專利名稱：治療神經衰弱的藥物組合物及其制備工藝、質量檢測方法
技術領域：
本發明涉及一種治療神經衰弱的藥物組合物及其制備工藝、質量檢測方法。
背景技術：
全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國亦有10％的人存在睡眠障礙。隨著生活節奏的加快和生存競爭壓力的加大，幾乎80％以上的腦力勞動工作者尤其是白領人士倍受失眠的痛苦，失眠者自感未能充分休息和恢復精力，因而軀體乏困，精神萎靡，嗜睡，注意力減退，思考困難，反應遲飩，情緒低落、焦躁，進而影響人際關系，降低自身免疫力，在軀體和精神兩方面受累，嚴重影響個人生活質量甚至導致或加重其他疾病。
據統計，在美國由于失眠造成的車禍占整個車禍發生率的7％，因睡眠不足引發的各種意外事故造成的死亡人數每年達24000人，由此造成的經濟損失以及直接醫療支出、失眠造成的生產下降、病假、意外事故、加重其他疾病造成的經濟損失300-359億美元(《齊齊哈爾醫學院學報》2004年第25卷第7期第778-779頁)。
失眠按其發生時間長短可分為一過性失眠，即偶爾失眠；短期失眠，指為期2-3周或數月的失眠；慢性失眠，病程在6個月以上的經常性失眠。按嚴重程度分為輕度、中度、重度。治療失眠的方法有非藥物療法和藥物療法，非藥物治療的首要原則是睡眠衛生，這對各種原因引起的失眠都足必要的，當失眠嚴重而睡眠衛生和非藥物療法不能湊效的，藥物治療失眠成為必要(《陜西中醫》2005年第26卷第11期第1194頁)。
治療失眠的化學藥物有苯二氮類藥物、非苯二氮類藥物、巴比妥類藥物。巴比妥類藥物有不同程度的毒副作用，可導致肝、腎毒性，并可產生耐受性和依賴性，有積蓄中毒。苯二氮類藥物對受體無選擇性，可導致白天頭暈、困倦、精神不振等，特別是在高劑量和長期用藥時尤甚。非苯二氮類藥物對受體選擇性較好，但有嗜睡、惡心、口干、頭暈、頭痛等副作用，長期用藥突停可導致反跳性失眠、惡夢、惡心、嘔吐、焦慮、脹痛、震顫(《臨床肺科雜志》2005年11月第10卷第6期772-773頁)。中藥治療神經衰弱引起的失眠、多夢、心悸、煩熱有獨特優勢。它是通過調整臟腑陰陽失調、氣血不和達到寧心、安神、養血、清熱除煩的功效。既不會成癮，也不產生依賴性，且無毒副作用，在該領域有化學藥不可比擬的優勢。
發明內容
本發明的目的在于提供一種治療神經衰弱的藥物組合物及其制備工藝、質量檢測方法。
本發明技術方案是這樣實現的，它的活性成份由下列重量百份比的原料藥制成蓮子心10-30％酸棗仁15-30％陳皮20-50％蜂蜜10-45％提取工藝取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至在70℃時測相對密度為1.01-1.25的清膏，放置到室溫，加乙醇使含醇量達到55％至85％，攪拌，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度在70℃時測相對密度為1.10-1.30的清膏。
取上述清膏，加蜂蜜、貽糖，攪拌，濾過，濃縮至在70℃時測相對密度為1.35-1.38的清膏，即得膏滋。
取上述清膏，另取蜂蜜、蔗糖、苯甲酸鈉，煮沸，靜置，濾過，加入到清膏中，配成全量，灌封，即得糖漿劑。
取蜂蜜，加分別過100目篩的淀粉和硫酸鈣，攪拌，再加到上述消膏中，制粒，干燥，裝膠囊，得硬膠囊劑。
取蜂蜜，加分別過100目篩的微晶纖維2，低取代羥丙基纖維素，混勻，再加入到上述清膏中，混勻，制粒，加硬脂酸鎂，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得片劑。
取蜂蜜，加分別過100目篩的蔗糖粉，微晶纖維素，混勻，再加入到上述清膏中，制粒，干燥，分裝，得顆粒劑。
取上述清膏，加過100目篩的淀粉，混勻，得混合物，備用；將蜂蜜煉制后與前混合物共同制大蜜丸。
取上述清膏，加分別過200目篩的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、混勻，再加入蜂蜜，制粒，壓片，得口腔崩解片。
本發明的藥物組合物具有清心安神的功效，用于神經衰弱，癥見失眠、多夢、心悸、煩熱。
質量檢測方法 1、鑒別取藥物組合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振搖提取，分取正丁醇溶液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取橙皮苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(25∶4∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以三氯化鋁試液，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
2、含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(19∶81)為流動相檢測波長為283nm。理論板數按橙皮苷峰計算應不低于1500。
對照品溶液的制備精密稱取橙皮苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密吸取藥物組合物口服液5ml，置60ml分液漏斗中，用水飽和的正丁醇振搖提取4次(15、10、10、10ml)，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，轉移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液5ul，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每1ml含橙皮苷(C28H34O15)不得少于0.3mg。
實驗一對小鼠常壓耐缺氧的影響取小白鼠48只，體重17.0±0.6g，雌雄兼用，隨機分成四組(1)生理鹽水組；(2)組合物高劑量組(0.167ml/kg)；(3)組合物低劑量組(0.083ml/kg)；(4)參茸蜂王漿組(0.16ml/kg)，分別按以上劑量灌胃給藥，1次/日，連續3日，于末次給藥后50分鐘，將小鼠放于盛有2g堿石灰的125ml廣口瓶中，密塞，記錄各鼠在缺氧條件下存活時間，結果如表1。
表1藥物組合物對鼠耐缺氧生存的影響
與生理鹽水組比較**P＜0.01表1結果表明藥物組合物高劑量組能顯著延長小鼠耐缺氧生存時間(p＜0.01)與參茸蜂王漿作用相似，低劑量對小鼠耐缺氧存活時間亦有所延長。
實驗二對小鼠自發活動的影響小鼠40只，體重20.9±2.7g，雌雄兼用，隨機分成4組(1)生理鹽水組(2)組合物高劑量組(0.167ml/kg)(3)組合物低劑量組(0.083ml/kg)(4)八寶驚風散組(1.8g/kg)，分別按以上劑量灌胃給藥，1次/日，連續3日，于末次給藥后1小時，將小鼠逐只放于YSD-4型動物活動計數盒(蜂埠無線電二廠生產)計數2分鐘內小鼠自發活動次數，結果見表2.
