專利名稱：：一種用于小兒腹瀉的藥物組合物的制作方法一種用于小兒腹瀉的藥物組合物
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，特別涉及一種主要用于小兒腹瀉的藥物組合物，該藥物組合物主要由腫節風、石榴皮和炮姜炭制成。2、
背景技術：
小兒腹瀉是一種消化道綜合征，一年四季都會發生，但尤以夏秋季節最為多發。秋季腹瀉主要由輪狀病毒引起，其次有杯狀病毒、星狀病毒等。病毒侵入到小腸絨毛上皮細胞，造成隱窩及腺窩細胞功能障礙，引起分泌及吸收障礙性腹瀉。屬中醫外感泄瀉范疇。中醫認為泄瀉之本在于脾胃，胃為水谷之海，主受納，脾為生化之源，主運化精微，升清降濁。脾胃功能健旺，則消化、吸收、傳送正常，精微可化氣生血。由于小兒脾胃發育未完善，且多為獨生子女，家長過于溺愛，予以大量高蛋白、高熱量、不易消化食物，反而增加了脾胃的負擔，致水反為濕、谷反為滯，水谷不分，并走大腸而發生泄瀉。對于小兒秋季腹瀉尚無特效治療方法，目前治療應用抗生素較為普遍，但治療大多無效,中成藥也不少，如"小兒腹瀉沖劑"、"臍風散"等，但這些藥大多起效速度慢，治療效果不明顯，所以，迫切需要開發毒副作用小，療效好的中藥。腫節風為金栗蘭科植物草珊瑚Sflmmc/rag/a6ra(Thunb.)Nakai的干燥全株。味苦、辛，性平。歸心、肝經。有清熱涼血，活血消斑，祛風通絡之功效。用于血熱紫斑、紫癜，風濕痹痛，跌打損傷。現代藥理研究證明，腫節風具有提高機體免疫力、抗病原微生物、抗胃潰瘍等作用。石榴皮為石榴科植物石榴尸wi/oigra"ammL.的干燥果皮。味酸、澀，性溫。歸大腸經。有澀腸止瀉，止血，驅蟲之功效。用于久瀉，久痢，便血，脫肛，崩漏，白帶，蟲積腹痛。《本草綱目》謂"止下痢下血、脫肛、崩中、帶下"。近代臨床用以治療急、慢性痢疾均有效。生姜為姜科植物姜Z/"g訪woJci'"a/eRosc.的新鮮根莖。干姜系生姜的宿根挖出后洗凈雜質切片曬干或微火烘干而成。炮姜炭為干姜置火上徐徐炮至焦黑透心，但仍具塊狀。味辛，性熱。歸脾、胃、腎、心、肺經。有溫中散寒，溫經止血之功效。用于脾胃虛寒，腹痛吐瀉,吐紐崩漏，陽虛失血。目前，利用腫節風、石榴皮和炮姜炭相互作用、配伍組方，用于制備治療小兒腹瀉的藥物組合物，尚未見報道。3、
發明內容為了滿足臨床需要，擴大用藥品種，本發明提供了一種主要用于小兒腹瀉，尤其用于小兒秋季腹瀉的藥物組合物及其制備方法。小兒秋季腹瀉屬中醫外感泄瀉范疇，為小兒"脾常不足"，濕易困脾，使脾陽不振、運化失司、濕邪壅滯于大腸、清濁不分、升降悖逆所致。據此可釆用"清熱燥濕，澀腸止瀉"的原則治療。方中腫節風味苦、辛，性微溫，歸肺、大腸、肝經，主要功能為清熱涼血、祛風通絡、活血散結；石榴皮味酸、澀，性溫，歸大腸經，澀腸止瀉、升陽固脫；炮姜炭味辛，性微溫，溫中止瀉，健脾消積。三者合用，使脾陽得振，濕熱得除，小兒腹瀉各種癥狀得以改善或消除。用于治療嬰幼兒腹瀉，效果顯著。制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的用量是發明人經過大量摸索總結得出的，其組成為腫節風525份、石榴皮525份、炮姜炭220份。制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成優選為腫節風1020份、石榴皮1020份、炮姜炭815份。制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成進一步優選為腫節風15份、石榴皮15份、炮姜炭12份。制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減小，如大規模生產可以千克為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比不變。制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的重量配比是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應調整組成的比例，增加或者減少不超過100%。如以上重量份可以以克為單位制成制劑腫節風450g石榴皮450g炮姜炭360g可制成1000劑的藥物制劑，如膠囊劑可制成1000粒，片劑可制成1000片。上述藥物組合物可以采用中藥制劑的常規方法制備成任何常規制劑。例如，可以將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些原料藥一起水煎，服用水煎液；為了使制成本發明藥物組合物所含藥效組分的原料藥更好的發揮藥效，本發明提供了如下優選工藝，但這些不能限制本發明的保護范圍。上述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮，合并水提液，濾過，濾液濃縮至一定濃度，加乙醇至一定濃度，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠嗇，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。