷他定或其可藥用鹽用于制備治療蕁麻疹、同時可減少發生與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用的藥物的用途。
2.權利要求1的用途，其中，所述不良副作用是指心律失常或腫瘤促進作用。
3.權利要求1的用途，其中，避免了脫碳乙氧基氯雷他定和抑制細胞色素P450的藥物間的相互作用。
4.權利要求1的用途，其中，所述藥物適于以每天0.1mg到10mg的量施用脫碳乙氧基氯雷他定。
5.權利要求4的用途，其中，所述藥物適于以每天0.1mg到5mg的量施用脫碳乙氧基氯雷他定。
6.權利要求1的用途，其中，所述量的脫碳乙氧基氯雷他定或其可藥用鹽是可與可藥用載體一起施用的。
全文摘要
本發明公開的是將有效治療量的脫碳乙氧基氯雷他定或其可藥用鹽用于制備治療蕁麻疹、同時可減少發生與施用非鎮靜性抗組胺藥物相關的不良副作用的藥物的用途。
文檔編號A61P17/00GK1935141SQ20061008782
公開日2007年3月28日 申請日期1995年12月11日 優先權日1994年12月30日
發明者A·K·阿伯爾格, J·R·麥克庫羅, E·R·史密斯 申請人:塞普拉科有限公司