專利名稱：：益生菌、益生元防治便臭和便臭中毒綜合征及其組合物制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及由腸內有害菌產生便臭毒素引起的便臭和便臭中毒綜合征，包括它的相關癥狀和相關疾病，特別是該方法還包括向所選擇的對象施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元防治便臭和便臭中毒綜合征及其組合物制劑。
背景技術：
：便臭與便臭中毒綜合征全球有65億人口，人人每天都要吃飯，吃進的食物在胃和小腸內進行消化，主要是各種消化酶的作用，把食物轉化為人體所需要的營養。結腸不產生消化酶，進入到結腸中的殘存食物，由細菌來消化。結腸內有多種細菌，既有有益菌也有有害菌，如乳桿菌、厭氧桿菌、鏈球菌、變形桿菌、葡萄球菌、梭狀芽胞菌和酵母菌等。在正常情況下，腸道內的有益菌占絕大多數，而有害菌則很少或無，這些細菌在腸道內保持著相對的平衡狀態。當人體抵抗力降低，尤其是在當今醫療上，大量使用抗生素治療感染性疾病時，會造成腸道菌群失調，即腸道內的有益菌大量被殺滅，而小部分定居在腸道黏膜上的有害菌包括變形桿菌、克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、檸檬酸菌屬、假絲酵母菌、梭狀芽胞菌等耐抗生素的有害菌則過度生長繁殖，這些有害菌可將食物中的蛋白質、氨基酸等物質，在其代謝作用下，產生氨、胺、硫化氫、糞臭素、吲哚、酚、硫醇等，我們稱它為"便臭毒素"，它就是能使大便變臭的東西，尤其是糞臭素和吲哚，便臭的氣味越濃，"便臭毒素"就越多。"便臭毒素"或直接作用于腸粘膜引起局部組織損傷、發炎；或透過腸粘膜，被吸收入血，若其量過多或肝臟解毒機能不全時，這些"便臭毒素"則隨血流到各個器官或組織，對人體產生各種毒害作用，并進而誘發便臭中毒綜合征，出現多種相關癥狀，如消化不良、急慢性腹瀉、急慢性便秘、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、大便比較臭或惡臭、便秘又便臭、腹瀉又便臭、體臭、口臭、屁味惡臭，頭暈頭痛、失眠、焦慮、記憶力減低、意識障礙、思維模糊、神經質、攻擊性行為，尿床、愛哭鬧，易感冒、咳嗽、氣短、哮喘發作，尿多或尿少、反復發作性膀胱炎癥狀，易疲勞、慢性肌肉痛、慢性關節痛、皮膚粗糙、脫發，反復發作性陰道炎癥狀、痛經、隱性更年期癥狀，血脂升高、血壓升高、血糖升高、血黏度升高、心悸、低熱、皮膚搔癢、皮疹、紅斑等；這些有毒物質還可引發多種相關性疾病，如結腸炎、腸易激綜合征、腸道滲漏癥、克羅恩病、腸道感染性疾病、腸癌，膽囊炎、膽結石，胰腺炎、胰腺癌，肝病(中毒性肝炎、肝硬化)，心臟病(冠心病、心肌梗塞)，腦血管病(腦中風、腦卒中)、老年性癡呆、抑郁癥、兒童多動癥、智力發育障礙，子宮肌瘤、卵巢囊腫，強直性脊柱炎、炎癥性關節病、慢性關節炎，內毒素血癥、痤搭、尋麻疹、濕疹、牛皮癬、皮膚過敏癥、食物過敏癥，尿道感染性炎癥、陰道感染性炎癥，口腔感染、白塞氏病(張榮達主編.消化系統疾病與微生態，第1版，2001:468)。有害菌愈多，產生的"便臭毒素"就愈多，大便就愈臭，長期下去，對機體的損害也就越大。因此，大便的氣味是判斷身體狀況好壞的指標之一，臭味輕淡，意味著機體健康狀況良好，長期大便惡臭則表明機體健康狀況不佳，甚至罹患疾病。國內研究者和本發明人合作用凝結芽胞桿菌TBC169菌粉和酪酸梭菌菌粉給小鼠灌胃21天，測定2給藥組和正常組小鼠糞便中氨和胺的含量，結果凝結芽胞桿菌給藥組氨含量為180.93士55.77yg/g比正常組的250.72土78.98yg/g顯著地低(p<0.05);胺的含量為1264.50土94.32jJg/g也比正常組的1466.39土206.89pg/g明顯地低(p<0.05)，酪酸梭菌給藥組氨含量為170.04土59.33lJg/g比正常組的250.72士78.98yg/g顯著地低(jX0.05);胺的含量為1211.00土U8.08iJg/g也比正常組的1466.39土206.