專利名稱：易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是一種在于提供一種易溶解的抗菌組合藥物制劑和其制備方法。
背景技術：
呋芐青霉素衍生物之一，呋芐青霉素(6-[D-α-(3-(2-呋喃甲酰)脲)苯乙酰氨基]青酶烷酸(Furbenicillin)是一廣譜半合成酰脲類青霉素，具有較強的抗菌活性，對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、腸球菌、流感桿菌、產堿桿菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有廣譜抗菌活性，對綠膿桿菌具有高度活性。
呋芐青霉素(加拿大專利Can.966853、英國專利1282742、美國專利3479339)于1969年由美國Bristol-Myer公司合成，但國外未見上市，國內率先開發上市。
由于呋芐青霉素溶解度小，肌肉注射局部刺激性大，不宜局部肌注給藥，靜脈給藥注射時藥物濃度不宜超過2％，特別在臨床實際操作中護士將呋芐青霉素鉀或鈉或其水合物用注射用水、生理鹽水、5％葡萄糖溶解時，很難在短時間將呋芐青霉素鉀或鈉或其水合物完全溶解，甚至同一批的0.5g規格的注射用呋芐青霉素鉀或鈉用注射用水5ml一般需要振蕩20-90min，甚至更長時間才能使得肉眼看上去完全溶解，這給臨床用藥帶來很大的不便，延緩病人的給藥時間，并導致護士對使用該藥產生抵制情緒，因為呋芐青霉素溶解度和刺激性問題，在90年代幾乎處于停止使用狀態，文獻報道國內不生產或臨床已不使用。戴自英、劉裕昆、汪復主編的《實用抗菌藥物學》(第二版)(上海科技出版社1998年10月出版)，第121頁指出，呋芐青霉素臨床很少用，國內無廠家生產。從2002年開始雖然藥廠又進行推廣，但是臨床使用上還是遇到同樣的難題。因此，在使用呋芐青霉素時，如果能夠解決注射用呋芐青霉素溶解度的問題將給臨床用藥帶來極大的便利，將大大減輕護士的工作量，減輕病人的痛苦，就更有利于呋芐青霉素穩定地發揮其抗菌作用，起到老藥換新顏的效果。
發明內容
本發明的目的在于提供一種易溶解的抗菌組合藥物制劑和其制備方法。一種由呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物的一種或幾種，與藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽的一種或幾種，組成的易溶解的組合藥物制劑，其重量百分比為100∶0.5至1∶10。
易溶解的抗菌組合藥物制劑至少包括如下組分組分A呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，如呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀(C22H21KN4O7S)等以及藥物學上可接受的鹽，或其水合物呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物等的一種或幾種；組分B至少包括一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，水溶性的有機堿、有機酸或其鹽的一種或幾種；組分A和組分B組成的易溶解的抗菌組合藥物制劑，組分A和組分B的主要成分重量比為100∶0.5至1∶10，組分A和組分B的重量比優選100∶1至1∶1，組分A和組分B的重量比更優選100∶1至10∶2。
藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機或有機酸鹽，其中鹽可以為堿金屬鹽、堿土金屬鹽，包括無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、十二水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、乳酸鈉、舒巴坦鈉、舒巴坦鉀、克拉維酸鉀、克拉維酸鈉、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鈣等的一種或幾種。
藥物學可接受的水溶性的有機堿、有機酸或其鹽，有機堿和有機酸可以是路易斯酸或路易斯堿，包括煙酰胺、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鹽、葡萄糖酸及鹽，醋酸鈉、醋酸銨、乳酸鹽，馬來酸及鹽、琥珀酸及鹽、堿性氨基酸包括D-賴氨酸、DL賴氨酸、L賴氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸等，或其藥物學可接受的無機或有機酸鹽的一種或幾種。
藥物學可接受的無機或有機酸鹽，優選L-精氨酸、賴氨酸、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、碳酸鈉、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸鈉的一種或幾種。
在實現本發明的時，既可以將呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物；與藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，有機堿、有機酸或其鹽，組成的易溶解的固體組合物在同一西林瓶包裝，也可以分裝在不同的容器中形成組合包裝，也可以將藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，有機堿、有機酸或其鹽的水溶液，添加抗氧劑、防腐劑、pH調節劑等，制成的無菌的溶解A的溶劑，分裝在一個無菌的玻璃容器中，并與分裝在另外一西林瓶中呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，形成一個組合包裝藥盒，其兩組分的重量比為100∶0.5至1∶10。
