基于植物的用于改善皮膚水分、紋理和外觀的制劑的制作方法

            文檔序號:1114224閱讀:304來源:國知局
            專利名稱:基于植物的用于改善皮膚水分、紋理和外觀的制劑的制作方法
            背景技術
            證據提示在整個個人的壽命中皮膚老化的各種征兆和結果可以轉化成蓄積的氧化損傷。不良膳食、缺乏鍛煉和接觸過度的紫外光可以導致氧化損傷。例如,已知過度的紫外光在皮膚中產生活性氧簇(ROS),諸如超氧化物、單線態氧、羥基自由基和過氧化氫。已知這些ROS可降解皮膚中的膠原蛋白并降低成纖維細胞產生膠原蛋白的能力。
            膠原蛋白是結締組織,包括軟骨、骨、腱、牙齒和皮膚的主要蛋白。膠原蛋白(稱作前膠原蛋白的預加工形式)在細胞中裝配并且由三股螺旋形式中彼此纏繞的三種多肽類組成,它被鏈內二硫鍵穩定。在細胞中裝配螺旋分子并修飾后,它被分泌入胞外介質并進一步被加工成成熟形式(原膠原)。
            成熟的膠原蛋白分子在胞外空間內以交錯、平行方式裝配成原纖維,其中所述分子在這種原纖維中通過一個分子的N-末端與另一個分子的C-末端之間的共價交聯鍵而得到穩定。膠原蛋白原纖維在皮膚中交織并且分支。
            實際上,交織、分支的膠原蛋白原纖維為皮膚提供了形狀和硬度,而另一種皮膚蛋白質彈性蛋白為皮膚提供了彈性。彈性蛋白如彈簧樣卷曲或再卷曲并且構成了諸如皮膚、血管、心臟、肺、腸、腱和韌帶這類結構的彈性。彈性蛋白通常不由青春期后的人體產生且老化開始。
            如所有其它人體中的蛋白質一樣,膠原蛋白和彈性蛋白恒定降解。降解膠原蛋白和彈性蛋白的酶稱作基質金屬蛋白酶(MMP)。這些酶可以受到ROS刺激。某些已知的MMP包括膠原酶、彈性蛋白酶、MMP-1和MMP-9。膠原酶是由降解膠原蛋白的成纖維細胞,如滑膜細胞產生的酶。彈性蛋白酶降解彈性蛋白。MMP-1裂解原纖維膠原蛋白,諸如I、II和III型,產生進一步被MMP-9降解的變性膠原蛋白(明膠),其中MMP-9降解基底膜成分層粘連蛋白和IV型膠原蛋白。因此,這些MMP酶涉及皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白的減少,導致細線、皺紋、老年斑和沉降皮膚。
            如由于因ROS和MMP導致的氧化損傷導致的膠原蛋白和彈性蛋白喪失一樣,皮膚水分的喪失也導致皮膚老化。實際上,皮膚的保水能力隨年齡的增加而降低,使得皮膚更易于受到脫水和變皺的損傷。皮膚中的脂質和脂肪有助于通過提供表皮屏障而抗擊水的喪失。這種屏障還阻止了可以產生皮膚刺激和敏感性的細菌的生長,而皮膚刺激和敏感性均可以導致皮膚老化。
            因此,含有抗ROS、氧化損傷和膠原蛋白和彈性蛋白喪失的可氧化或抗氧化劑營養物以及使皮膚水化或增加皮膚中脂質合成的活性劑的制劑可以用于改善皮膚的外觀、紋理和水分并維持全身皮膚健康。
            發明簡述皮膚老化直接與許多原因相關,包括皮膚的氧化應激、水分從皮膚中喪失和皮膚中重要的蛋白質,諸如膠原蛋白和彈性蛋白降解。本發明為含有包括氨基酸、碳水化合物、植物提取物和維生素在內的組分的獨特組合的制劑和使用這些組分改善皮膚水分、紋理和外觀的方法。本發明的特定制劑通過增加皮膚蛋白質,諸如膠原蛋白和彈性蛋白的合成和/或通過預防或減緩這類蛋白質降解而起作用。另外,本發明的制劑具有增加皮膚中脂質合成和/或預防或減緩其降解的獨特能力,從而有助于皮膚的水分。可以通過局部、口服給予、通過注射給予、通過腹膜給予或其任意的組合給予本發明的制劑。
            因此,本發明在一個實施方案中提供了一種制劑,它包括花粉(王漿(royal jelly))、西方雪果(wolfberry)提取物、當歸(Chinese angelica)提取物、葡萄子(grape seed)提取物、類胡蘿卜素、薔薇果(rose hip)、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            本發明的另一個實施方案為使用制劑改善皮膚外觀、紋理或水分的方法,所述制劑包括花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、黃體素、薔薇果、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            本發明的另一個實施方案為使用制劑刺激皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白形成的方法,所述制劑包括花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、黃體素、薔薇果、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            