約lJg/g明顯地低(p<0.05),[見實施例l和王文杰等.中國微生態學雜志，2006，18G):6-8;彭珊瑛、崔云龍等.中華微生物學和免疫學雜志，2006,26(7)]。此外，凝結芽胞桿菌和酪酸梭菌還能顯著地提高免疫功能低下小鼠的細胞免疫和體液免疫功能[王文杰等.中國微生態學雜志，2006，18(O:6-8]。本發明人給16位志愿者分別服用凝結芽胞桿菌片和酪酸梭菌膠囊M天，給藥前后，用氣相色譜方法測定大便中吲哚和糞臭素含量，結果服藥后剛哚和糞臭素含量均有明顯的下降(p<0.05)，服用凝結芽胞桿菌片志愿者大便中的吲哚和糞臭素含量的下降率分別為42%和59%;服用酪酸梭菌膠囊志愿者大便中的吲哚和糞臭素含量的下降率分別為53%和61%(見實施例2)。本發明人又給42名志愿者服用凝結芽胞桿菌片7天，觀察服藥后志愿者的便臭和消化不良等的改善情況，結果便臭和消化不良等的改善率為68%100%(見實施例3)。本發明人和解放軍261醫院及解放軍304醫院合作，用阿泰寧膠囊(酪酸梭菌制劑)治療腸易激綜合癥50例，療程1421天，結果治療后患者的癥狀有明顯的改善(P<(K05)，治愈率為62%(31/50),總有效率為94%(47/50),無任何不良反應(見實施例4)。本發明人還發現凝結芽胞桿菌對變形桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等腸道有害菌有很強的抑制拮抗作用，對雙歧桿菌、乳桿菌有促生作用[CUIYun-long，YANShu《ui，WANFu-chang'Inhibitoryeffectofi^甜鄉TBC169strainonthepathogenicbacteriainintestinaltract.ChineseJournalofMicroecology.2005，17(5):333-334]和酪酸梭菌對腸出血性大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂沙門菌、霍亂弧菌等有顯著的抑制作用[張樹波、崔云龍等.酪酸梭菌的抑菌作用研究.中國新藥雜志2000,11(2):322]。臨床研究發現凝結芽胞桿菌和酪酸梭菌制劑對急慢性腹瀉和腸易激綜合征等均有很好的療效，總有效率分別在80%100%，未發現任何副作用或不良反應[程留芳，崔云龍等.寶樂安散劑(酪酸菌制劑)治療急慢性腹瀉61例隨機雙盲雙模擬對照試驗，臨床消化病雜志，2005，17(5):214;程留芳，崔云龍等.酪立寧膠囊治療急慢性腹瀉70例，中國新藥雜志，2002，11(4):317]。綜上所述益生菌活菌制劑，確有預防或治療便臭中毒綜合征的作用。但由于人們對便臭和便臭中毒綜合征的危害性認識不足，科學工作者對這方面的研究也不多，為此，本發明人的目的就是要在微生態創新藥物研究中，開發出預防或治療便臭和便臭中毒綜合征的益生菌、益生元或益生菌、益生元的組合物新藥，特申請此專利。
