專利名稱：桂利嗪水溶性鹽及其注射劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種桂利嗪水溶性鹽及由其水溶性鹽制成的注射劑型。
背景技術：
桂利嗪(midronal)系哌嗪類鈣拮抗劑。本品為哌嗪類鈣通道拮抗劑，可阻止血管平滑肌的鈣內流，引起血管擴張而改善腦循環及冠脈循環，特別對腦血管有一定的選擇作用，對周圍血管也有擴張作用。對組胺、5-羥色胺、緩激肽、腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素等縮血管物質具有拮抗作用。本品能抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP分解成無活性的5′-AMP，從而增加細胞內的cAMP濃度，抑制組胺、5-羥色胺，緩激肽等多種生物活性物質的釋放，對補體C4的活化也有抑制作用。用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化、腦出血恢復期、蛛網膜下腔出血恢復期、腦外傷后遺癥、內耳眩暈癥、冠狀動脈硬化及由于末梢循環不良引起的疾病等治療。近年來有關文獻報道，本品可用于慢性蕁麻疹，老年性皮膚瘙癢等過敏性皮膚病。目前本品已有的上市劑型為片劑、膠囊，生物利用度較低。正在開發的劑型有注射劑。但因本品在水中溶解度很低，在制備注射劑時不得不采用特殊的手段。目前常采用的方法有兩種，一種是在制備時加入表面活性劑Tween-80，通過增溶來達到滿足臨床應的目的，但仍難保證在加入輸液中時不析出；另外Tween-80在用于靜脈注射給藥時有一定的安全性問題。同時含量測定時也會遇到諸多問題。另一種方法是采用羥丙基β-環糊精包合的方法，但此方法制備的注射劑存在輔料用量過大和安全性隱患的問題，雖然羥丙基β-環糊精(levonorgestrel)具有良好的水溶性和增溶效果，但FDA到目前為止僅批準了伊曲康唑注射液以及左炔諾孕酮長效皮下植入劑(Jadelle Implants)使用羥丙基β-環糊精。使用羥丙基β-環糊精制成的粉針劑，在處方中沒有添加乙醇、丙二醇等混合溶劑，對血管的刺激性有明顯的改善，這是使用該輔料獨特的優點。但正是由于大量使用羥丙基β-環糊精，我們對其增溶機理、體內外的存在形式以及藥物和輔料的體內代謝行為尚不清楚，雖然現有的動物的藥理毒理試驗及文獻資料表明，該輔料安全性基本可以保證，但對不同的藥物，其適應證、用法用量、治療時間和周期不同，就現有的申報資料難以證明在臨床治療過程中的安全性。處方中使用大量的羥丙基β-環糊精為增溶劑，增溶機理可能是藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基β環糊精形成包合物，或藥物與輔料以分子間弱鍵結合形成配位化合物(超分子化合物)，致使藥物的溶解性大為改變。但對某些適應癥的藥物如中樞神經系統的藥物是否因為溶解性的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內分布，進而影響治療效果。
發明內容
本發明的目的是提供一種可直接用于靜脈給藥的桂利嗪水溶性鹽的注射劑型。這種鹽及其注射劑型對不能以口服藥的病人也能使用。本發明人考慮到，由于桂利嗪在其分子結構中具有二個氮，顯極弱的堿性，因此有可能使一摩爾的桂利嗪與等當量的各種強酸反應，即可使其變成可溶性鹽。這里所說的等當量是相對于有機酸中剩余羧基而言的。而且，由于注射時藥物直接進入血液，因此既能迅速發揮治療作用，又能充分被生物機體吸收，在見效快和用量省兩方面都遠優于現有的桂利嗪口服劑型。從而，本發明提供一種桂利嗪水溶性鹽，其特征在于，它由桂利嗪與醫藥上允許的無機酸、有機酸中的任一種或二者反應而成。本發明中所說的酸要作適當選擇，它必須是醫藥上允許的無機酸、有機酸，而且它要能與桂利嗪生成具有足夠水溶性的鹽，同時其形成的水溶液的PH要適中，這樣就可保證所含的桂利嗪不受破壞。另外，所形成的鹽還要在水溶液中易于釋出桂利嗪，以保證它能迅速而充分地發揮藥效。所說有機酸的較佳例子有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、琥珀酸、樟腦磺酸、牛磺酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。所說的無機酸有鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或氫溴酸。另外，本發明還提供了一種桂利嗪水針注射劑，其特征在于，它由上述的桂利嗪水溶性鹽與水形成的水溶液制得的水針劑，以及其經冷凍干燥和制成的粉針劑型。上述的水溶液可以是桂利嗪與有機酸在水中反應而直接形成的桂利嗪水溶性鹽的水溶液，也可以是在獲得桂利嗪水溶液性鹽后再將其溶于水中而形成的水溶液。在由本發明的桂利嗪水溶性鹽形成的水溶液中，在常溫下貯存不析出固體，而且成份依然穩定。通常須用生理鹽水配成適當濃度與適當體積的注射劑型。然而根據本發明，優選是將經反應生成的桂利嗪水溶性鹽的水溶液凍干并制成粉針劑，這樣從貯存、運輸及使用等幾方面都有更大的好處，臨用前只要注入規定量的水，搖溶后即可用于注射或加入靜脈輸液中使用。也可以將形成的鹽加入聚乙二醇400或丙二醇及注射用水制成注射液。
與現有技術的桂利嗪口服劑相比，本發明的有益效果是藥物的水溶性好，并且由于藥物直接進入血液，因此既能迅速發揮治療作用，又不影響進入血腦屏障，在見效快和用量省兩方面都起更顯著的效果。
具體實施方式
下面舉出實施例進一步解釋本發明，但不受這些實例的限制。