一種易溶解的注射用抗菌藥物組合藥物制劑的制備方法，可以按如下方法制備a.可先將組分A呋芐青霉素其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，包括呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物分裝在一個西林瓶中；與組分B至少包含一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，其中可以含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等，制成的無菌的溶解組分A的溶劑，放在一個包裝盒中，組合式注射劑，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。
b.無菌的組分A和無菌的組分B1，即至少一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，可先混合或不混合情況下填充在1個西林瓶中，無菌的組分B2即至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，填充在另1個不同的瓶中，加蓋壓塞，使用時用注射用水將組分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一個瓶中固體組分A和組分B1，組合成組合包裝，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。組分B2可以做成溶液并可含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等。
c、可先將組分A呋芐青霉素其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，包括呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物與與組分B至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，充分混合，分裝在一個西林瓶中；再將組分B至少包含一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，制成的無菌的溶解組分A的溶劑，其中可以含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等，放在一個包裝盒中，組合式注射劑，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。
當將藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，有機堿、有機酸或其鹽的水溶液，添加抗氧劑、防腐劑、pH調節劑等，制成的無菌的溶解A的溶劑，分裝在一個無菌的玻璃容器(包括安瓿)中時，藥物學可接受的水溶性的有機堿、有機酸或其鹽，也可以含有三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺等，但優選L-精氨酸、賴氨酸、碳酸鈉、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸鈉、枸櫞酸鈉。
易溶解的注射用呋芐青霉素的組合物，其組分A呋芐青霉素其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀、等以及藥物學上可接受的鹽，或其水合物呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物；與組分B至少包含一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，組成的易溶解的組合物，其主要成分重量比為100∶0.5至1∶10；可按照凍干工藝制備成的凍干制劑，其pH值范圍在5.0～10.5。
助溶劑增加，使得組合物溶解更有利，綜合考慮，其兩組分的重量比優選100∶1至10∶2。制劑規格每瓶為含呋芐青霉素0.20g～4.5g。
藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，有機堿、有機酸或其鹽的滅菌水溶液可以含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等。
其抗氧劑和穩定劑可以是無機硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸中的一種或多種；優選L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、EDTA二鈉、焦亞硫酸鈉。抗氧劑或穩定劑加入量(重量比)不超過注射用溶劑總量的5％。
適量的pH調節劑用來調節藥物制劑的pH值，pH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、注射用水、稀磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。
防腐劑可以是苯酚、甲酚、鄰苯基甲酚、氯甲酚、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、硼酸及其鹽等，若加防腐劑，其加入量應該符合制藥行業規定。
在粉末、凍干或液體的制劑，或組合藥物制劑包裝中這些添加劑被認為可以處于各種不同的形態，這取決于pH值和共存的物質，因此，在此前提到的諸如“精氨酸或其鹽，乳酸或其鈉鹽等，是指配制本發明制劑時采用的物質，對它們在粉末、液體或經凍干狀態的制劑中的形態沒有限制。
前面提到，由于呋芐青霉素溶解度小，肌肉注射局部刺激性大，不宜局部肌注給藥，靜脈給藥注射時藥物濃度不宜超過2％，特別在臨床實際操作中護士將呋芐青霉素鉀或鈉或其水合物用注射用水、生理鹽水、5％葡萄糖溶解時，很難在短時間將呋芐青霉素鉀或鈉或其水合物完全溶解，0.5g規格的注射用呋芐青霉素鉀或鈉用注射用水5～6ml一般需要20-90min振蕩，甚至更長時間才能使得肉眼看上去完全溶解。0.5g規格的注射用呋芐青霉素鉀或鈉用注射用水3ml振蕩30min后，甚至放置24小時也無法完全溶解。