發明內容本發明人針對千百萬年來，人們認為大便就應該是臭的，那有大便不臭的習慣認識，根據現代生物醫學的發展，便提出便臭是腸道菌群失調，有害菌泛濫的標志，長期便臭是人類多病、早衰、短壽的根源。要獲得健康長壽，必須從消除便臭開始。通過實驗證明，用益生菌或益生元或益生菌和益生元的組合物均能有效地治療便臭，預防便臭中毒綜合征。減少疾病、早衰的發生，提高人類健康水平。特別是凝結芽孢桿菌或酪酸梭菌能分泌或通過分解食物產生特定的有益物質，抑制有害菌的繁殖和寄居，同時促進腸內寄居有益菌的生長，起到協同抑制有害菌的作用，從而清除產生便臭毒素的根源即有害菌。同時，凝結芽孢桿菌或酪酸梭菌能分泌和通過分解食物產生特定的有益物質如酪酸、葉酸來修復損傷的腸黏膜，限制便臭毒素的吸收入血損害重要臟器，并能刺激腸道蠕動、促進大便和有害菌及便臭毒素的及時排出體外。正常情況下，腸道內有益菌緊密地定植于腸道表面，保護腸道免受有害菌和便臭毒素的接觸和傷害。如果由于某種原因有益菌減少，定植力減弱，有害菌和便臭毒素就會通過腸黏膜進入血液，損害各個重要臟器引起便臭中毒綜合征。這時最重要的就是采取一定辦法使有益菌數量大量增加，來從根源上預防或治療便臭和便臭中毒綜合征。對實施本發明所用的益生元，雖不是益生菌，但它能刺激腸道有益菌如雙歧桿菌、乳桿菌的生長，還能抑制有害菌的生長，減少有毒代謝物質的產生，又可產生酸性物質，比如短鏈脂肪酸使有毒物質轉化，起到間接施用益生菌的作用，達到減輕或消除便臭和預防或治療便臭中毒綜合征的效果，與益生菌相比在應用中具有其獨特的效果，可以和抗生素同時服用。由此，第一方面，提供預防或治療由便臭毒素引起的癥狀及相關的疾病即便臭和便臭中毒綜合征，該方法中包括向需要此治療的對象施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)。在本發明的這一實施方案中，所述的便臭和便臭中毒綜合征，優選地是便臭毒素引起的相關癥狀，如消化不良、急慢性腹瀉、急慢性便秘、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、大便比較臭或惡臭、便秘又便臭、腹瀉又便臭、體臭、口臭、屁味惡臭，頭暈頭痛、失眠、焦慮、記憶力減低、意識障礙、思維模糊、神經質、攻擊性行為，尿床、愛哭鬧，易感冒、咳嗽、氣短、哮喘發作，尿多或尿少、反復發作性膀胱炎癥狀，易疲勞、慢性肌肉痛、慢性關節痛、皮膚粗糙、脫發，反復發作性陰道炎癥狀、痛經、隱性更年期癥狀，血脂升高、血壓升高、血糖升高、血黏度升高、心悸、低熱、皮膚搔癢、皮疹、紅斑等；優選地是便臭毒素引起的的相關疾病，如結腸炎、腸易激綜合征、腸道滲漏癥、克羅恩病、腸道感染性疾病、腸癌，膽囊炎、膽結石，胰腺炎、胰腺癌，肝病(中毒性肝炎、肝硬化)，心臟病(冠心病、心肌梗塞)，腦血管病(腦中風、腦卒中)、老年性癡呆、抑郁癥、兒童多動癥、智力發育障礙，子宮肌瘤、卵巢囊腫，強直性脊柱炎、炎癥性關節病、慢性關節炎，內毒素血癥、痤瘡、尋麻疹、濕疹、牛皮癬、皮膚過敏癥、食物過敏癥，尿道感染性炎癥、陰道感染性炎癥，口腔感染、白塞氏病等等。更優選地是消化道疾病。第二方面提供防治由便臭毒素引起的癥狀及相關的疾病即便臭和便臭中毒綜合征的方法，該方法包括向需要此治療的對象施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)。特別地說明由有害菌產生便臭毒素的細菌和便臭毒素種類。優選地，所述的便臭毒素是吲哚、糞臭素(3—甲基吲哚)、胺、氨、硫化氫等30多種對人體有害的物質。由有害菌如腐敗菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、彎曲桿菌等，在腸道內分解蛋白性食物殘渣過程中所產生或直接分泌產生。此類毒物一方面產生便臭，另一方面若直接作用于腸黏膜或被吸收入血后，就會使人體產生便臭中毒綜合征。更優選地指吲哚、糞臭素(3—甲基吲哚)、胺、氨。第三方面提供防治由便臭毒素引起的癥狀及相關的疾病即便臭和便臭中毒綜合征的方法，該方法包括向需要此治療的對象施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)。