專利名稱：一種喹諾酮類抗生素的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗生素的口服制劑。
背景技術(shù)：
至60年代第一個喹諾酮類合成抗生素上市以來，此類藥物得到了迅速的發(fā)展。但是隨著氟喹諾酮類藥物日益廣泛的應(yīng)用，某些細菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等對以環(huán)丙沙星為首的現(xiàn)有品種產(chǎn)生了耐藥性。另外，部分喹諾酮品種存在較嚴重的副作用，因此，較早的第二代乃至第三代喹諾酮類抗生素在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)開始受到限制。
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明提供一種以左旋氧氟沙星為基礎(chǔ)，通過增加氨基基團而獲得的喹諾酮類抗生素的口服制劑。
為將該喹諾酮類抗生素制成方便臨床使用的口服制劑，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種喹諾酮類抗生素的口服制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物、其鹽或它們的水合物?；瘜W(xué)名稱為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。它是以單劑量該化合物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、腸溶片、緩釋片、膠囊劑和顆粒劑等。
結(jié)構(gòu)式 分子式為C18H21FN4O4分子量為376.38該喹諾酮類抗生素口服制劑其治療用的單劑量為20mg-1000mg。它包括該喹諾酮類抗生素、粘合劑、填充劑和崩解劑，其中填充劑與崩解劑的重量組成分別為10-60％、5-30％。
它還包括潤滑劑、表面活性劑和矯味劑，三者的重量組成分別為1-5％、0.005-0.5％、0.1-3％。
所述填充劑為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等。所述粘合劑為淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。所述崩解劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。所述潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、已二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。所述矯味劑為甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
與其它喹諾酮類抗生素類似，本品的主要作用機理是通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細菌拓撲異構(gòu)酶)的活性，阻礙細菌DNA的復(fù)制而達到抗菌作用。
本品具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，對大多數(shù)腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷白菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門氏菌屬、枸櫞酸桿菌、不動桿菌屬以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、淋球菌等革蘭氏陰性細菌有較強的抗菌活性。對部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌和軍團菌也有良好的抗菌作用。
大鼠連續(xù)4周經(jīng)口給予本品劑量分別為50、200、800mg/kg，僅見800mg/kg用藥組動物出現(xiàn)中性白細胞/減少和骨髓M/E的上升；病理組織學(xué)可見肢關(guān)節(jié)表面出現(xiàn)輕度變性。獼猴經(jīng)口給藥26周，在10、25、50mg/kg劑量下均未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。
幼年和3～4w齡大鼠、4mo齡獵兔犬經(jīng)口給藥7天，大鼠在200mg/kg以上、獵兔犬在10mg/kg以上劑量時，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨病變，并在幼、年輕獵兔犬中易發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性。但18mo齡犬靜脈注射14天，20mg/kg劑量時未出現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性。
大鼠妊娠前、妊娠初期經(jīng)口給藥劑量達200mg/kg時，對雌、雄動物的生殖能力和胎兒均未見影響。大鼠在器官形成期給藥，劑量達90mg/kg時，對胎兒和新生兒均無明顯影響。家兔經(jīng)口給藥50mg/kg時，未出現(xiàn)胚胎、胎兒致死以及胎兒生長遲緩作用，也未出現(xiàn)致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期、授乳期經(jīng)口給藥達200mg/kg時，對動物的分娩、授乳以及出生兒均未見明顯影響。
采用長波長紫外線(320～400nm)照射，以小鼠耳廓厚度變化為指標(biāo)進行了光毒性研究，結(jié)果經(jīng)口給藥劑量達150mg/kg時，未見明顯異常變化。
本發(fā)明所使用的喹諾酮類抗生素是在左旋氧氟沙星的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造而獲得的，該抗生素的藥效學(xué)活性與左旋氧氟沙星類似，且具有抗菌譜廣、毒副作用低等優(yōu)點，又因為這是一種新合成的化合物，該藥的耐藥情況將好于現(xiàn)有喹諾酮品種。
通過制備喹諾酮類抗生素口服制劑，我們獲得了一種治療細菌感染的抗生素新藥，制劑研究的結(jié)果表明，該藥能滿足臨床用藥需求，可以達到質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效的目的。
具體實施例方式
實施例一以如下重量配比的原輔料制成1000?？诜胀ㄆ?，片重約為385mg喹諾酮類抗生素200g預(yù)膠化淀粉50g微晶纖維素100g3％HPMC 40％乙醇溶液 適量羧甲基淀粉鈉 30g滑石粉3g制備工藝1、將喹諾酮類抗生素原料與輔料分別粉碎，過100目篩。