令人驚訝的是，盡管呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀三水合物、呋芐青霉素鉀是強堿弱酸鹽，但是，當呋芐青霉素鈉用乳酸鈉、乳酸或枸櫞酸鈉溶液去溶解時，發現很快就能溶解，成倍縮短溶解時間。
進一步研究，令人驚訝的是，當0.5g呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀三水合物或呋芐青霉素鈉二水合物在加入不同量的固體賴氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等，比不加上述少量物質在使用同樣量(5ml)的注射用水，生理鹽水、5％葡萄糖水或10％葡萄糖水溶解的情況下，能夠比原來不加的情況下更快地溶解呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀三水合物、呋芐青霉素鈉二水合物，溶解速度快1倍以上，甚至更快，而原來需要花費的時間為20-90分鐘，甚至更長時間才能在肉眼狀態下觀察到完全溶解。
進一步試驗發現，當0.5g呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀三水合物中，將不同量的固體賴氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等用5ml水、生理鹽水、5％葡萄糖水或10％葡萄糖水先溶解形成溶液，再去溶解呋芐青霉素，同樣成倍縮短溶解時間。進一步研究發現，在呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀三水合物在加入多量的固體賴氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等，在同等條件下，同樣能使前者溶解速度加快。所花費的時間明顯縮短，而原來需要20-90分鐘，甚至更長時間才能在肉眼觀察情況下溶解的。
研究發現，助溶劑顆粒的大小影響組合物溶解的速度，60～500目的助溶劑比14-20目的助溶劑助溶效果要好得多，能夠使組合物更快速溶解。將呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉或呋芐青霉素鉀三水合物與粒度大小在60～500目的賴氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等均勻混合比非均勻混合能夠更有效縮短混合物的溶解時間，增加前者的溶解度。
本發明的易溶解的組合物的組合包裝同樣解決呋芐青霉素粉針制劑臨床使用上的溶解難題。
事實上，前面沒有任何一個中國專利沒有指明加速呋芐青霉素溶解，增加溶解度的內容，這是一個長期沒有解決的問題，本研究的申明使之得以解決，本發明在原來基礎上有顯著的進步。
本發明抗菌藥物組合藥物制成的針劑可以用于治療革蘭氏陽性和陰性細菌感染，例如呼吸系統感染、肝膽系統感染、腹腔感染、尿路感染、軟組織和創面感染、盆腔感染、敗血癥、腦膜炎、婦科感染、細菌感染以及多種微生物感染。本發明的針劑通常適用于治療對β-內酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對一些耐青霉素微生物有效，用于人類的感染疾病的治療，也適用于獸類感染疾病的治療，其優點是水溶解性好，溶解速度更快，溶解度增大，動物實驗表明局部刺激性減少，不但可以靜脈滴注，對于輕至中度感染，一般情況下呋芐青霉素的日劑量在2-8g，分2-4次給藥，每1克藥物溶于5％的葡萄糖或9％的生理鹽水50-100ml中，靜脈滴注；還可以肌注和靜脈推注，但肌肉注射的劑量每次一般不超過0.5g，這使得臨床使用更方便，也表明具有顯著的進步。
呋芐西林及其混合物室溫下溶解試驗證明本發明能夠解決呋芐西林制劑目前存在的問題，室溫留樣試驗和加速穩定性試驗表明組合物可以穩定保存在室溫狀態下，這為工業化建立了基礎。
本發明不限于以下所述的例表1 混合物1呋芐西林鈉～L-精氨酸(10∶1)(規格0.5g)*室溫留樣試驗結果
*規格0.25g是指以含主藥含量計，下同。室溫留樣試驗(25℃，RH 60％)含量測定方法，按照國家藥品標準規定方法進行。
表2 混合物2呋芐西林鈉～無水碳酸鈉(25∶1)(規格0.5g)室溫留樣試驗結果
表3 混合物3呋芐西林鈉～L-精氨酸(100∶1)(均為100目)(規格0.5g)加速試驗結果
表4 混合物E呋芐西林鈉～葡甲胺(20∶1)(規格0.5g)加速試驗結果
表5 混合物5呋芐西林鉀三水合物～L-精氨酸(50∶1)(均為100目)(規格0.5g)加速試驗結果
表6 呋芐西林及其混合物室溫下溶解試驗結果
表7 呋芐西林室溫下溶解速度試驗結果
表8 呋芐西林及其混合物(混勻)室溫下溶解試驗結果
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳述，實施例1在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由粒度大小在100目的無菌呋芐青霉素鈉100克與粒度大小在200目的無菌L-精氨酸1g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例2在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由100目的無菌呋芐青霉素鈉200克與100目無菌L-精氨酸1g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例3在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌L-精氨酸400g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例4在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由100目的