專利名稱：8－亞甲基－甲胺－尼泊爾鳶尾異黃酮和以該化合物為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物，以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療心、腦血管病，骨質疏松癥中的應用。
背景技術：
葛花(Flos Puerariae)，又名葛條花，為豆科(Leguminosae)植物野葛(Pueraria Lobata(Willd.)Ohwi)的干燥花蕾。性涼，味甘，入歸陽明經。《神農本草經》、《本草綱目》等記載其具有解酒醒脾之功效，主治傷酒發熱煩渴、不思飲食、嘔逆吐酸、吐血、腸風下血等癥。
葛花在我國分布廣泛，植物資源豐富，其中黃酮、皂苷等有效成分，有很強的藥理活性。但國內對其化學成分、藥理作用和臨床應用的研究還不夠深入，目前在我國主要有葛花解醒湯用于臨床，葛花茶、葛花露等保健品上市。主要局限于解酒、保肝藥等。
在公開號為CN1723988A的專利文獻中，公開了葛花苷的藥物組合物及其應用。其中有關于葛花苷(葛花中主要活性成分之一kakkalide，5，7-dihydroxy-6，4′-dimethoxyisoflavone-7-O-β-D-xylopyranosyl-6-O-β-D-glucopyranoside)抗心腦缺血性疾病的藥理數據，數據表明，葛花苷對心腦血管缺血性疾病有一定療效，但是其溶解性問題限制了其制劑的發展，為解決溶解性該專利使用了羥乙基-β-環糊精等存在爭議的輔料，對于今后的臨床用藥留下了安全隱患。
為了克服葛花苷及其苷元(尼泊爾鳶尾異黃酮)水溶性差的不足，在公開號為CN 1594307A的專利文獻中，公開了野葛花中尼泊爾鳶尾異黃酮的提取分離及其磺化物制備方法和藥物用途。利用磺化反應制得水溶性較好，且具一定藥用價值的尼泊爾鳶尾異黃酮-3`-磺酸鈉。但是，在經過大量藥理實驗得出，尼泊爾鳶尾異黃酮-3`-磺酸鈉對心、腦血管病的治療效果并不理想。
發明內容
本發明的技術任務，是根據上述現有技術的不足，提供一種具有藥用價值的，高水溶性尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物。
本發明的進一步技術任務是提供一種治療心、腦血管病及骨質疏松癥的藥物組合物。
本發明另一技術任務是提供上述衍生物在制備治療心、腦血管病及骨質疏松癥的藥物方面的用途。
由下述結構式(I)表示的尼泊爾鳶尾異黃酮的衍生物 及其藥用鹽。
本發明所說的尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物的藥用鹽是指藥學上可接受的鹽，含有藥用的鹽含選自可作為藥用的各種有機和無機羧酸鹽，例如鹽酸，磷酸，亞磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸，各種天然或非天然氨基酸等。
本發明尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物制備方法將式(II)結構的尼泊爾鳶尾異黃酮、甲醛、甲胺溶于溶劑中，在50-80℃下控溫反應3-6小時，冷卻、過濾即可得化合物(I)。
其反應式為 所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的一種或兩種以上的混合物。
本發明的尼泊爾鳶尾異黃酮的衍生物或其藥用鹽可經口或不經過口給藥，給藥量因藥物不同而各有不同，對成人來說，每天100mg-300mg比較合適。
經口服給藥時，首先使該化合物與常規的藥用輔劑如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、抗氧化劑、包衣劑、芳香劑、表面活性劑等混合，將其制成顆粒劑、膠囊、片劑等形式給藥；非經口給藥時可以注射液、輸液劑等形式給藥。制備上述制劑時，均可使用常規的制劑技術。