在備選的實施方案中,本發明為使用制劑減少皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白降解的方法,所述制劑包括花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、黃體素、薔薇果、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            本發明的另一個實施方案為使用本發明制劑增加皮膚中脂質合成的方法,所述制劑包括花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、黃體素、薔薇果、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            在備選的實施方案中,本發明為使用本發明制劑減少皮膚中脂質降解的方法,所述制劑包括花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、黃體素、薔薇果、維生素C或其衍生物、生物素、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、葡糖胺、pickled ume或其組合。
            附圖簡述附

            圖1為解釋膠原蛋白和彈性蛋白、原纖維和纖維結構的示意圖。附圖1(A)解釋了彼此纏繞的三條延伸的蛋白質鏈形成的膠原蛋白的三股螺旋結構。膠原蛋白原纖維上的剝離是因原纖維內膠原蛋白分子有規則的重復排列造成的。
            附圖1(B)解釋了彈性蛋白多肽鏈與膠原蛋白原纖維彼此交聯成橡膠樣彈性纖維。每一彈性蛋白分子在纖維伸展時解螺旋成更延伸的構象,并且一旦伸展力松弛,則會自發反沖。
            附圖2是解釋本發明單一或組合形式的不同組分對膠原蛋白合成的作用的示意圖。將數據表示為來自未處理的對照細胞的膠原蛋白控制%。附圖2解釋了當歸提取物和金櫻子在單獨使用時為最有效的膠原蛋白合成誘導物。附圖2還解釋了金櫻子(“薔薇果”或“RH”)和Pickled Ume(“Ume”)在組合使用時為最有效的膠原蛋白合成誘導物,其后是金櫻子和西方雪果提取物(“Wolf”);金櫻子、西方雪果提取物和當歸提取物(“Ang”);和金櫻子和當歸提取物。在附圖2中,“GS”表示葡萄子提取物。
            附圖3是解釋本發明單一或組合形式的不同組分對彈性蛋白合成的作用的示意圖。將數據表示為來自未處理的對照細胞的彈性蛋白控制%。附圖3解釋了當歸提取物(“Ang”)和金櫻子(“薔薇果”或“RH”)在單獨使用時為最有效的彈性蛋白合成誘導物。附圖3還解釋了金櫻子和Pickled Ume(“Ume”)在組合使用時為最有效的彈性蛋白合成誘導物,其后是葡萄子提取物(“GS”)、Pickled Ume、西方雪果提取物(“Wolf”)和當歸提取物;和葡萄子提取物、當歸提取物和西方雪果提取物。
            附圖4是解釋本發明單一或組合形式的不同組分對透明質酸合成的作用的示意圖。將數據表示為來自未處理的對照細胞的透明質酸控制%。附圖4解釋了單獨使用的組分中沒有一種誘導顯著水平的透明質酸合成。然而,附圖4還解釋了金櫻子(“薔薇果”或“RH”)、西方雪果提取物(“Wolf”)和當歸提取物(“Ang”)在組合使用時為最有效的透明質酸合成誘導物,其后是金櫻子(“薔薇果”或“RH”)和當歸提取物;和葡萄子提取物(“GS”)、當歸提取物和西方雪果提取物。
            附圖5是解釋本發明的不同組分對MMP-1(黑色)、MMP-9(淺灰色)和彈性蛋白酶(灰色)的酶活性的作用的示意圖。將數據表示為對每種酶的控制%。附圖5解釋了王漿為最有效的MMP-1和彈性蛋白酶的抑制劑,而Pickled Ume為最有效的MMP-9的抑制劑。葡萄子提取物對三種酶中的任意種均具有抑制作用,其后是金櫻子。
            附圖6是解釋本發明的組分轉移通過Caco-2單層的示意圖。將數據表示為在Caco-2細胞基底外側上保溫的共培養效應細胞分泌的膠原蛋白控制%并將它們與未處理的對照細胞進行比較。
            發明詳述應理解本發明并不限于本文所述的特定方法或方案。此外,除非另有說明,本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。還應理解本文所用的術語的目的僅在于描述具體的實施方案,而目的并不在于限定本發明的范圍,本發明的范圍僅由權利要求來限定。