特別地說明施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)的種類和它的治療作用。優選地，所述的益生菌是細菌，例如其可選自但不限于凝結芽胞桿菌ccwgtttowCGMCCNO.1207，TBC169株)、酪酸梭菌(C7os/rWww6"有/w附CGMCC.NO.0313-l株)、嬰兒雙歧桿菌(及z'"/朋f&人青春型雙歧桿菌(5.adw/ce"他人長雙歧桿菌(B./owg/ww人兩歧雙歧桿菌(及6i/WwmJ和枯草芽胞桿菌(As"6故&A這些益生菌都是活菌體，更優選地是凝結芽胞桿菌和酪酸梭菌。優選地，所述的益生菌(或稱有益菌)的治療作用是能分泌或分解食物產生特定的有益物質包含但不限于短鏈脂肪酸(SCFAs)如乙酸、丙酸、乳酸和酪酸等，能降低腸道的pH值，抑制腸道內有害菌的生長繁殖，以減少或消除有害菌所產生的糞臭素、吲哚和硫化氫等有毒物質；還能刺激腸粘膜，增加腸運動，以加速有毒物質的排出。此外，還能修復受損的腸黏膜，減輕炎癥反應等，對便臭和便臭中毒綜合征起防治作用。所需的益生菌劑量依便臭和便臭中毒綜合征的疾病的性質而異，而不論是預防性還是治療性使用。治療參數和所需劑量是本領域的技術人員易于評定的。所述的益生菌是完整的活益生細菌時，優選的益生菌劑量是約106到約1012個生物體(CFU)。優選地，所述益生元可以同時組合應用一種或多種，例如其可選自但不限于寡糖類，如大豆低聚糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、低聚果糖G、水蘇糖、棉子糖、海藻糖，天然植物和中草藥中所含的低聚糖類等。所需的益生元劑量依便臭中毒綜合征的疾病的性質而異，而不論是預防性還是治療性使用。治療參數和所需劑量是本領域的技術人員易于評定的。所述的益生元在作為單獨制劑應用時，優選的益生元劑量是大豆低聚糖每日攝入量達10g以上，低聚半乳糖每日攝入量達10g以上，低聚木糖每日攝入量達0.7g以上，低聚果糖G每日攝入量達3g以上。優選地，所述的合生元是益生菌和益生元的組合應用。其所需的劑量以便臭和便臭中毒綜合征的疾病的性質而異，而不論是預防性還是治療性使用。治療參數和所需劑量是本領域的技術人員易于評定的。但益生菌應不低于106個生物體(CFU)。此預防或治療方法可以是每天以單一劑量施用，或可以分為兩個或更多劑量在一天內以不同的時間間隔施用。可以短期施用，如幾天至幾周，或可以長期施用，如數月或數年。也可以以終生保養的方式施用。所需的劑量將隨著便臭和便臭中毒綜合征的嚴重程度、患者年齡和其他標準臨床參數而變化，其中所述參數可以由本領域熟練技術人員通過常規手段容易地確定。優選地，每天施用益生菌、益生元及其組合物(合生元)。當然，也可每天施用幾次，或偶爾施用(例如每兩天或三天施用一次)，這取決于便臭和便臭中毒綜合征的進展和嚴重程度。這些參數也是本領域熟練的技術人員所易于確定的。優選的，所述的合生元是益生菌和益生元的組合應用。第四方面提供防治由便臭毒素引起的癥狀及相關的疾病即便臭和便臭中毒綜合征的方法，該方法包括向需要此治療的對象施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)。特別地說明施用有效量的益生菌、益生元及其組合物(合生元)的藥物制劑及施用方法。優選地，所述的益生菌、益生元及其組合物(合生元)優選但不限于藥物制劑、食物制品和食品增補劑，可以是片劑、膠囊、散劑或顆粒劑形式，也可以是合劑和口服液形式，還可以存在于食物源中，例如酸奶或其他乳制品，或類似的以諸如大豆為基礎的非乳制品。優選地，所述的藥物組合物含完整的活的益生菌時，可以是單一的益生菌也可以是多種益生菌的混合制劑，優選的益生菌含量是可遞送劑量為約106到1012個生物體(CFU)量，更優選的劑型是片劑、膠囊劑和散劑。