經大量藥理試驗及動物試驗可得，本發明的尼泊爾鳶尾異黃酮的衍生物或其藥用鹽具有很好的水溶性，對改善和治療心、腦血管病及骨質疏松癥有明顯效果。
實施方式下面的實施例、制劑實施例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。
〔實施例1〕8-亞甲基-甲胺-尼泊爾鳶尾異黃酮(結構式I)攪拌下將5，7-二羥基-6，4′-二甲氧基異黃酮1g(尼泊爾鳶尾異黃酮)、甲醛1ml、二甲胺2ml溶解于乙醇30ml，在70℃下控溫反應4小時，冷卻，過濾得到1.3g標題化合物。
1、熔點(m.p).185～190℃。
2、質譜(MS)儀器型號API 4000質譜儀，電噴霧源。
測試結果m/z358.1。
結論質譜給出了樣品的[M+H]+離子峰，質譜與標題化合物的分子量是一致的。
3、有機元素分析儀器Perkin-Elmer PE2400元素分析儀；測量元素C、H、N。
樣品的C、H、N元素百分含量與理論值相符合。
樣品的C、H、N元素百分含量
4、所得產物的13CNMR(DMSO-d6，150MHz，δ，ppm)177.8(C-4)，170.3(C-7)，158.7(C-4’)，152.4(C-2)，152.1(C-5)，150.98(C-9)，133.5(C-6)，130.03(C-2′，C-6′)，123.8(C-3)，120.6(C-1′)，113.5(C-3′，C-5′)，98.7(C-10)，97.1(C-8)，58.62(6-OCH3)，55.03(4′-OCH3)，43.4(-CH2-NH-)，32.0(-NH-CH3)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz，δ，ppm)13.05(1H，s，-NH-)，8.05(1H，s，2-H)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz，2′-H，6′-H)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz，3′-H，5′-H)，4.03(2H，s，8-CH2)，3.78(3H，s，4′-OCH3)，3.70(3H，s，6-OCH3)，2.53(3H，s，8-N-CH3)。
〔實施例2〕8-亞甲基-甲胺-尼泊爾鳶尾異黃酮門冬氨酸鹽8-亞甲基-甲胺-尼泊爾鳶尾異黃酮(1g)與門冬氨酸(0.4g)在水中加熱反應成鹽，過濾，再經過減壓干燥得到(1.33g)標題化合物。m.p.195～203℃。
通過下面的試驗說明本發明的化合物在改善和治療心、腦血管病及骨質疏松癥的有明顯效果。
〔試驗實施例1〕靜脈滴注給藥對麻醉犬急性心肌缺血的影響試驗樣品將實施例2所得化合物溶于蒸餾水中，濃度為80.0mg/kg。(試驗組)對照樣品葛根素注射液，100mg/kg(陽性對照組)；尼泊爾鳶尾異黃酮-3’-磺酸鈉(簡稱磺酸鈉對照)溶于蒸餾水中，濃度為80.0mg/kg。
生理鹽水(心肌缺血模型組)。
動物雜種犬20只，體重11.5～16.5kg，雌雄兼有，購自濟南郊區。實驗前馴養1周，擇其正常、健康、雌性無孕者供試驗用。
儀器BioPAC多導生理信號采集分析系統，美國BioPAC公司。KNOEPRO型全自動生化分析儀，芬蘭康藝儀器公司。XD-2型心外膜電極，北京中醫研究院西苑醫院。Q811型求積儀，浙江新安江科學儀器廠。
方法正常健康犬20只，體重11.5～16.5kg，雌雄兼有，隨機分為4組，即試驗組組80.0mg/kg，磺酸鈉對照組組80.0mg/kg，陽性對照藥葛根素注射液組100mg/kg及心肌缺血模型組。動物經2.5％戊巴比妥鈉(25mg/kg)靜脈麻醉，分離氣管并插管，備接電動呼吸器行人工呼吸。分離股靜脈備用(供取血用)。犬右側臥位，于左側第四肋間隙開胸，做心包床，分離冠狀動脈左前降支近1/2處，引線備結扎用。將心外膜電極縫于心外膜上，經波段開關與BioPAC多導生理信號采集分析系統相連記錄心外膜電圖。術后緩慢恒速靜脈滴注生理鹽水，以補充體液。