實施例1將0.01mol桂利嗪，0.01mol乳酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為3.8。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重4.2。該產品即為本發明的桂利嗪的水溶性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內，固體即全部溶解。溶液按預定溶度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓶熔封，既得水針劑；另按預定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶后即可使用。
實施例2將0.01mol桂利嗪，0.005mol甲磺酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為4.0。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重約3.8。該產品即為本發明的桂利嗪的性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內，固體即全部溶解。溶液按預定溶度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓶熔封，既得水針劑；另按預定劑量分裝于玻璃平中凍干，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶后即可使用。
實施例3將0.01mol桂利嗪，0.005mol鹽酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為2.5。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，讓其揮去水分，去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體，所獲產品重3.5。該產品即為本發明的桂利嗪的水溶性鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，一分鐘之內，固體即全部溶解。溶液按預定溶度用水稀釋，經除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓶熔封，既得水針劑；另按預定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發明的粉針注射劑。臨用前加入預定量的水，搖溶后即可使用。
實施例4處方鹽酸桂利嗪(以桂利嗪計) 20g鹽酸調pH2.5聚乙二醇400 500ml注射用水10000ml取鹽酸桂利嗪加聚乙二醇400，加注射用水適量，使溶解，加鹽酸調pH2.5，加0.5g針用碳，80℃攪拌10分鐘，過濾，過0.22μm微孔濾膜，補注射用水至全量，灌封于10ml安瓿中，10ml/支，即得。
實施例5處方鹽酸桂利嗪(以桂利嗪計) 20g甘露醇 100g鹽酸調pH2.5注射用水10000ml取鹽酸桂利嗪和甘露醇加注射用水適量，使溶解，加鹽酸調pH2.5，加0.5g針用碳，80℃攪拌10分鐘，過濾，過0.22μm微孔濾膜，補注射用水至全量，灌裝于20ml管制瓿中，10ml/支，常法冷凍干燥，即得。
權利要求
1.桂利嗪水溶性鹽，其特征在于它由桂利嗪與醫藥上允許的無機酸、有機酸中的任一種或二者以上以1∶1摩爾反應而成。
2.根據權利要求1所述的桂利嗪水溶性鹽，其特征在于所述的無機酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或氫溴酸。
3.根據權利要求1所述的桂利嗪水溶性鹽，其特征在于所述的有機酸脂肪酸中的甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、墟拍酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、琥珀酸、樟腦磺酸、牛磺酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
4.一種桂利嗪水溶性鹽的注射劑型，其特征在于它是由桂利嗪水溶性鹽制成的注射用無菌粉末，無菌粉末包括凍干制劑或溶液型注射液。
5.根據權利要求4所述的桂利嗪水溶性鹽的注射劑型，其特征在于它由水溶性桂利嗪鹽經溶媒結晶法或冷凍干燥制成，或由水溶性桂利嗪鹽加適量賦型劑而制成的凍干品。
6.根據權利要求4所述的桂利嗪水溶性鹽的注射劑型，其特征在于所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有助溶劑、pH調節劑添加劑。
7.根據權利要求6所述桂利嗪水溶性鹽的注射劑型，其特征在于其中的助溶劑選自聚乙二醇400、吐溫-80、1，2-丙二醇。
8.根據權利要求4所述的桂利嗪水溶性鹽的注射劑型，其特征在于注射劑含有相當于桂利嗪5～60mg的桂利嗪水溶性鹽，以1，2-丙二醇為助溶劑，水為溶劑，鹽酸為pH調節劑，調節pH為2.5。
全文摘要
本發明是一種桂利嗪水溶性鹽及其注射劑型，它具有水溶性好，藥物直接進入血液的特點。它由桂利嗪與醫藥上允許的無機酸、有機酸中的任一種或二者以上以1∶1摩爾反應而成。由桂利嗪水溶性鹽制成的注射用無菌粉末，無菌粉末包括凍干制劑或溶液型注射液，注射劑含有相當于桂利嗪5～60mg的桂利嗪水溶性鹽，以1，2－丙二醇為助溶劑，水為溶劑，鹽酸為pH調節劑，調節pH為2.5。本發明能迅速發揮治療作用，又不影響進入血腦屏障，在見效快和用量省兩方面都起更顯著的效果。
文檔編號A61P9/00GK1847230SQ20061008224
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月15日 優先權日2006年5月15日
發明者王東凱 申請人:沈陽藥科大學