            本發明基于令人意外的發現,即更完整地在表1中所述的下列組分的獨特組合改善皮膚水分、紋理和外觀花粉(王漿)、西方雪果提取物、當歸提取物、葡萄子提取物、薔薇果、Pickled Ume、類胡蘿卜素、生物素、維生素C或其衍生物、維生素E或其衍生物、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸和葡糖胺。更具體地說,本發明的制劑通過增加皮膚中蛋白質,諸如膠原蛋白或彈性蛋白的合成和/或通過預防或減緩這類蛋白質的降解改善皮膚水分、紋理和外觀。另外,本發明的制劑基于增加皮膚中脂質合成和/或預防或減緩其降解的能力,這有助于皮膚水分。
            表1本發明制劑中使用的組分






            本發明的制劑將本發明的制劑設計成用于提供組分的組合而非僅是草藥提取物。特別地,本發明的制劑包括維生素、氨基酸、天然產物和植物提取物的組合。這些組分的獨特組合靶向涉及皮膚健康的許多關鍵酶并且還調節皮膚細胞的細胞活性以促進皮膚健康的改善。特別是包括各種組分的本發明制劑刺激膠原蛋白和/或彈性蛋白的合成和/或抑制其降解。例如,金櫻子和當歸提取物單獨或以組合形式為膠原蛋白合成的有效抑制劑,而其它化合物,做任何王漿和Pickled Ume可有效抑制MMP的活性。
            本文所用的“刺激膠原蛋白(或彈性蛋白)合成”以其最廣泛的含義使用并且指的是膠原蛋白或彈性蛋白產生、將其引入含有膠原蛋白或彈性蛋白的組織(包括例如膠原蛋白原纖維或彈性蛋白纖維的合成、加工、交聯、分泌和裝配)和存在含有健康膠原蛋白或彈性蛋白的組織。“刺激”或“誘導”膠原蛋白或彈性蛋白合成由此指的是本文所述的制劑積極影響膠原蛋白或彈性蛋白產生的能力。刺激膠原蛋白或彈性蛋白合成可以由本文所述制劑促進步驟,諸如生物化學步驟的能力產生,從而導致膠原蛋白原纖維或彈性蛋白纖維形成。
            “抑制膠原蛋白(或彈性蛋白)降解”指的是本文所述的制劑例如通過抑制MMP(抑制膠原蛋白或彈性蛋白)或通過給組織補充膠原蛋白或彈性蛋白保護存在的含健康膠原蛋白或彈性蛋白的組織的能力,其中膠原蛋白或彈性蛋白被天然過程與疾病相關的過程分解。
            本文所用的“刺激脂質合成”以其最廣泛的含義使用并且指的是皮膚中脂質的產生。“刺激”或“誘導”脂質合成由此指的是本文所述的制劑積極影響皮膚中脂質產生的能力。刺激脂質合成可以由本文所述制劑促進步驟,諸如生物化學步驟的能力產生,從而導致皮膚中脂質形成。
            本發明的制劑基于包括為20∶1提取物比例的植物提取物的組分的組合,并且其中使用常用于制備中藥的草藥提取物的水提取法生產提取物。參見Wang等“來自選擇的中草藥和其它藥用植物中的活性成分的提取和色譜-質譜分析”2003.Am.J.Chin.31(6)927-44。
            在本發明的一個實施方案中,制劑包括如下量的下列活性組分王漿(花粉)30-1500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;金櫻子30-500mg;維生素C或其衍生物40-70mg;生物素600-900mg;維生素E或其衍生物3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在另一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分王漿(花粉)30-1500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;和當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;金櫻子30-500mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在另一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分王漿(花粉)30-1500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;和金櫻子(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;金櫻子30-500mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在備選的實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg和金櫻子(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在另一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分金櫻子(20∶1提取比例)30-500mg和Pickled