無菌呋芐青霉素鉀三水合物100克與100目的無菌L-精氨酸50g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例5在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與粒度大小在100目無菌碳酸鈉2g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例6在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌碳酸鈉10g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成100支；實施例7在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌葡甲胺20g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成400支；實施例8在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由100目的無菌呋芐青霉素鈉100克與100目的無菌舒巴坦鈉100g，以及100目的L-精氨酸2g，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成200支；實施例9在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由100目的無菌呋芐青霉素鈉100克與100目的無菌舒巴坦鈉50g，以及100目L-精氨酸10g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成200支；實施例10在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由100目的無菌呋芐青霉素鈉100克與粒度大小在100目的無菌氨丁三醇2g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成200支；實施例11在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌他唑巴坦鈉25g，以及100目的L-精氨酸1g充分混合按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成50支；實施例12在GMP條件下，本抗菌組合藥物由無菌呋芐青霉素鉀三水合物100克與無菌舒巴坦鈉100g，以及100目的L-精氨酸1.2g，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成200支；實施例13在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌他唑巴坦鈉25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成50支；實施例14在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉100克與無菌他唑巴坦鈉25g，以及100目的賴氨酸25g充分混合，制成組合藥物制劑，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成50支；實施例15在GMP條件下，本抗菌組合藥物制劑由無菌呋芐青霉素鈉200克與無菌他唑巴坦鈉25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作，分裝成50支；實施例16本抗菌組合藥物制劑由分裝于西林瓶中的無菌呋芐青霉素鈉4克，另將氨丁三醇1.44克、氯化鈉0.072克、氯化鉀0.0134克溶于20ml注射用水中，過濾，灌裝入安瓿中、熔封、滅菌而成，再將分裝好無菌呋芐青霉素鈉的西林瓶與注射用溶劑裝入同一個盒中，組成組合藥物制劑；實施例17將無菌呋芐青霉素鈉4克分裝于西林瓶中，另將乳酸鈉2.24克、L-半胱氨酸0.02克溶于20ml注射用水中，過濾，灌裝入安瓿中、熔封、滅菌而成，再將分裝好無菌呋芐青霉素鈉的西林瓶與注射用溶劑裝入同一個盒中，組成組合藥物制劑；實施例18將無菌呋芐青霉素鈉2克分裝于西林瓶中，另將賴氨酸0.5克、間甲酚0.02g，亞硫酸鈉0.02克溶于6ml注射用水中，0.1M鹽酸調節pH值為7.8左右，過濾除菌，灌裝入安瓿中、滅菌而成，再將分裝好無菌呋芐青霉素鈉的西林瓶與注射用溶劑裝入同一個盒中，組成組合藥物制劑；實施例19在GMP條件下，將無菌呋芐青霉素鈉10克與L-精氨酸0.5g加水使溶解，0.1N鹽酸或.0.1N氫氧化鈉調節pH值為7.5左右，加注射用水定容到30ml，0.22μm濾膜過濾，按每瓶約3毫升分裝，加塞、-45℃下預凍4小時，-20℃左右冷凍干燥24小時，然后升溫至15℃左右干燥6小時，壓塞、放真空、出箱。
此外，無菌的組分A和無菌的組分B兩個固體成分也可以分別在GMP條件下填充在兩個不同的瓶中，形成組合包裝，用注射用水將組分B先溶解，再用B溶液溶解A瓶中固體。再則，無菌的組分A和無菌的組分B1可先混合或不混合情況下填充在1個西林瓶中，無菌的組分B2填充在另1個不同的瓶中，加蓋壓塞后形成組合包裝，使用時用注射用水將組分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一個瓶中固體組分A和組分B1，組分B2可以做成無菌溶液并可含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等，在臨床治療中發揮其作用。
本發明不限于以上所述的實施例。
權利要求
1.一種易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑，其特征在于至少包括如下組分組分A呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，組分B藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，水溶性的有機堿、有機酸或其鹽的一種或幾種；其組分A和組分B的重量比為100∶0.5至1∶10。