2、按重量配比取主藥與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素充分混合均勻，用3％HPMC40％乙醇溶液制軟材，制粒，干燥后整粒。
3、加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。
實施例二1、配制6％歐巴代腸溶包衣液乙醇溶液2、取實施例一所得素片，倒入包衣鍋進行包衣，即得腸溶片。包衣粉相對片芯增重4.0-5.0％。
實施例三以如下重量配比的原輔料制成1000?？诜胀ㄆ?，片重約為220mg喹諾酮類抗生素100g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素80g3％HPMC 40％乙醇溶液 適量羧甲基淀粉鈉 15g硬脂酸鎂 2g
制備工藝1、將喹諾酮類抗生素原料與輔料分別粉碎，過100目篩。
2、按重量配比取主藥與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素充分混合均勻，用3％HPMC40％乙醇溶液制軟材，制粒，干燥后整粒。
3、加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。
實施例四1、配制5％歐巴代包衣液乙醇溶液2、取實施例三所得素片，倒入包衣鍋進行包衣，即得包衣片。包衣粉相對片芯增重3.0-4.0％。
實施例五以如下重量配比的原輔料制成1000粒膠囊喹諾酮類抗生素200g預(yù)膠化淀粉100g6％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 3g制成 1000粒制備工藝1、將喹諾酮類抗生素原料與輔料分別粉碎，過100目篩。
2、按重量配比取主藥與預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，用6％淀粉漿制軟材，制粒，干燥后整粒。
3、加入微粉硅膠充分混合均勻，填充入空膠囊中即得。
實施例六以如下重量配比的原輔料制成1000粒分散片，片重約為355mg喹諾酮類抗生素200g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g微晶纖維素100g40％乙醇溶液 適量十二烷基硫酸鈉0.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂 2g滑石粉5g甜菊素5g香精 1g制備工藝1、將喹諾酮類抗生素原料與輔料分別粉碎，過100目篩
2、取處方量主藥與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素充分混合均勻，用40％乙醇溶液制軟材，制粒，干燥后整粒。
3、加入其他輔料充分混合均勻，壓片，即得。
實施例七以如下重量配比的原輔料制成1000粒緩釋片，片重約為505mg喹諾酮類抗生素200g羥丙基甲基纖維素 200g微晶纖維素100g2％HPMC 60％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 3g制備工藝1、將喹諾酮類抗生素原料與輔料分別粉碎，過100目篩。
2、按重量配比取主藥與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素充分混合均勻，用2％HPMC 60％乙醇溶液制軟材，制粒，干燥后整粒。
3、加入硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。
實施例八以如下重量配比的原輔料制成1000袋顆粒劑，每袋約重1g喹諾酮類抗生素 200g預(yù)膠化淀粉 200g甘露醇 330g阿斯巴甜10g麥芽糖糊精 150g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 100g香精1g40％乙醇溶液 適量制備工藝取喹諾酮類抗生素、輔料，分別粉碎，過80目篩，充分混勻，用40％乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種喹諾酮類抗生素的口服制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的喹諾酮類抗生素、其鹽或它們的水合物；化學(xué)名稱為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸；它是以該抗生素與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、腸溶片、緩釋片、膠囊劑和顆粒劑。結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于制劑中喹諾酮類抗生素的含量為每劑量20-1000mg，它包括該喹諾酮類抗生素、粘合劑、填充劑和崩解劑，其中填充劑與崩解劑的重量組成分別為10-60％、5-30％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于它還包括潤滑劑、表面活性劑和矯味劑，三者的重量組成分別為1-5％、0.005-0.5％、0.1-3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于填充劑為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于粘合劑為淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于崩解劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的喹諾酮類抗生素的口服制劑，其特征在于矯味劑為甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種喹諾酮類抗生素的口服制劑。其包含如右結(jié)構(gòu)式所示的一種喹諾酮類抗生素或其鹽或它們的水合物；它是以該抗生素與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、腸溶片、緩釋片、膠囊劑和顆粒劑。喹諾酮類抗生素的含量為每劑量20－1000mg，其制劑中填充劑與崩解劑的重量組成分別為10－60％、5－30％。該抗生素的藥效學(xué)活性與左旋氧氟沙星類似，具有抗菌譜廣、毒副作用低等優(yōu)點，制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、服藥方便和安全有效。
文檔編號A61K31/5375GK101081216SQ20061008584
公開日2007年12月5日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者嚴明 申請人:嚴明