結扎冠狀動脈后30min記錄心外膜電圖，計算30個導聯ST段移位的總值(∑-ST)及ST段移位超過2mv的導聯數(N-ST)作為藥前值。靜脈滴注給藥，滴速40滴/min。給藥體積為10.0ml/kg，心肌缺血模型組給予等體積的生理鹽水。分別記錄給藥開始后15min、30min、60min、90min、120min、180min及240min的心外膜電圖，計算∑-ST、N-ST及其變化率。同時分別于給藥前和給藥后2h、4h由犬股靜脈取血檢測CK-MB、CK、AST、LDH。給藥后4h，經左心耳根部向左房注入碳素墨水1.0ml/kg，20-30秒內注完，迅速取下心臟，去除脂肪、心房及右室肌，于-20℃下冰凍30-40min，稱重。在冠狀動脈結扎點下平行冠狀溝將左心室切成等厚的5片，分別稱重，用求積儀測量每片心肌兩面碳素墨水染色區(非缺血區)及未染色區(缺血區)面積，計算缺血區占左心室肌重量的百分率。然后將5片心肌置于37℃N-BT染液中，振搖染色15min取出，如上測出梗塞區(淺紅色)及非梗塞區(暗紅色)面積，計算梗塞區占左心室肌重量的百分率，并計算出梗塞區占缺血區心肌重量的百分率。實驗結果分別與心肌缺血模型組比較，進行統計學分析處理。
結果(1)試驗組對麻醉犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影響試驗組給藥后240min可以明顯減輕麻醉犬急性心肌缺血程度(∑-ST)，與心肌缺血模型組比較均有明顯差異(P＜0.05)。葛根素注射液給藥后240min明顯減輕麻醉犬急性心肌缺血程度(P＜0.05)。磺酸鈉對照組無明顯差異。結果詳見表1。
(2)試驗組對麻醉犬急性心肌缺血范圍(N-ST)的影響試驗組給藥后240min明顯縮小麻醉犬急性心肌缺血范圍(N-ST)，與心肌缺血模型組比較有明顯差異(P＜0.05)。葛根素注射液給藥后240min明顯縮小麻醉犬急性心肌缺血范圍(P＜0.05)，180min有降低趨勢。磺酸鈉對照組無明顯差異。結果詳見表2。
(3)試驗組對麻醉犬急性心肌缺血心肌梗塞面積的影響用N-BT染色顯示的心肌梗塞面積與心外膜電圖所測定的結果大致一致。試驗組大劑量組具有明顯減輕心肌缺血的損傷性作用，使麻醉犬急性心肌梗塞面積明顯縮小，與心肌缺血模型組比較均有明顯差異(P＜0.05)。葛根素注射液與試驗組作用相當。磺酸鈉對照組無明顯差異。結果詳見表3。
(4)試驗組對麻醉犬急性心肌缺血心肌酶譜的影響試驗組和葛根素注射液分別于給藥后4h明顯降低血清CK-MB，與心肌缺血模型組比較均有明顯差異(P＜0.05)，但對CK、AST、LDH無明顯影響。磺酸鈉對照組無明顯差異。結果詳見表4、表5、表6、表7。
表1.試驗組對犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較*P＜0.05表中變化率為每只動物藥后不同時間點變化率之和的均值。(下同)
表2.試驗組對犬急性心肌缺血范圍(N-ST)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較*P＜0.05
表3.試驗組對犬急性心肌缺血面積及梗塞面積的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較*P＜0.05
表4.試驗組對犬急性心肌缺血心肌酶譜CK-MB(u/L)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較*P＜0.05表5.試驗組對犬急性心肌缺血心肌酶譜CK(u/L)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較P＞0.05
表6.試驗組對犬急性心肌缺血心肌酶譜AST(u/L)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較P＞0.05表7.試驗組對犬急性心肌缺血心肌酶譜LDH(u/L)的影響(n＝5，X±SD)