Ume(20∶1提取比例)10-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在備選的實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg和金櫻子(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在另一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg;和金櫻子(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;葡萄子提取物100-150mg;黃體素2-5mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在另一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分葡萄子提取物100-150mg;Pickled Ume 10-500mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;和西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;黃體素2-5mg;金櫻子30-500mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;葡糖胺5-300mg;和明膠30-500mg。
            在一個實施方案中,本發明的制劑包括如下量的下列活性組分葡萄子提取物100-150mg;當歸提取物(20∶1提取比例)30-500mg;和西方雪果提取物(20∶1提取比例)30-500mg。或者,該制劑還可以含有如下量的下列活性組分中的一種或多種王漿(花粉)30-1500mg;黃體素2-5mg;金櫻子30-500mg;維生素C 40-70mg;生物素600-900mg;維生素E 3-7mg;α-硫辛酸1-4mg;透明質酸4-60mg;甘氨酸30-200mg;Pickled Ume 10-500mg;葡糖胺5-100mg;和明膠30-500mg。
            給藥方法可以通過體外、體內或其一定的組合給予本發明的制劑實現改善的皮膚外觀、紋理和水分。優選使用可接受的載體給予本發明的制劑。例如,可以使用可接受的載體以凝膠、洗劑、霜劑、補藥、乳劑等的形式經體外給予本發明的制劑。作為另一個實例,可以使用可接受的載體以丸劑、粉劑、棒、飲料等的形式經體內給予本發明的制劑。因此,本文所述的制劑可以以各種成品形式使用,包括藥物產品、食品和飲料組合物。優選所述產品用于提供給具有改善的紋理、外觀和增加的水分的哺乳動物的皮膚。
            在本發明的一個實施方案中,可以以Beauty Shot Drink的形式經口服給予本發明的制劑。本發明制劑的口服給藥可以使皮膚即刻增加水分并且維持年輕的皮膚。
            當可以通過口服給予液體形式的本發明制劑時,該液體可以是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。本發明體內給藥用的固體和液體制劑可以還包括增稠劑,包括黃原膠(xanthum gum);羧甲基纖維素;羧乙基纖維素;羥丙基纖維素;甲基纖維素;微晶纖維素;淀粉;糊精;發酵乳清;豆腐;麥芽糖糊精;多元醇類,包括糖醇類(例如山梨醇和甘露糖醇);碳水化合物(例如乳糖);丙二醇藻酸鹽;胞外多糖膠;瓜爾膠;果膠;黃芪膠;阿拉伯膠(gum acacia);刺槐豆膠;阿拉伯樹膠(gum arabic);明膠;以及這些增稠劑的混合物。這些增稠劑一般包括在本發明的制劑,其水平最高可達0.1%,這取決于涉及的具體增稠劑和所需的粘性作用。
            本發明的固體和液體(食品和飲料)制劑可以并且一般是含有有效量的一種或多種增甜劑,包括碳水化合物增甜劑和/或人工無/低卡路里增甜劑。本發明制劑中所用的增甜劑的量可變,但一般取決于所用增甜劑的類型和所需的增甜強度。
            在另一個實施方案中,一般通過局部給予如下形式的本發明制劑溶液、凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑、水包油型乳劑、油包水型乳劑、棒、噴霧劑、糊劑、摩絲、補藥和其它美容和局部適宜的劑型。