優選地，所述的藥物組合物含益生元時，可以是單一的益生元制劑也可以是多種益生元的混合制劑，其中益生元劑量應不低于最低有效量，比如單一的益生元制劑，優選的益生元劑量是大豆低聚糖每日攝入量達10g以上，低聚半乳糖每日攝入量達10g以上，低聚木糖每日攝入量達0.7g以上，低聚果糖G每日攝入量達3g以上。更可以是益生元和益生菌的組合物(即合生元制劑)，其中益生菌不應低于106個生物體(CFU)的量，益生元不應低于最低有效量。多種益生元組合制劑或合生元中益生元的最低有效量。本領域熟練技術人員根據現有技術易于確定。附圖簡述圖l:服用凝結芽胞桿菌(Ac做gllto"S)后大便臭味見效時間與有效率優選實施方案的詳述本發明優選地通過將益生菌、益生元或合生元制成藥物制劑、食物制品和食品增補劑等來口服應用，抑制或清除有害菌和便臭毒素，從而達到防治便臭和便臭中毒綜合征的目的。通常為膠囊、片劑、散劑和顆粒劑等形式。這些制劑可通過已知方法利用藥物可接受載體、賦形劑、溶劑或輔料進行配制。這些生產工藝和成分都是眾所周知的，并且在標準教科書和相關藥學手冊中都有詳細的描述。也可以用通常眾所周知的方法將益生菌、益生元或合生元配制入食品或食品增補劑中。此預防或治療方法可以是每天以單一劑量施用，或可以分為兩個或更多劑量在一天內以不同的時間間隔施用。可以短期施用，如幾天至幾周，或可以長期施用，如數月或數年。也可以以終生保養的方式施用。所需的劑量將隨著便臭中毒綜合征的嚴重程度、患者年齡和其他標準臨床參數而變化，其中所述參數可以由本領域熟練技術人員通過常規手段容易地確定。預防或治療所需要的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物劑量，依便臭和便臭中毒綜合征的相關癥狀和相關疾病的性質及病種而定，而不論是預防還是治療性應用，其治療參數和所需劑量應是本領域的技術人員易于評定的。優選地益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物的劑量，分別是益生菌是約1061012個生物體(CFU)和益生元是在0.730g的范圍內，使用次數如上所述可以是一日23次，使用周期可以用數周、數月或數年，具體用法視病情輕重和需要而定。實施例實施例l凝結芽胞桿菌和酪酸梭菌活菌對小鼠糞便中氨和胺含量的影響方法ICR純種小鼠鄰只，分為5組，每組10只，分別用凝結芽孢桿菌和酪酸梭菌活菌10^fo、1()Scfii/ml和生理氯化鈉溶液，0.5ml/只，ig，一天1次，共21天。實驗結束前一天將小鼠分籠，每籠一只，取每只小鼠等量糞便，用生理鹽水浸泡，然后離心取上清液，用滴定法測定糞便中的胺值(1ig/g)。之后處死小鼠后取盲腸段稱重、置生理鹽水中剪開，將內容物拌勻，然后離心取上清液，用相應試劑盒測定內容物中的氨值(ug/g)。結果凝結芽胞桿菌和酪酸梭菌均能減少正常動物的糞便胺值和腸道中氨值，其大、小劑量組與正常對照組比較均有顯著性差異(見表l、2)。表l凝結芽胞桿菌、酪酸菌對正常動物糞便胺值的影響^土5)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2凝結芽胞桿菌、酪酸菌對正常動物腸道氨值的影響e士》<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*P<0.05,與正常對照組比較(ANOVA檢驗)實施例2凝結芽胞桿菌活菌片、酪酸梭菌膠囊對人體糞便中n引哚和糞臭素含量的影響方法用HP-6890氣相色譜儀，在知情同意的情況下，測定16例志愿者糞便中的吲哚及糞臭素含量。