注與缺血模型組比較P＞0.05
〔試驗實施例2〕對大鼠腦損傷的保護作用試驗樣品將實施例2所得化合物溶于蒸餾水中，濃度為100mg/kg(大劑量組)、50mg/kg(中劑量組)及25mg/kg(小劑量組)。
對照樣品鹽酸川芎嗪注射液，7.2mg/kg(陽性對照組)；生理鹽水(假手術組、腦缺血模型組)。
動物Wistar大鼠，體重160-180g，由山東魯抗醫藥集團有限公司提供，許可證號魯動質字200001001。
方法(1)大鼠急性不完全腦缺血模型的建立Wistar大鼠90只，雌雄兼用，體重160-180g。隨機分為6組，分別為假手術組、腦缺血模型組、大劑量組、中劑量組、小劑量組、陽性對照組。每組15只。尾靜脈注射給藥。給藥體積為1.0ml/200g。給藥時間為阻斷腦血流前20min。假手術組和腦缺血模型組均給予等體積的生理鹽水。大鼠經25％烏拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，頸部正中切口，分離兩側頸總動脈，雙重結扎(假手術組僅穿雙線但不結扎)，造成急性實驗性不完全性腦缺血。結扎后3h快速斷頭取腦，裝入稱量瓶稱腦濕重，計算腦指數[(腦濕重/體重)×100％]，然后置于110℃烤箱中烘至恒重，稱腦干重，計算腦含水量[(濕腦重-干腦重)/濕腦重×100％]。其中各組均有5只大鼠實驗完畢，迅速取出腦組織，經10％福爾馬林固定，常規切片，染色，以檢測腦組織形態學變化。
(2)腦缺血后腦毛細血管通透性測定雄性大鼠60只，分組、給藥、及造模同前。假手術組和腦缺血模型組均給予等體積的蒸餾水。缺血模型組及各實驗組則在結扎兩側頸總動脈前5min由尾靜脈注射伊文思藍50mg/kg。假手術組與模型組和各實驗組注射伊文思藍的時間、劑量相同，但不結扎兩側頸總動脈。結扎3h后，斷頭取腦稱重，并分別浸泡于甲酰胺溶液(4ml/腦)中，在45℃恒溫箱中溫育72h，待腦組織中伊文思藍全部浸出，取含伊文思藍色素液用722型光柵分光光度計620nm處進行比色，測定OD值，以OD值/g腦濕重表示。
(3)數據處理 結果以均值加減標準差表示，以t檢驗進行統計學處理，p＜0.05代表差異具有顯著性。
結果(1)對腦指數和腦含水量的影響實驗結果表明，腦缺血模型組的腦指數和腦含水量明顯高于假手術組，經統計學處理有顯著性差異(P＜0.05)，說明腦缺血模型建立成功。大劑量組可降低急性不完全性腦缺血大鼠的腦指數升高和腦含水量增加，表明試驗樣品可減輕大鼠急性不完全性腦缺血所引起的腦水腫。結果詳見表8。
表8.對急性不完全性腦缺血大鼠腦指數、腦含水量的影響(X±s，n＝10)
注與假手術組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與腦缺血模型組比較，△P＜0.05(2)對腦缺血模型大鼠腦毛細血管通透性的影響結果表明，腦缺血模型組腦毛細血管通透性明顯高于假手術組。表現為單位腦組織伊文思藍含量顯著升高；鹽酸川芎嗪注射液組和大劑量組伊文思藍含量均明顯減少，使單位組織伊文思藍含量恢復至正常或接近正常，與模型組比較有顯著性差異。結果見表9。
表9.對大鼠腦組織毛細血管通透性的影響(X±s，n＝10)
注與假手術組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較△P＜0.05，△△P＜0.01(3)對大鼠腦組織形態學的影響鏡下所見假手術組大腦皮層、小腦、海馬等組織結構正常，無充血、水腫及腦軟化灶等改變。神經細胞、膠質細胞未見變性、壞死等形態學改變。腦缺血模型組腦組織充血、水腫，小血管擴張。部分神經元輕度腫脹，海馬區部分神經細胞明顯腫大，部分壞死。大劑量組腦組織輕度充血、小血管輕度擴張。部分神經元輕度腫脹，海馬區部分神經細胞腫大，少量壞死。缺血改變明顯輕于模型組。中劑量組腦組織輕度充血、小血管輕度擴張。部分神經元輕度腫脹，海馬區部分神經細胞腫大，少量壞死。缺血改變輕于模型組。小劑量組腦組織輕度充血、小血管輕度擴張。部分神經元輕度腫脹，海馬區部分神經細胞腫大，少量壞死。缺血改變輕于模型組。鹽酸川芎嗪注射液組腦組織輕度充血、小血管輕度擴張。部分神經元輕度腫脹，海馬區部分神經細胞腫大，少量壞死。缺血改變輕于模型組。