            優選將適合于局部給藥的本發明制劑與可接受的載體混合。可接受的載體可以以不同方式起構成組合物成分的溶劑、載體、稀釋劑或分散劑的作用,并且使得以適當稀釋的形式將所述成分均勻施用在皮膚表面上。可接受的載體還可以促進組合物滲透入皮膚。
            在局部施用制劑的一個實例中,可接受的載體占總組成重量的約90%-約99.99%。在其它實例中,可接受的載體占總組成重量的約97%-約99%。可接受的載體還可以占總組成重量的約91%-約98%;總組成重量的約92%-約97%;總組成重量的約93%-約96%;或總組成重量的約94%-約95%。可接受的載體在沒有其它化妝品附加劑或添加劑存在下時占組合物的差額。
            用于實施本發明的各種組分可溶于或不溶于可接受的載體。如果制劑的組分溶于可接受的載體,那么載體起溶劑作用。然而,如果制劑的所有或某些組分不溶于可接受的載體,那么借助于例如混懸液、乳劑、凝膠、霜劑或糊劑等將那些組分分散于載體中。
            因此,可能使用可接受載體的范圍極為廣泛,這對本領域技術人員而言顯而易見。例如,可接受的載體可以包括水、乙醇、丁二醇或其它有助于皮膚滲透的各種溶劑。合適的載體的某些實例描述在美國專利US6,184,247和US6,579,516中,將這兩篇文獻的全部內容引入本文作為參考。
            優選用于實施本發明的可接受的載體包括水和乙醇。優選可接受的載體還含有丁二醇和/或frescolate MGA。例如,可接受的載體可以包括占組合物重量40-60%的水、45-55%的乙醇和5-10%的丁二醇。在實施本發明的過程中,優選將這種可接受的載體與占總組成重量2%的本發明制劑混合。在其它實施方案中,將這種可接受的載體與占總組成重量0.99%-10%、占總組成重量1%-9%、占總組成重量2%-8%、占總組成重量3%-7%或占總組成重量4%-6%的本發明制劑混合然而,一般來說,本發明可接受的載體可以包括,但不限于包括如下實例中的任意種水;蓖麻油;乙二醇一丁醚;二甘醇一乙醚;玉米油;二甲亞砜;乙二醇;異丙醇;大豆油;甘油;可溶性膠原蛋白;氧化鋅;二氧化鈦;或高嶺土。
            另外,用于本發明的可接受的載體可以可選地包括一種或多種保濕劑,包括,但不限于鄰苯二甲酸二丁酯;可溶性膠原蛋白;山梨醇;或2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉。可以用于實施本發明的的其它保濕劑的實例可以在CFTA Coemetic Ingredient Handbook中找到,將該文獻的相關部分引入本文作為參考。
            另外,用于本發明的可接受的載體可任選包括一種或多種軟化劑,包括,但不限于丁-1,3-二醇;棕櫚酸鯨蠟酯;二甲基聚硅氧烷;甘油單蓖麻油酸酯;甘油單硬脂酸酯;棕櫚酸異丁酯;硬脂酸異鯨蠟酯;棕櫚酸異丙酯;硬脂酸異丙酯;硬脂酸丁酯;月桂酸異丙酯;月桂酸己酯;油酸癸酯;肉豆蔻酸異丙酯;乳酸月桂酯;十八烷-2-醇;辛酸甘油三酯;癸酸甘油三酯;聚乙二醇;丙-1,2-二醇;三乙二醇;芝麻油;椰子油;紅花油;月桂酸異戊酯;壬苯醇醚-9;泛醇;氫化植物油;醋酸維生素E;尿囊素;亞油酸異丙酯;乳酸月桂酯;乳酸肉豆蔻酯;油酸癸酯;或肉豆蔻酸肉豆蔻酯。可以用于實施本發明的的其它保濕劑的實例可以在CFTA Coemetic Ingredient Handbook中找到,將該文獻的相關部分引入本文作為參考。
            另外,用于本發明的可接受的載體可以可選地包括一種或多種滲透促進劑,包括,但不限于吡咯烷酮類,例如2-吡咯烷酮;醇類;諸如乙醇;鏈烷醇類,諸如癸醇;乙二醇類,諸如丙二醇、二丙二醇、丁二醇;表面活性劑;或萜類。
            可以用于實施本發明的其它可接受的載體對本領域技術人員而言顯而易見并且包括在本發明范圍內。
            例如,可接受的載體可以為局部施用的洗劑,該洗劑可以包括卡波姆981、水、甘油、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、牛油果油、硬脂酸乙二醇酯、鯨蠟醇、二甲硅油、防腐劑、茶和本發明制劑中的各種組分。
            本發明的制劑還可以含有各種已知和常用的化妝品佐劑,條件是它們不會對由制劑提供的所需皮膚改善和增濕作用產生不良影響。例如,本發明的制劑可以還包括一種或多種添加劑或其它本領域中公知的可選組分,它們可以包括,但不限于填充劑(例如固體、半固體、液體等);載體;稀釋劑;增稠劑;膠凝劑;維生素;類視色素和視黃醇(例如維生素B3、維生素A等);色素;香料;防曬劑和防曬乳;抗氧化劑和自由基清除劑;有機羥基酸;表皮剝脫劑;皮膚調節劑;增濕劑;神經酰胺類、假神經酰胺類、磷脂類、神經鞘脂類、膽固醇、葡糖胺、藥物上可接受的滲透劑(例如正癸基甲基亞砜、卵磷脂有機凝膠、酪氨酸、賴氨酸等);防腐劑;抗菌劑;氨基酸,諸如脯氨酸、吡咯烷酮甲酸、其衍生物和鹽、糖異構體、泛醇、含有諸如三乙醇胺或氫氧化鈉這類堿的緩沖劑;蠟,諸如蜂蠟、地蠟、石蠟;植物提取物,諸如蘆薈、矢車菊、北美金縷梅、接骨木花或黃瓜及其組合。其它合適的添加劑和/或佐劑描述在美國專利US6,184,247中,將該文獻的全部內容引入本文作為參考。