即取新鮮糞便0.5g精確稱重后，置50ml三角瓶中，加乙醇20ml超聲提取20分鐘，濾過，加入內標液(0.1%p-Isopropylphenol)3ml，定容至25ml量瓶中，測定時，取4pl溶液注入色譜柱(HP-INNOWAX玻璃毛細管柱，30mX0.53mra、填充17%SiliconeSE-30)進行分析。測定條件是，柱溫度20(TC;進樣口溫度230。C，檢測器溫度260。C，載氣流量N290ml/min;&流量58ml/min;空氣流量60ml/min。16例志愿者，男6女10，年齡25—55歲，隨機分為凝結芽胞桿菌活菌片和酪酸梭菌膠囊2組，在正常飲食情況下，飯后分別服用凝結芽胞桿菌活菌片和酪酸梭菌膠囊，每次3片或3粒，一天3次，連用14天。服藥前后，采糞便測定吲哚和糞臭素的含量，進行統計分析。結果給藥后人體糞便中的吲哚和糞臭素的含量，均有明顯的下降(p〈0.05),見表3。表3凝結芽胞桿菌、酪酸梭菌對人體糞便中吲哚和糞臭素含量的影響(3^s)n引哚(yg/g)p值下降(％)糞臭素0ig/g)p值下降(％)給藥前※353.8±241.2294.1±192.9O.0542<0.0559給藥后210.9±139.6145.7±145.2給藥前※※337.7±131.4273.2±158.9<0.0561<0.0553給藥后136.9±67.0127.8±71.0自身對比t檢驗，※凝結芽胞桿菌(n=8)，^酪酸梭菌(n=8)實施例3凝結芽胞桿菌活菌片對人體糞便的氣味和形狀等的影響方法在知情同意的情況下，給42例志愿者，男20女22，年齡20—30歲，保持正常飲食，飯后服用凝結芽胞桿菌活菌片，每次3片，一天3次，連用7天。服藥期間，每天排便后觀察大便的形狀(正常一香蕉狀、條狀，異常一栗狀、硬塊狀、爛泥狀)，硬度(正常—軟，異常一稍硬、干結、堅硬)，顏色(正常一黃色、淡黃棕色、黃祿色，異常一暗褐色、黑色、灰色)和聞大便的氣味(正常一臭能聞，異常一臭味重、很臭、惡臭難聞)及其他情況，然后統計試驗結果。結果志愿者服藥后大便的臭味、形狀、硬度、顏色和胃腸道的某些癥狀與服藥前比較均有明顯的改善(pO.05或O.01)，改善率與服藥時間成正相關，7天比3天效果更好，見表4，圖l。表4凝結芽胞桿菌活菌片對人體糞便的氣味和形狀等的影響(11=42)觀察內容服藥前例％服藥后例％改善率例％P值s大便臭味重、很臭或惡臭大便顏色異常大便性狀、硬度異常腹脹、腸鳴食欲減退排便困難或排便不盡感42(100)13(30.6)24(57.1)17(40.5)11(26.2)25(59.5)7(16.7)35(83.3)<0.01013(謂)<0.015(20.8)19(79.2)<0.015(29.4)12(70.6)<0.012(18.2)9(81.8)<0.018(32.0)17(68.0)<0.05卡方檢驗或精確概率法檢驗實施例4阿泰寧(酪酸梭菌膠囊)治療腸易激綜合征50例的療效觀察方法對符合羅馬II診斷標準的IBS患者，用阿泰寧膠囊口服，一次3粒，一天2次，療程1421天。治療期間觀察患者的癥狀變化、服藥情況，治療結束后評價藥物的療效。結果50例IBS患者治療后的腹瀉或便秘等癥狀有顯著的改善(p<0.05)，治愈率為62%(31/50)，總有效率為94%(47/50)，治療中未見不良反應或副作用，見下表5。表5腸易激綜合征患者治療前后的癥狀改善比較癥狀治療前(50例)例％治療后(50例)例％《顯著性檢驗(p值)秘爛34884193740329273036(68)(16)(16)(82)(18)(74)(80)闊(18)(54)(60)(72)300201291321012(6)00(4)0(24)(18)(26)(4)(20)(14)(24)<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.058用卡方檢驗或精確概率法14便稀便凈力迫+、軟不費急痛音瀉秘瀉樣或便痛脹便便便壓鳴腹便腹水便硬腹腹排排排腹腸權利要求1.