本實驗例表明，結扎大鼠雙側頸總動脈形成急性不完全性腦缺血時，腦指數、腦含水量和毛細血管通透性均明顯增加，而試驗組通過減少腦指數、減輕毛細血管通透性、緩解腦水腫，血腦屏障通透性改變，大腦局部血流量增加。可以改善腦微循環血液灌流，改善腦組織的缺血狀態，減輕腦組織的缺血性損傷，從而對大鼠缺血性腦損傷有很好的保護作用，有望成為治療缺血性腦血管病的良藥。
〔試驗實施例3〕抗骨質疏松作用試驗樣品將實施例2所得化合物溶于蒸餾水中，濃度為100mg/kg(大劑量組)、50mg/kg(中劑量組)及25mg/kg(小劑量組)。
對照樣品鹽酸川芎嗪注射液，7.2mg/kg(陽性對照組)；生理鹽水(假手術組、腦缺血模型組)。
動物Wistar大鼠，230-270g，山東大學實驗動物中心提供。
方法取雌性大鼠60只(分六組)，除假手術組只開腹分離雙測卵巢而不作切除外，其余各組大鼠在無菌條件下，腹腔注射1％戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，切除雙測卵巢建立大鼠骨質疏松模型，術后腹腔注射0.5ml慶大霉素預防感染。術后2周開始給藥，將大鼠隨機分為6組，分別為假手術組、模型組、受試物大(100mg/kg)、中(50mg/kg)、小(25mg/kg)劑量組及陽性對照尼爾雌醇組(150mg/kg)，每組10只，給藥體積1ml/200g，每天給藥1次，連續60天，假手術組及模型對照組給予等體積的蒸餾水。在給藥50天取靜脈血測血清鈣、磷、堿性磷酸酶及雌激素，給藥60天，將大鼠處死，解剖大鼠子宮肉眼觀察子宮發育情況并進行病理組織學檢查，取雙側股骨，一側作骨鈣含量測定，一側作病理組織學檢查。
結果(1)對血清鈣、磷及堿性磷酸酶的影響，結果見表10。
表10.對血清鈣、磷及堿性磷酸酶的影響(n＝10，X±SD)
注與假手術組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較△P＜0.05，△△P＜0.01由表6可見，大、中劑量組大鼠血清鈣、磷、血清堿性磷酸酶與模型組比較有升高趨勢，但無顯著差別。
(2)對血清雌激素、骨鈣的影響，結果見表11。
表11.對血清雌激素、骨鈣的影響(n＝10，X±SD)
注與假手術組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較△P＜0.05，△△P＜0.01由表7可見，受試物大、中劑量組骨鈣含量與模型組比較有升高趨勢，受試物大劑量使血清雌激素水平有明顯升高趨勢。(3)子宮病理組織學檢查結果去勢模型組子宮內膜上皮輕度萎縮，分泌不活躍；大部分腺體呈輕至中度萎縮，部分腺體反應性擴張但腺細胞無分泌功能，腔內無分泌物；間質細胞反應性增生，固有層內血管明顯減少，肌層及外膜變薄。
假手術組子宮內膜上皮及腺體正常，上皮細胞及腺細胞分泌活躍；無間質反應性增生，固有層有炎細胞浸潤，血管正常，無明顯擴張充血，肌層及外膜正常。
陽對組子宮內膜上皮正常，腺體欠發達，腺細胞分泌不活躍；固有層有炎細胞浸潤，與去勢組比較，間質疏松，無間質細胞增生，有少量血管；肌層層次正常，但血管欠發達，外膜正常。
小劑量組子宮內膜上皮輕度萎縮，分泌不活躍；間質細胞輕度反應性增生，固有層腺體發達，腺細胞分泌活躍，血管較去勢模型組及陽對組豐富；肌層及外膜正常。
中劑量組子宮內膜上皮趨于正常，分泌活躍；間質正常，固有層腺體發達，腺細胞分泌活躍，血管更加豐富；肌層及外膜正常。
大劑量組子宮內膜上皮正常，分泌活躍；間質正常，固有層腺體發達，腺細胞分泌活躍，與小、中劑量組比較無明顯差異；血管更加豐富、充盈；肌層及外膜正常。
(4)股骨病理組織學檢查結果假手術組骨小梁排列密集，互相連接呈網狀結構，骨小梁厚度大，其間距小，骨細胞正常。
