專利名稱：一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，具體而言，本發明涉及一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法。
背景技術：
曲克蘆丁(Troxerutin)的化學名稱是3’，4’，7-三[O-(2-羥乙基)]蘆丁，簡稱為3’，4’，7-三羥乙基蘆丁，是蘆丁經過羥乙基化得到的水溶性產品，它比蘆丁具有更好的體內吸收性和更好的療效，具有降低毛細血管通透性和脆性，提高毛細血管抵抗力，抑制血小板凝聚、防止血栓形成等療效，可用于治療腦血栓和腦栓塞所致的偏癱、失語、動脈硬化、靜脈曲張、中心視網膜炎、心肌梗塞前綜合癥，以及血管通透性升高引起的水腫等疾病，尤其在預防動脈硬化方面有良好的效果。
CN1056850C公開了一種合成和精制曲克蘆丁(三羥乙基蘆丁)的方法，該方法通過去掉蘆丁分子中的C3’和C4’位羥基上的結晶水，避免了結晶水在合成過程中的屏蔽作用，并且通過控制反應中堿的用量和準確控制反應速度、反應終點及沉淀雜質的pH值，使產品中三羥乙基蘆丁的含量達到70％以上，并較完全除去產品中的雜質。
CN1554353A公開了一種活性物質3’，4’，7-三[O-(2-羥乙基)]蘆丁的含量大于90％的高含量曲克蘆丁藥物及其制備方法，該制備方法使用4-8倍量的有機溶劑(優選甲醇)、蘆丁與高效均相催化劑(優選吡啶)的摩爾比為1/10～1/3，在高壓反應釜中通入環氧乙烷，在40-90℃條件下密閉反應2-10小時，加入活性炭，熱過濾，濾液真空抽干得到粗產物。
但是，我們研究發現，蘆丁屬黃酮類化合物，在堿性較高的環境下容易發生水解。如劉進月等的研究報道(“滲濾法提取蘆丁的實驗研究”，《中國中醫藥科技》，1999年第6卷第5期，320-321)黃酮類蘆丁化合物在濃度稍高的堿液中易發生水解反應及氧化反應，生成的副產物如下
產生的甙元可進一步氧化成酚類和芳香酸類 這兩類副產物可能進一步與環氧乙烷反應產生羥乙基化的雜質 由于這些雜質不具有曲克蘆丁的藥理作用，進入人體會有安全隱患。
因此，在制備曲克蘆丁的羥乙基化反應中，控制水和氫氧化鈉的加入量，調節好反應的pH值，控制反應終點，對制備得到的曲克蘆丁產品的純度和質量有密切關系。本發明人經過潛心研究發現，在制備曲克蘆丁的羥乙基化反應中，通過控制相對于蘆丁原料量的水和氫氧化鈉的加入量，通過在反應過程中加入樹脂來調節反應的pH值，控制反應終點，這樣可以制備得到高純度和高質量的曲克蘆丁產品，由此完成了本發明。
發明內容
本發明的目的在于提供一種制備含量較高、雜質較少的曲克蘆丁的方法。本發明的目的是這樣實現的本發明的制備方法包括蘆丁和環氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進行羥乙基化反應、熱過濾、濃縮以及干燥工序，具體步驟為將蘆丁在水中與氫氧化鈉成鹽，然后與環氧乙烷發生羥乙基化反應。通過控制水、氫氧化鈉的用量以及在反應過程中加入樹脂來控制反應速度以及反應液的pH值，通過控制反應液的pH值來控制反應終點，并在終點加入鹽酸溶液調節反應液pH值終止反應，熱過濾、濃縮、真空干燥。
具體而言，本發明涉及一種一步合成的曲克蘆丁含量大于78％的新方法。該合成方法以蘆丁、環氧乙烷為原料，氫氧化鈉為催化劑、水為溶劑，利用陽離子交換樹脂在堿性環境中，吸附重金屬和過渡金屬離子的能力優先于鈉離子的性質，從而減低了水溶液中過渡金屬離子的濃度，并因此而減弱了過渡金屬離子對氧化副反應的催化作用而達到減少氧化付產物的生成量；利用氫型陽離子交換樹脂在堿性環境中可以適量中和水溶液的酸性的性質，從而降低曲克蘆丁、蘆丁或其他羥乙基蘆丁的槲皮素母核的在較強的堿性環境中，更確切的是在pH≥9.0時的堿性環境水溶液中的氧化速度，更確切的說是氧化成副產物的速度；通過控制反應溶劑量以及加入樹脂來準確的控制反應速度以及反應終點，使產品不經過精制的粗品中3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的含量達到78％以上；加氮氣保護反應時可以達到92％以上；以蘆丁計的重量收率達到120％以上。用醇類更確切優選的是1-5個碳原子的醇類；更首選甲醇作精制溶劑時，一次精制可以使含量達到95％-99％，精制的摩爾收率為80％-90％。該方法具有操作簡便，生產廢水排放量少，生成物中副產物含量低，有益于服用本產品的消費者，更優選有益于服用本產品的中老年消費者的健康；本方法更具有適宜工業生產的特點。
更具體地說，本發明提供了一種合成3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環氧乙烷與氫氧化鈉進行羥乙基化反應，其特征在于，在羥乙基化反應中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，優選1∶1～1∶1.5；蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85。
本發明的另一特征是當反應液的pH值為9.0～9.5時，加入樹脂。
本發明的另一特征是反應液終點的pH值為9.5～10.3。
本發明的另一特征是當反應達到終點后，加入鹽酸水溶液來終止反應，使反應液最終pH值為4.0～5.0。
本發明的方法制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC質量含量大于78％，優選大于80％，更優選大于85％。
本發明的優點在于1.本發明減少了反應溶劑的用量，提高了反應濃度，縮短了反應時間，降低了雜質的生成，減少了環氧乙烷的用量，從而提高了產品含量以及降低了成本。
2.本發明在羥乙基化階段加入了樹脂，其優點在于①由于樹脂具有較大的緩沖容量，所以反應液的pH值升速較慢，不但使3’，4’，7位的三個羥乙基得到了充分的反應，而且還控制了四羥乙基蘆丁的生成，提高了產品的收率和含量。