由有害菌產生的便臭毒素而引起的便臭和便臭中毒綜合征，其中特別涉及施用有效量的益生菌、益生元或益生菌和益生元的組合物(合生元)對便臭和便臭中毒綜合征進行預防或治療。2.如權利要求1所述，用益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)對便臭和便臭中毒綜合征進行預防或治療，其中，所述的便臭和便臭中毒綜合征的相關癥狀或相關疾病是由有害菌如腐敗菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、彎曲桿菌等，在腸道內分解蛋白性食物殘渣過程中，或通過其自身的分泌，所產生的糞臭素(3—甲基吲哚)、吲哚、硫化氫、氨、胺或酚類等30多種便臭毒素，此類便臭毒素導致便臭并直接作用于腸黏膜或被吸收入血后，造成便臭中毒綜合征。3.如權利要求l、2所述，其中，所述的便臭和便臭中毒綜合征包括它的相關癥狀，如消化不良、急慢性腹瀉、急慢性便秘、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、大便比較臭或惡臭、便秘又便臭、腹瀉又便臭、體臭、口臭、屁味惡臭，頭暈頭痛、失眠、焦慮、記憶力減低、意識障礙、思維模糊、神經質、攻擊性行為，尿床、愛哭鬧，易感冒、咳嗽、氣短、哮喘發作，尿多或尿少、反復發作性膀胱炎癥狀，易疲勞、慢性肌肉痛、慢性關節痛、皮膚粗糙、脫發，反復發作性陰道炎癥狀、痛經、隱性更年期癥狀，血脂升高、血壓升高、血糖升高、血黏度升高、心悸、低熱、皮膚搔癢、皮疹、紅斑等等。4.如權利要求l、2、3所述，其中，所述的便臭是指大便有明顯的臭味，便臭中毒綜合征包括它的相關疾病，如結腸炎、腸易激綜合征、腸道滲漏癥、克羅恩病、腸道感染性疾病、腸癌，膽囊炎、膽結石，胰腺炎、胰腺癌，肝病(中毒性肝炎、肝硬化)，心臟病(冠心病、心肌梗塞)，腦血管病(腦中風、腦卒中)、老年性癡呆、抑郁癥、兒童多動癥、智力發育障礙，子宮肌瘤、卵巢囊腫，強直性脊柱炎、炎癥性關節病、慢性關節炎，內毒素血癥、痤瘡、尋麻疹、濕疹、牛皮癬、皮膚過敏癥、食物過敏癥，尿道感染性炎癥、陰道感染性炎癥，口腔感染、白塞氏病等等。5.如權利要求14中任一項所述，其中，包括向所選擇的對象施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)。其中所定義的益生菌可以是一種或多種益生菌，它包括凝結芽胞桿菌Bfl"7/mcoagw/a"sCGMCCNO.1207，TBC169株、酪酸梭菌CGMCCNO.0313-1株、嬰兒雙歧桿菌及青春型雙歧桿菌5.^/"/ce"to、長雙歧桿菌i./owg/"/w、兩歧雙歧桿菌B.6折d"附和枯草芽胞桿菌j5.^6故/s等，這些益生菌都是活菌體。6.如權利要求15中任一項所述，其中，包括向所選擇的對象施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)。其中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)，可以是一種益生菌和一種益生元(寡聚糖或多糖類)或多種益生菌與多種益生元的組合物(合生元)，其中所述的益生菌都是活菌體。7.如權利要求6所述，其中，所述的益生元包括各種寡糖類、如大豆低聚糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚果糖G、乳果糖、低聚異麥芽糖、水蘇糖、棉子糖、海藻糖，天然植物和中草藥中所含的多糖類等。8.