去勢模型組去除卵巢后骨小梁變細，部分斷裂，骨吸收陷凹增多，髓腔擴大，皮質骨變薄。與假手術組比較，同樣倍數下骨小梁的連接中斷點多，骨小梁明顯減少，髓腔間距增大，正常骨細胞減少，骨細胞空陷凹增多。
陽對組與去勢組比較骨小梁規則，數目明顯增多，厚度增加，斷裂少，髓腔間隙變小。同樣倍數下正常骨細胞接近假手術組。
小劑量組與去勢組比較，骨小梁數目輕度增多，厚度輕度增加，骨細胞空陷凹減少，但正常骨細胞仍較少。
中劑量組骨小梁數目較小劑量組增多，厚度增加，髓腔間隙變小，正常骨細胞增多，但仍低于陽對組。
大劑量組骨小梁數目明顯增多，厚度增加，斷裂少，髓腔間隙變小，同樣倍數下正常骨細胞數目接近陽對組，骨組織學改變程度稍重于假手術組。
結論在本試驗所用劑量范圍內，本發明化合物能夠促進骨鈣沉積，減輕切除卵巢大鼠骨皮質變薄程度，增加骨小梁數量，減少破骨細胞數量；說明對骨質疏松癥具有明顯的預防和治療作用，且這種作用呈現一定劑量依賴性。
下面的實施例說明包含由本發明提供的化合物的藥用制劑。
〔制劑實施例1〕片劑按照本領域已知的方法制備片劑，每片含有下述成份化合物(實施例1)60mg、乳糖80mg、硬脂酸鎂3mg聚乙烯吡咯烷酮7mg。
〔制劑實施例2〕膠囊按照本領域已知的方法制備膠囊，每個膠囊中含有下述成份化合物(實施例2)60mg、乳糖85mg、玉米淀粉20mg硬脂酸鎂1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg。
〔制劑實施例3〕注射液按照本領域已知的方法制備注射液，每個注射液中含有下述成份化合物(實施例2)100mg、注射用水10ml。
采用常規法注射劑的制備工藝制成，每瓶10ml，含化合物2(100mg)。用法葡萄糖注射液稀釋，肌肉注射，一日二次，每次1-2支；靜脈點滴，一日一次，每次2-3支。
〔制劑實施例4〕凍干制劑、無菌粉末按照本領域已知的方法制備凍干制劑、無菌粉末，每個凍干制劑、無菌粉末中可以含有下述成份化合物(實施例2)100mg、甘露醇120ml。
采用常規法凍干制劑、無菌粉末的制備工藝制成，每瓶含實施例2化合物(100mg)。用法葡萄糖注射液稀釋，肌肉注射，一日二次，每次1-2瓶；靜脈點滴，一日一次，每次2-3瓶。
權利要求
1.由下述結構式(I)表示的尼泊爾鳶尾異黃酮的衍生物 及其藥用鹽。
2.權利要求1所述化合物的制備方法將尼泊爾鳶尾異黃酮、甲醛、甲胺溶于溶劑中，在50-80℃下控溫反應3-6小時，冷卻、過濾即可得化合物(I)。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的一種或兩種以上的混合物。
4.用于改善或治療心、腦血管病，骨質疏松癥的藥物組合物，其中含有權利要求1的尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物或其藥用鹽作為有效成分，并含有常規藥用載體。
5.權利要求1中尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物或其藥用鹽在制備改善或治療心、腦血管病，骨質疏松癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及新穎的結構式(I)的尼泊爾鳶尾異黃酮衍生物及其藥用鹽。本發明還涉及該化合物的制備方法，以該化合物為活性成份的藥物組合物，以及本發明化合物和藥用組合物在制備改善或治療心、腦血管疾病和抗骨質疏松的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/352GK1907979SQ20061006840
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月18日 優先權日2006年8月18日
發明者仲英, 王福文, 劉魯, 解硯英, 王菊, 牟艷玲, 左春旭, 胡志力, 王元書, 周玲 申請人:山東省醫學科學院藥物研究所