表2藥物組合物對小鼠自發活動的影響
與生理鹽水組比較**P＜0.01由表2結果可見藥物組合物能顯著減少小鼠自發活動次數(P＜0.01)。
實驗三對綿羊紅細胞致敏小鼠體內溶血素形成的影響小鼠40只，雌雄兼用，體重17.16±0.4g，按方法1隨機分成4組，分別灌胃給藥，1次/日，連續6日，于給藥第二天，每鼠分別腹腔注射綿羊紅細胞懸液(紅細胞∶生理鹽水＝3∶5)0.2ml致敏，于致敏后第5天小鼠眼眶取血，按文獻法測定小鼠半數溶血值，結果如表3。表3結果表明高劑量組合物能顯著增加小鼠體內溶血素的形成(P＜0.01)，低劑量組合物對小鼠體內溶血素形成亦有所增強。
表3藥物組合物對紅棉羊紅細胞致敏小鼠體內溶血素形成的影響
與生理鹽水組比較**P＜0.01實驗四對氯仿引起小鼠心律失常的影響小鼠64只，雌雄兼明，體重23.02±1.4g，隨機分成4組(1)生理鹽水組(2)藥物組合物高劑量組(0.167ml/kg)(3)藥物組合物低劑量組(0.083ml/kg)(4)地奧心血康組(200mg/kg)，分別按以上劑量灌胃給藥，1次/日，連續9日，于末次給藥后1小時，將小鼠逐只放于內含有3ml氯仿棉球的倒置的600ml燒杯內，待小鼠呼吸停止，立即取出記錄心電圖(II導聯)，并剖胸直視觀察心室纖顫情況，結果如表4。
表4結果表明，藥物組合物能顯著對抗氯仿引起的小鼠心律失常，經X2檢驗，P＜0.01，與地奧心血康作用相似。
表4藥物組合物對氯仿引起小鼠心律失常影響
與生理鹽水組比較**P＜0.01上述實驗結果表明，藥物組合物能對抗氯仿引起的小鼠心律失常；減少小鼠自發活動次數；延長小鼠耐缺氧時間；促進綿羊纖細胞致敏小鼠體內溶血素的形成，提高機體內抗體水平，說明該口服液具有清心、安神、鎮靜作用，并能增強機體免疫功能，增強機體對惡劣環境的適應能力，具有一定的滋補作用。
藥物組合物的主要成份蓮心堿具有降壓及對抗心律失常的作用；陳皮對機體心血管系統具有雙向調節作用；酸棗仁具有鎮靜安神作用，主治神經衰弱。藥理試驗結果與功能主治相一致。
臨床試驗表明，以藥物組合物為驗證組，腦心舒為對照組。驗證組每次服藥物組合物糖漿劑10ml，每日3次，重者睡前加服1次20ml，對照組口服腦心舒口服液10ml，每日 3次，重者睡前加服1次20ml，20天為一療程。驗證組280例，對照組140例，兩組年齡、病情、病程無顯著性差異。觀察兩組患者用藥前后失眠、頭暈、心悸、精神疲乏、納差、情志改變情況，實驗室檢查血、尿、便常規，治療前后各1次，不良反應癥狀觀察，每天記錄一次。臨床試驗表明，藥物組合物總有效率93.22％，顯效65.36％，有效27.86％，無效6.79％，對照組總有效率92.86％，顯效63.57％，有效29.29％，無效7.14％，兩組均有較好療效，并無顯著性差異。兩組治療前后肝功能GOT、GPT，腎功能BUN、Gr均在正常范圍內，也未見心電圖異常報告，未發現不良反應。
具體實施例方式
實施例1蓮子心120g 酸棗仁110g 陳皮170g 蜂蜜100g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。另取蜂蜜100g，蔗糖700g，加熱至85-95℃保溫1小時，加苯甲酸鈉3g，濾過，加入到上述清膏中，加蒸餾水配制成1000ml，攪勻，濾過，分裝，得糖漿劑。每次服10ml，每日3次。
實施例2蓮子心80g 酸棗仁130g 陳皮170g 蜂蜜200g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。加入蜂蜜，繼續加熱濃縮至在70℃時測相對密度為1.36的稠膏，得膏滋。
實施例3蓮子心330g 酸棗仁490g 陳皮490g 蜂蜜330g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到65％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。另取蜂蜜，加入分別過100目篩的淀粉和硫酸鈣，混勻，再加入到上述清膏中，制粒，整粒，裝入硬膠囊中，制成1000粒，每次服3粒，每日3次。
實施例4蓮子心350g 酸棗仁400g 陳皮450g 蜂蜜300g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為120的清膏。另取低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素，混勻，與蜂蜜混勻，加入到上述清膏中，制粒，加硬脂酸鎂，壓成1000片，包薄膜衣或糖衣，得片劑。每次服3片，每日3次。
實施例5蓮子心350g 酸棗仁400g 陳皮450g 蜂蜜300g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。另取分別過200目篩的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮，加入到蜂蜜中，低溫干燥，粉碎，過200目篩，再加入到上述清膏中，制粒，壓制成1000片，得口腔崩解片。
實施例6蓮子心80g 酸棗仁100g 陳皮150g 蜂蜜200g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。另取過100目篩的淀粉，加入到上述清膏中，蜂蜜煉制后與之混勻，制成1 00粒大蜜丸，每次服用1丸，每日3次。