用于預防或治療便臭和便臭中毒綜合征，其中，包括向所選擇的對象施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)。包括向所選擇的對象因便臭和便臭中毒綜合征而產生的相關癥狀或相關疾病，施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)。9.如權利要求18中任一項所述，其中，對便臭和便臭中毒綜合征產生的相關癥狀或相關疾病，施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)是指上述益生菌在腸道定植后，能形成強大的生物屏障，阻止有害菌的入侵和定植，而且有益菌能使食物中變性淀粉和寡聚糖降解，或通過自身分泌，產生抗菌素或短鏈脂肪酸(SCFAs)如乙酸、丙酸、乳酸和酪酸等，能降低腸道的pH值，抑制腸道內有害菌的生長繁殖，以減少或消除有害菌所產生的糞臭毒素，如糞臭素(3-甲基n引哚)、fJ引哚、硫化氫等便臭毒素，或加速便臭毒素從腸道中排出，從而對便臭和便臭中毒綜合征起防治效果。10.如權利要求19中任一項所述，其中，所述的施用有效量的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物中的益生菌的日有效量是在1061012個生物體(CFU)范圍內；益生元的日有效劑量是在0.730g以上范圍內。11.如權利要求110中任一項所述，其中，所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)中益生菌的日有效量是在1061012個生物體(CFU)范圍內；益生元的日有效劑量是在0.730g范圍內，其制劑施用次數可以是一日內分23次口服，施用周期可以是數周、數月或數年。12.如權利要求111中任一項所述，其中，所述的本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)是固體(片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑)或液體(合劑、口服液)劑型。13.如權利要求112中任一項所述，其進一步包括制劑中施用一種或多種藥學上的載體、賦形劑。14.如權利要求13所述，其中，所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)，可以是單個益生菌或益生元或多個益生菌和益生元的組合物(合生元)。15.如權利要求13、14所述，其中，所述的藥劑是本文中所定義的益生菌、益生元或含益生菌、益生元的組合物(合生元)制劑。16.如權利要求15所述，其中，所述的制劑是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、合劑和口服液等，這些制劑的施用方法主要是口服。全文摘要本發明公開了由腸內有害菌產生便臭毒素而引起的便臭和便臭中毒綜合征，其中特別涉及施用有效量的益生菌、益生元防治便臭和便臭中毒綜合征及其組合物制劑，益生菌如凝結芽胞桿菌、酪酸梭菌、嬰兒雙歧桿菌、青春型雙歧桿菌、長雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和枯草芽胞桿菌等；益生元如大豆低聚糖等各種低聚糖等。本益生菌、益生元或組合物(合生元)口服，能清除腸道內吲哚、糞臭素、硫化物、氨和胺等30余種便臭毒素，用于防治便臭和便臭中毒綜合征及其相關癥狀和相關疾病。文檔編號A61P13/00GK101095698SQ20061008664公開日2008年1月2日申請日期2006年6月26日優先權日2006年6月26日發明者崔云龍申請人:青島東海藥業有限公司;北京天施康醫藥科技發展有限公司