2.根據權利要求1所述的易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑，其特征在于呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，為呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物等以及生理上可接受的水溶性藥用鹽的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑，其特征在于藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機或有機酸鹽，其中鹽可以為堿金屬鹽、堿土金屬鹽，包括無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、12水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、乳酸鈉、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鈣等的一種或幾種；藥學上可接受的水溶性的有機堿、有機酸或其鹽，包括葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鹽、葡萄糖酸及鹽，醋酸鈉、醋酸銨、乳酸鹽，馬來酸及鹽、琥珀酸及鹽、堿性氨基酸包括L-賴氨酸、DL-賴氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸等，或其藥物學可接受的無機或有機酸鹽的一種或幾種。
4.根據權利要求1、3所述的易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑，其特征在于藥學上可接受的水溶性水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，優選L-精氨酸、賴氨酸、舒巴坦鈉、克拉維酸鉀、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鈉一水合物、碳酸鈉、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸鈉的一種或幾種。
5.一種易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑的制備方法，其特征在于可以按如下方法制備a.可先將組分A呋芐青霉素其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，包括呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物的一種或幾種分裝在一個西林瓶中；與組分B至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽一種或幾種，制成的無菌的溶解組分A的溶劑，其中可以含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等，放在一個包裝盒中，組合成組合式注射劑，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。b.無菌的組分A和無菌的組分B1，即至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，可先混合或不混合情況下填充在1個西林瓶中，無菌的組分B2即至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，填充在另1個不同的瓶中，加蓋壓塞，使用時用注射用水將組分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一個瓶中固體組分A和組分B1，組合成組合包裝，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。組分B2可以做成溶液并可含有抗氧劑和穩定劑、防腐劑、pH調節劑等。c.可將組分A呋芐青霉素其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，包括呋芐青霉素、呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物與與組分B至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽，充分混合，分裝在一個西林瓶中；再將組分B至少包含權利要求1、3、4所述的一種藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽，有機堿、有機酸或其鹽的一種或幾種，制成的無菌的溶解組分A的溶劑，其中可以含有抗氧劑、穩定劑、防腐劑、pH調節劑，放在一個包裝盒中，組合成組合式注射劑，組分A和B的重量比為100∶0.5至1∶10。
全文摘要
本發明涉及一種易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑及制備方法，它是由呋芐青霉素或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，與藥學上可接受的水溶性堿金屬或堿土金屬的無機鹽，有機堿、有機酸或其鹽，組成的易溶解的組合藥物制劑。其組分A和組分B的重量比為100∶0.5至1∶10。本發明解決了呋芐青霉素粉針制劑臨床使用上的溶解難題。
文檔編號A61K47/18GK1872057SQ200610074928
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月4日 優先權日2005年5月25日
發明者劉力 申請人:劉力