上述制備方法中，優選步驟為-稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，加水68倍量，提取23小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為6080%,攪拌均勻，冷藏靜置醇沉1224小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。上述制備方法的步驟進一步優選為稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為L15U8，加乙醇至含醇量為70%,攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。本發明藥物組合物有祛毒斂腸、溫脾止瀉之功效，用于小兒秋季腹瀉。本發明藥物組合物可以加一種或多種藥學上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，優選口服制劑。以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者時，可將其制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、顆粒、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊等。本發明藥物組合物制成制劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。本發明藥物組合物在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發明藥物組合物的優點在于(1)提供了一種新的用于制備治療小兒秋季腹瀉的藥物組合物，滿足了臨床急需；(2)經過藥理學研究表明，由腫節風、石榴皮和炮姜炭配伍制成的本發明藥物組合物，可以顯著抑制蓖麻油所致小鼠泄瀉，顯著抑制小腸推進運動，顯著降低輪狀病毒實驗大鼠糞便病毒檢査陽性數，臨床資料表明本發明藥物治療小兒秋季腹瀉效果顯著。表明，腫節風、石榴皮和炮姜炭合并用藥，有協同作用，藥效顯著，其結果是本
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的普通技術人員所意想不到的；(3)本發明藥物組合物制備工藝簡單，不同批次藥品間質量差異小，藥品質量均勻穩定。以下通過實驗例來進一步闡述本發明所述藥物組合物的有益效果，即由腫節風、石櫥皮和炮姜炭組成的藥物組合物的藥理實驗。實驗例i本發明藥物組合^r對蓖麻袖所致小鼠泄瀉模型的影響實驗動物ICR小鼠，50只。供試品本發明藥物組合物顆粒劑，處方和制法見實施例3;思密達，博福-益普生(天津)制藥有限公司，3g。實驗方法取ICR小鼠50只，雌雄各半，隨機分成模型對照組，思密達組，本發明藥物組合物低、中、高劑量組。按組分別灌胃給予相應藥物，模型組給予等體積生理鹽水，每曰一次，連續三天。末次給藥40分鐘后，每只動物灌胃給予0.2ml蓖麻油。然后將小鼠放入正下方有濾紙的單元隔離籠內，每格一只。觀察指標濕糞計數；每單元格正下方鋪一10cmXlOcm面積的濾紙作濕糞計數。以濕糞粒數反映泄瀉程度，前16小時更換濾紙一次，724小時換紙一次，記錄24小時內各只動物的累積濕糞總數，與模型對照組比較，用SPSS軟件進行組間t檢驗。結果見表l。表1本發明藥物組合物對蓖麻油所致泄瀉的止瀉作用(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與模型對照組比較，"p〈0.01。結果由表1可見，與模型組比較，本發明藥物組合物各劑量組均能顯著抑制蓖麻油所致小鼠泄瀉(p<0.01),與思密達組相比，效果更好，表明由腫節風、石榴皮和炮姜炭制成的本發明藥物組合物治療泄瀉，效果顯著。實驗例2本發明藥物組合物對小腸推進運動實驗實驗動物ICR小鼠，50只。供試品本發明藥物組合物顆粒劑，處方和制法見實施例3;易蒙停，西安楊森制藥有限公司，2mg。實驗方法取ICR小鼠50只，雌雄各半，隨機分成正常對照組，易蒙停組，本發明藥物組合物低、中、高劑量組。按組分別灌胃分別給予相應藥物，正常對照組給予等體積生理鹽水，每日一次，連續四天。各組小鼠在給藥后第三天開始禁食24小時。實驗第四天，給藥后l小時，灌胃5W活性炭混懸液0.2ml/10gB.W.。20分鐘后，脫頸椎處死動物，打開腹腔，分離腸系膜，剪取上至幽門，下至回盲部之間的腸管，置于平低托盤上，輕輕將小腸拉成直線，測量腸管長度作為"小腸總長度"，從幽門至墨汁前沿的距離作為"墨汁在腸內推進急距離"。計算墨汁推進百分率，用SPSS軟件進行組間t檢驗。結果見表2。