實施例7蓮子心100g 酸棗仁150g 陳皮180g 蜂蜜70g取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮二次，每次2小時，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在70℃時測相對密度為1.10的清膏，放置室溫，加乙醇使含醇量達到70％，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇，繼續濃縮至在70℃時測相對密度為1.20的清膏。另取分別過100目篩的蔗糖粉、微晶纖維素，與蜂蜜混合，加入到上述清膏中，制粒，干燥，得顆粒1000g，分裝，得顆粒劑。每次服10g，每日3次。
質量檢測方法1、鑒別取藥物組合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振搖提取，分取正丁醇溶液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取橙皮苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(25∶4∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以三氯化鋁試液，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
2、含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(19∶81)為流動相檢測波長為283nm。理論板數按橙皮苷峰計算應不低于1500。
對照品溶液的制備精密稱取橙皮苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密吸取藥物組合物口服液5ml，置60ml分液漏斗中，用水飽和的正丁醇振搖提取4次(15、10、10、10ml)，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，轉移至10ml量瓶中，加甲醇至記得度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液5ul，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每1ml含橙皮苷(C28H34O15)不得少于0.3mg。
權利要求
1.一種治療神經衰弱的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下列重量百分比的原料藥制成的，蓮子心10-30％、酸棗仁15-30％、陳皮20-50％、蜂蜜10-45％。
2.根據權利要求1所述的治療神經衰弱的藥物組合物，其特征在于它的原料重量百分比為蓮子心20％ 酸棗仁20％ 陳皮40％ 蜂蜜20％。
3.一種權利要求書1所述的治療神經衰弱的藥物組合物制備工藝，其提取制備方法為取蓮子心、酸棗仁、陳皮加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至在30-70℃時測相對密度為1.01-1.25的清膏，放置到室溫，加乙醇使含醇量達到55％至85％，攪拌，冷藏24-48小時，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度在30-70℃時測相對密度為1.10-1.30的清膏，加上輔料，制成口服制劑。
4.根據權利要求3所述的一種用于治療神經衰弱的藥物組合物的制備工藝，其特征在于口服制劑是指膏滋、口服液、片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑以及應用釋速技術制成的上述劑型。
5.根據權利要求4所述的一種用于治療神經衰弱的藥物組合物的制備工藝，其特征在于輔料是指淀粉、糊精、蔗糖、貽糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯聚維酮、甘露醇、硫酸鈣、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉，可以是一種或兩種以上復配使用。
6.一種權利要求1所述的治療神經衰弱的藥物組合物的質量檢測方法，其特征在于其質量檢測方法是，取藥物組合物口服液10ml，加正丁醇10ml，振搖提取，分取正丁醇溶液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取橙皮苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯—甲醇—水(25∶4∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以三氯化鋁試液，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
全文摘要
一種治療神經衰弱的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下列重量百分比的原料藥制成的，蓮子心10－30％、酸棗仁15－30％、陳皮20－50％、蜂蜜10－45％。本發明的藥物組合物具有清心安神的功效，用于神經衰弱，癥見失眠、多夢、心悸、煩熱。
文檔編號A61P25/00GK1872204SQ200610075920
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月24日 優先權日2006年4月24日
發明者吳朝陽, 徐發紅, 陳科茂, 黃經球 申請人:江西天施康中藥股份有限公司