專利名稱：高純度和/或高含量青霉素鈉鹽固體粉末及其制備方法
技術領域：
本發明涉及高純度和/或高含量的青霉素鈉鹽固體粉末，含它們的藥物組合物及其制備方法。其中所述青霉素鈉鹽舉例講有替卡西林和羧芐青霉素的鈉鹽。
背景技術：
替卡西林和羧芐青霉素為廣譜半合成青霉素類抗生素，屬羧基青霉素，如式I所示，其中Ar為噻吩-3-基(替卡西林)或苯基(羧芐青霉素)。在臨床上主要將其二鈉鹽(式II，Ar為噻吩-3-基或苯基)與β-內酰胺酶抑制劑，如克拉維酸鉀，制成復方制劑，用于多種細菌感染的治療。
式II 式I目前式II化合物的固體粉末的制備是將式I化合物在水溶液中轉化成式II化合物后再采用凍干的方法制得(US Patent 4,066,664)，主要因為式II化合物水溶性很大，對熱比較敏感，容易分解，難以用常規的制備β-內酰胺類抗生素鈉鹽固體的溶劑法制備。采用凍干方法通常會因為在轉化時水溶液中雜質難以被除去，冷凍干燥后所有的雜質連同產品一起被析出，造成了凍干粉中雜質多、純度比較低，影響產品的質量。目前市場上采用凍干法生產的替卡西林二鈉鹽凍干粉的含量一般在90％，純度93％左右。
發明內容
本發明的目的獲得高純度和/或高含量的式II化合物固體(粉末)，從而為藥品的安全使用提供更好的保證。本發明人經努力現已完成本發明。
本發明第一方面涉及含量至少97％的式II化合物固體粉末， 式II其中Ar為噻吩-3-基或苯基。
本發明再一方面涉及純度至少98％的式II化合物固體粉末， 式II其中Ar為噻吩-3-基或苯基。
本發明還涉及一種藥物組合物，其包括含量至少97％和/或純度至少98％的式II化合物固體粉末，及藥用載體或賦形劑。
本發明進一步涉及含量至少97％和/或純度至少98％的式II化合物固體粉末的制備方法，其包括a)將式II化合物的水溶液滴加到如醇類有機溶劑或酮類有機溶劑中，使析出固體，過濾并真空干燥即得到式II化合物的固體；或b)在式I化合物的脂溶性有機溶劑如酯或醚的溶液中，加入少量的水、醇或酮類有機溶劑和含鈉的鹽或氫氧化物，使式I化合物轉化成式II化合物鈉鹽并析出，通過過濾和真空干燥得到式II化合物固體。該方法的優點是溶劑用量少，工藝操作比較簡便。
本發明還涉及含量至少97％和/或純度至少98％的式II化合物固體單獨或與β-內酰胺酶抑制劑一起在制備抗生素藥物中用途。
根據本發明，本發明制備方法a)中所用的有機溶劑為可與水混溶的醇類溶劑和酮類溶劑，例如乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等，優選異丙醇和丙酮，更優選異丙醇；b)中所用醇類溶劑，包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇，酮類溶劑包括丙酮、丁酮與酯類溶劑或醚類溶劑的混合，脂溶性有機溶劑舉例講如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯，乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等。b)溶劑中的醇優選甲醇、乙醇、異丙醇；酯類優選乙酸乙酯；醚類優選甲基叔丁基醚和四氫呋喃。
根據本發明，本發明制備方法中所用的含鈉的鹽包括含鈉的無機鹽或有機鹽，舉例講如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、異辛酸鈉等；所用的含鈉的氫氧化物舉例講，如氫氧化鈉。優選碳酸氫鈉和碳酸鈉。
根據本發明，本發明式II化合物在式II化合物固體粉末中含量至少為97％(重量％)，例如97.1％，97.5％，97.2％，98.1％，98.2％，98.5％，98.8％，99.0％。
根據本發明，本發明式II化合物在式II化合物固體粉末中純度至少為98％(重量％)，例如98.03％，98.80％，98.96％，99.21％，99.25％，99.57％，99.68％，99.82％。
本發明中所用式I化合物可用本領域已知方法制備，如US4,066,664中的。
根據本發明，本發明藥物組合物中還可含有β-內酰胺酶抑制劑，如克拉維酸鉀，以用于治療各種感染疾病的治療。或者將本發明高含量和/或高純度式II化合物固體粉末與β-內酰胺抑制劑聯用。
具體實施方案下面的實施例僅用于進一步說明本發明，但不意味對本發明的任何限制。
實施例1 含量98.7％且純度99.68％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林(式I，Ar為噻吩-3-基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氫鈉調pH至6.5，分出水層。將水層緩慢滴加到100mL異丙醇中，抽濾，少量異丙醇洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體7.9g，收率93％。純度99.68％(HPLC)，含量98.7％。
實施例2 含量98.5％且純度99.25％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸鈉調pH至6.5，分出水層。將水層緩慢滴加到100mL叔丁醇中，抽濾，少量叔丁醇洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體，純度99.25％，含量98.5％。
實施例3 含量99.0％且純度99.82％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的乙醚溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氫鈉調pH至6.5，分出水層。將水層緩慢滴加到500mL丙酮中，抽濾，少量丙酮洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體，純度99.82％，含量99.0％。