②由于樹脂具有較強的吸附性，使反應液中的重金屬離子被樹脂吸附，降低了成品中的重金屬含量，更確切的是將成品中的重金屬含量有80ppm以上降低到10ppm以下，使成品更符合中國藥典規定，更有利于健康。重金屬一般指比重大于5的金屬，如金、銀、銅、鐵、鉛等。因這類離子對人體有毒，過量進入人體會引起重金屬中毒，危害腎臟等器官，故藥品質量標準對其有限量要求。如曲可蘆丁要求口服級原料應≤20ppm，注射用原料應≤10ppm。通常按中國藥典規定的方法檢測。重金屬在植物提取物中以離子態存在。曲克蘆丁中的重金屬主要來源于植物提取物蘆丁，加入樹脂于水溶液中驅除微量重金屬離子，是由于樹脂具有較強的吸附性，使反應液中的重金屬離子被樹脂吸附，降低曲克蘆丁成品中的重金屬含量。
③用蘆丁為原料合成曲克蘆丁的反應中，醚化反應產物是目的產物，而氧化反應產物是產生副產物的副反應。水溶液中過渡金屬離子對氧化反應有催化作用是化學常識。降低了水溶液中過渡金屬離子必然降低氧化反應的速度。從而減少氧化副產物的生成，達到提高產物中曲克蘆丁含量的目的。
3.文獻報道的水溶液中合成曲克蘆丁的溶劑水的用量為蘆丁總量的5倍。反應結束后需要將水分蒸發后得到干燥的生成物。將水分蒸發的過程需要消耗能源和產生生產廢水。本發明利用雙分子親核反應機理，采用分次加料方法，將反應用的溶劑水降低到為蘆丁總量的1.5倍以下，優選1倍。由于降低了水量，從而減少了氧在反應液中的總量，而達到降低氧化副產物的生成量的目的。
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。
實施例1制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、100g水、0.82g氫氧化鈉加入到反應釜中，通入氮氣驅除氧氣；然后通入環氧乙烷，監控溶液pH值，當反應液pH值為9.1時，降低反應溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續反應至反應液pH值為10.0時，停止加入環氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調節溶液pH值約4.5，熱過濾，濃縮，真空干燥，得120.5g曲克蘆丁，其中HPLC檢測3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為92.8％。
實施例2制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、150g水、0.83g氫氧化鈉加入到反應釜中，然后通入環氧乙烷，監控溶液pH值，當反應液pH值為9.2時，降低反應溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續反應至反應液pH值為10.1時，停止加入環氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調節溶液pH值約4.5，熱過濾，濃縮，真空干燥，得121.2g曲克蘆丁，其中HPLC檢測3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為85.2％。
實施例3制備曲克蘆丁的方法于75℃下，將100g蘆丁、200g水、0.85g氫氧化鈉加入到反應釜中，然后通入環氧乙烷，監控溶液pH值，當反應液pH值為9.3時，降低反應溫度至60℃，加入樹脂10g，繼續反應至反應液pH值為10.2時，停止加入環氧乙烷。加入1∶1鹽酸水溶液調節溶液pH值約4.5，熱過濾，濃縮，真空干燥，得120.4g曲克蘆丁，其中HPLC檢測3’，4’，7-三羥乙基蘆丁含量為81.6％。
權利要求
1.一種合成3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進行羥乙基化反應，其特征在于，在羥乙基化反應中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85。
2.根據權利要求1的方法，其中蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶1.5。
3.根據權利要求1的方法，其中當反應液的pH值為9.0～9.5時，加入樹脂。
4.根據權利要求1的方法，其特征是反應液終點的pH值為9.5～10.3。
5.根據權利要求1的方法，其特征是當反應達到終點后，加入鹽酸水溶液來終止反應，使反應液最終pH值為4.0～5.0。
6.根據權利要求1的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁HPLC含量大于78％。
7.根據權利要求6的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC含量大于80％。
8.根據權利要求7的方法，其中制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7-三羥乙基蘆丁的HPLC重量含量大于85％。
全文摘要
本發明提供了一種合成3’，4’，7－三羥乙基蘆丁的方法，該方法使用蘆丁和環氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進行羥乙基化反應，其特征在于，在羥乙基化反應中，蘆丁與水的重量比為1∶1～1∶3，優選1∶1～1∶1.5；蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100∶0.82～100∶0.85；本發明的另一特征是當反應液的pH值為9.0～9.5時，加入樹脂；通過使用樹脂調節反應液終點的pH值為9.5～10.3。本發明的方法可以制備得到高純度和高質量的曲克蘆丁產品，本發明的方法制備得到的曲克蘆丁粗品中的3’，4’，7－三羥乙基蘆丁含量，用HPLC法檢驗大于78％，優選大于80％，更優選大于85％。
文檔編號A61K31/7042GK1814613SQ200610065718
公開日2006年8月9日 申請日期2006年3月14日 優先權日2006年3月14日
發明者王偉, 王輝, 劉金平, 周新建, 馬國旺, 王俊臣, 杜舒文, 吳總社 申請人:河南天方藥業股份有限公司