墨汁在腸內推進距離(cm)墨汁推進率(％)=-X100%小腸總長度(cm)表2本發明藥物組合物對小腸推進運動的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與正常對照組比較，'p<0.05，VO.Ol。結果由表2可見，與正常對照組比較，本發明藥物組合物低劑量組對小腸推進運動的抑制作用有明顯差異(p<0.05)，本發明藥物組合物中、高劑量組對小腸推進運動的抑制作用有顯著差異(p〈0.01),與易蒙停組相比，本發明藥物組合物低劑量組效果差，本發明藥物組合物中、高劑量組效果均更好，表明由腫節風、石榴皮和炮姜炭制成的本發明藥物組合物可以通過抑制小腸推進運動達到止瀉的目的，且效果顯著。實驗例3本發明藥鉤組^輪狀病奪實驗實驗動物SD大鼠，60只。供試品本發明藥物組合物顆粒劑，處方和制法見實施例3;利巴韋林片，江西天施康中藥股份有限公司，20mg。實驗方法SD大鼠60只，隨機分為6組，分別為正常對照組，模型對照組，利巴韋林組，本發明藥物組合物低、中、高劑量組，每組10只，雌雄各半，均單獨飼養。試驗時，除正常對照組外的各組大鼠均用輪狀病毒細胞液灌胃,每次2ml/只(含病毒4X104TCID50病毒)。每日2次連續2日。第三日起各組分別用相應藥物灌胃，給藥劑量見下表，每日l次，連續用藥3日。正常對照組、模型對照組用生理鹽水灌胃，方法同給藥物組。每日觀察大鼠是否出現癥狀。從第三日起，每日采集大鼠糞便作病毒檢査，第16日取臟器作病理檢査。病毒檢査陽性數比較采用四格表確切概率計算法。表3大鼠糞便中輪狀病毒檢査結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注:"p〈0.05,"p〈0.01，與正常對照組比較；與模型對照組比較，'p<0.05，"p<0.01。結果由表3得知，開始用藥時(即第3天)，模型對照組與正常對照組比較有顯著性差異(p〈0.05);與模型對照組比較，各給藥組大鼠糞便病毒檢査陽性數無顯著性差異。但第4天起，用藥各組與模型對照組比較均有明顯性或顯著性差異(p〈0.05、p<0.01)，試驗藥與陽性組間比較無差異。臟器病理檢査顯示，模型對照組大鼠大腸粘膜充血，有散在淋巴細胞浸潤，部分大鼠有小灶性粘膜壞死、脫落。本發明藥物組合物各劑量組小腸粘膜未見明顯病理改變。其余臟器均未見病理改變。結果顯示，本發明藥物組合物對輪狀病毒感染的實驗動物有較好的保護作用及明顯的抗輪狀病毒作用。實驗例4本發明藥物組合物的臨床預試資料一般資料小兒秋季腹瀉患者30例，全部病例均來自門診，男18例，女12例；年齡在014歲之間。所有患者通過以下標準確診。中醫診斷標準(l)大便次數增多，每日35次或更多，呈淡黃色，如蛋花湯樣，或色褐而臭，可有少量粘液。或伴有惡心、嘔吐、腹痛、發熱、口渴等癥。(2)有乳食不節，飲食不潔或感受濕邪的病史。(3)重度腹瀉每日在20次左右，大便呈水樣或蛋花狀，嘔吐較頻，小便短少，體溫升高，煩渴神萎，皮膚干癟，囟門凹陷，目窩下陷，啼哭無淚，口唇櫻紅，呼吸深長，亦可有腹脹等癥。具備上述(1)或(3)項，結合(2)項即可確診。治療方法本發明藥物組合物顆粒劑口服，每次3.58,每天3次，溫開水調服。5天為1個療程。療程結束后進行療效評定。療效標準治愈1個療程內大便次數、性狀完全恢復正常，異常理化指標恢復正常。顯效1個療程內大便次數明顯減少至治療前的l/3或以下，性狀好轉，異常理化指標明顯改善。有效1個療程內大便次數減至治療前的1/2或以下，性狀好轉，異常理化指標有改善。無效不符合以上標準者。治療結果本發明治愈15例，顯效10例，有效3例，無效2例，總有效率93.3%。表明，本發明藥物組合物治療小兒秋季腹瀉有良好的療效。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例1:本發^a葯物組合物片劑的制備腫節風450g石榴皮450g炮姜炭360g稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.151.18，加乙醇至含醇量為70%，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成顆粒，干燥，壓制成片。實施例2:本發^g藥物組^t膠蠹劑的制備腫節風400g石榴皮400g炮姜炭320g稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.151.18,加乙醇至含醉量為70%，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，裝入明膠硬膠囊。實臃例3:本發明藥物組合，粒劑的制備腫節風450g石榴皮450g炮姜炭360g稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為U51.18，加乙醇至含酵量為70%,攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘千，粉碎，加入糖粉、粘合劑制成顆粒劑。