實施例4 含量98.8％且純度99.22％的羧芐西林二鈉固體粉末的制備在含有羧芐西林(式I，Ar為苯基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氫鈉調pH至6.5，分出水層。將水層緩慢滴加到100mL異丙醇中，抽濾，少量異丙醇洗濾餅，真空干燥得羧芐西林二鈉白色粉末狀固體8.1g，收率95％。純度99.22％(HPLC)，含量98.8％。
實施例5 含量98.2％且純度99.54％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水，5mL異丙醇，5-10℃加入計算量的碳酸氫鈉，攪拌至析出大量固體，加入50mL異丙醇。抽濾，少量異丙醇洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體7.7g，收率90％。純度99.54％，含量98.2％。
實施例6 含量97.5％且純度99.57％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水，5mL無水乙醇，5-10℃加入計算量的碳酸氫鈉，攪拌至析出大量固體，加入40mL無水乙醇，抽濾，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體7.1g，收率83％。純度99.57％，含量97.5％。
實施例7 含量98.1％且純度98.80％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.2mL水，5mL甲醇，5-10℃加入計算量的碳酸鈉，攪拌至析出大量固體，加入40mL無水乙醇。抽濾，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體，純度98.80％，含量98.1％。
實施例8 含量97.2％且純度98.96％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的甲基叔丁基醚溶液中加入0.5mL水，5mL丙酮，5-10℃加入計算量的異辛酸鈉，攪拌至析出大量固體，加入50mL丙酮。抽濾，少量丙酮洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體純度98.96％，含量97.2％。
實施例9含量97.3％且純度98.35％的替卡西林二鈉固體粉末的制備在含有替卡西林0.02mol的四氫呋喃溶液中加入0.5mL水，5mL乙醇，5-10℃加入計算量的2-乙基己酸鈉，攪拌至析出大量固體。抽濾，少量異丙醇洗濾餅，真空干燥得替卡西林二鈉白色粉末狀固體。純度98.35％，含量97.3％。
實施例10 含量97.1％且純度98.03％的替芐西林二鈉固體粉末的制備將0.1mol替卡西林溶于200ml異丙醇中，攪拌后加入計算量的2-乙基己酸鈉，繼續攪拌出大量固體，以異丙醇洗濾餅，真空干燥得替芐西林二鈉固體粉末，收率96％，純度98.03％，含量97.1％。
實施例11藥物組合物的配方替卡西林鈉300g(以替卡西林計)克拉維酸鉀20g(以克拉維酸計)實施例12本發明實施例1化合物與市售替卡西林二鈉鹽在含量及純度上的比較。
采用歐洲藥典第五版的方法，對本發明實施例1化合物與市售替卡西林二鈉鹽在含量及純度上的比較，結果見表1表1 市售替卡西林二鈉鹽和本發明實施例1化合物*1純度和含量對比*2
*1式II化合物中的Ar為噻酚-3-基*2采用歐洲藥典第五版方法
權利要求
1.在式II化合物固體粉末中含量至少為97％和/或純度至少為98％的式II化合物， 式II其中Ar為噻吩-3-基或苯基。
2.權利要求1的式II化合物，其中式II化合物含量為97.1％，97.5％，97.2％，98.1％，98.2％，98.5％，98.8％，99.0％，和/或式II化合物純度為98.03％，98.8％，98.9％，99.2％，99.25％，99.5％，99.68％，99.82％。
3.一種藥物組合物，其包括權利要求1或2任一要求的式II化合物固體粉末及藥用載體或賦形劑。
4.權利要求3的藥物組合物，其還包括β-內酰胺酶抑制劑。
5.制備式II化合物固體的方法， 式II其中Ar代表噻吩-3-基或苯基，其包括a)將式II化合物的水溶液滴加到醇類有機溶劑或酮類有機溶劑中，使式II化合物析出固體，過濾并真空干燥即得到式II化合物固體，或b)在含式I化合物的酯或醚的溶液中，加入少量的水、醇或酮類有機溶劑和含鈉的鹽或堿，使式I化合物生成鈉鹽并析出沉淀，通過過濾和真空干燥得到式II化合物固體。 式I
6.根據權利要求5的方法，a)中有機溶劑為與水混溶的醇類溶劑和酮類溶劑，例如乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等，優選異丙醇和丙酮，更優選異丙醇；b)中醇類溶劑，包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇，酮類溶劑包括丙酮或丁酮，酯類溶劑或醚類溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等，醇優選甲醇、乙醇、異丙醇；酮類優選丙酮和丁酮，酯類優選乙酸乙酯，醚類優選甲基叔丁基醚和四氫呋喃。
7.根據權利要求5的方法，所用的含鈉的鹽包括含鈉的無機鹽或有機鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、異辛酸鈉等；所用的氫氧化物是氫氧化鈉，優選碳酸氫鈉和碳酸鈉。
8.權利要求1或2的式II化合物固體粉末單獨或與β-內酰胺酶抑制劑一起在制備抗生素藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及高純度和/或高含量的青霉素鈉鹽固體粉末，含它們的藥物組合物及其制備方法。其中所述青霉素鈉鹽舉例講有替卡西林和羧芐青霉素的鈉鹽。
文檔編號A61K31/43GK101070326SQ20061007650
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月8日 優先權日2006年5月8日
發明者馬啟明 申請人:馬啟明