實施例4:本發明藥^f組合^膠蹇的制備腫節風450g石榴皮450g炮姜炭360g稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.151.18，加乙醇至含醇量為70%，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，將大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入藥粉，壓制成軟膠囊。實施例5:本發明藥物組合物滴丸的制備腫節風400g石榴皮400g炮姜炭320g稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭；將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為U51.18，加乙醇至含醇量為70%,攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入藥粉，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60'C滴入冷至l(TC以下的液體石蠟中制成丸。權利要求1.一種主要用于小兒腹瀉的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為腫節風5～25份、石榴皮5～25份、炮姜炭2～20份。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為腫節風1020份、石榴皮1020份、炮姜炭815份。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為腫節風15份、石榴皮15份、炮姜炭12份。4.根據權利要求13所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任一制劑。5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成口服制劑。6.根據權利要求13所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于-稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭，將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮，合并水提液，濾過，濾液濃縮至一定濃度，加乙醇至一定濃度，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉，濾過，濾液減壓回收乙酵至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。7.根據權利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭，將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，加水68倍量，提取23小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為6080%，攪拌均勻，冷藏靜置醇沉1224小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。8.根據權利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于-稱取所述重量份數的腫節風、石榴皮和炮姜炭，將稱好的腫節風、石榴皮和炮姜炭加水煎煮提取二次，第一次加水8倍量，提取3小時，第二次加水6倍量，提取2小時，合并水提液，濾過，濾液濃縮至相對密度為U5U8，加乙醇至含醇量為70%,攪拌均勻，冷藏靜置醇沉24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮至稠膏，烘干，粉碎，加入輔料制成各種制劑。全文摘要本發明屬于醫藥
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，公開了一種主要用于小兒腹瀉的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物主要由腫節風、石榴皮和炮姜炭按一定的重量配比制備而成。它可制成臨床或藥學上可接受的任一劑型，優選口服制劑。該藥物組合物具有祛毒斂腸、溫脾止瀉的功效，可用于小兒腹瀉，尤其對小兒秋季腹瀉有效。文檔編號A61P1/00GK101125194SQ20061006840公開日2008年2月20日申請日期2006年8月18日優先權日2006年8月18日發明者黃振華申請人:黃振華