            本發明的制劑可以包括其它非活性組分,包括,但不限于表面活性劑、共溶劑和賦形劑。表面活性劑,諸如親水性和疏水性表面活性劑可以包括在制劑中。可以基于制劑的總體組成和制劑的目的遞送使用特定的表面活性劑有用的表面活性劑包括聚乙氧基化(PEG)脂肪酸類、PEG-脂肪酸二酯類、PEG-脂肪酸一-和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯類、醇-油酯交換產物、聚甘油化脂肪酸類、丙二醇脂肪酸酯類、丙二醇酯類-甘油酯類的混合物、單酸甘油酯類和甘油二酯類、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚乙二醇烷基醚類、多糖酯類、聚乙二醇烷基苯酚類、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯類、低級醇脂肪酸酯類、離子型表面活性劑及其混合物。
            本發明的制劑還可以包括共溶劑,諸如醇類和多元醇類、聚乙二醇醚類、酰胺類、酯類、其它合適的共溶劑及其混合物。這些制劑還可以包括賦形劑或添加劑,諸如增甜劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、粘度調節劑、張力劑、芳香劑、遮光劑、懸浮劑、粘合劑及其混合物。
            一般來說,至少基于每日通過局部或口服將本發明的制劑給予足以引起所需水平的皮膚外觀、紋理和水分改善的時間期限。局部施用或口服給予本發明的制劑可以持續任意合適的時間期限。更具體地說,在開始施用或攝入的幾小時或幾天內,使用者可以注意到皮膚具有改善的外觀、紋理和水分。應理解本發明制劑所應施用或攝入的頻率隨外觀、紋理和水分所需改善水平的不同而改變。特別地,促進美容的程度制劑隨所用組合物總量的不同而改變。
            可以通過為本領域技術人員眾所周知的且可以包括在生產片劑、膠囊或液體劑型中使用的其它組分的方法和技術制備其它有用的劑型。
            將上述詳細描述看作是解釋性的而非限制性的。通過下列實驗研究和實施例進一步解釋本發明,不應將這些實驗研究和實施例視為限制性的。將本專利上下文中引述的所有參考文獻、專利和公布的申請的內容引入本文作為參考。
            實施例實施例1施用本發明制劑的組分刺激前膠原蛋白合成在24孔平板上建立人成纖維細胞培養物Hs27和人角質細胞培養物HEK。使細胞接觸濃度為10mg/ml的本發明制劑中所用的各種組分。然后將共培養物保溫過夜。第2天收集上清液。分析上清液中存在的前膠原蛋白,即由膠原蛋白合成過程中成纖維細胞形成的膠原蛋白可溶性前體。使用商購的ELISA試劑盒檢測前膠原蛋白合成。例如,參見Hasan A,Murata H,Falabella A,Ochoa S,Zhou L,BadiavasE,Falanga V“來自靜脈潰瘍的真皮成纖維細胞對轉化生長因子-β1的作用無反應”-J.Dermatol.Sci.1997.16(1)59-66。
            正如附圖2中解釋的,pickled ume、薔薇果和當歸提取物在單獨使用時為最有效的成纖維細胞/角質細胞共培養物中前膠原蛋白合成的刺激劑。另外,附圖2解釋了薔薇果與pickled ume、西方雪果提取物和當歸提取物組合誘導高于單獨化合物中任意種的水平的膠原蛋白合成。
            實施例2施用本發明制劑的組分刺激彈性蛋白合成在24孔平板上建立人成纖維細胞培養物Hs27和人角質細胞培養物HEK。使細胞接觸濃度為10mg/ml的本發明制劑中所用的各種組分。然后將共培養物保溫過夜。第2天收集上清液。使用來自Biocolor的Fastin Elastin試劑盒分析上清液中存在的彈性蛋白。Lao J.,VesselyI.2004.“二尖瓣腱索中膠原蛋白原纖維、糖胺聚糖類與應力松弛之間的關系”-Ann.Biomed.Eng.32(7)977-983。
            正如附圖3中證實的,當歸提取物在單獨使用或以組合形式使用時為最有效的彈性蛋白合成誘導物。
            實施例3施用本發明制劑的組分刺激透明質酸合成在24孔平板上建立人成纖維細胞培養物Hs27和人角質細胞培養物HEK。使細胞接觸濃度為10mg/ml的本發明制劑中所用的各種組分。然后將共培養物保溫過夜。第2天收集上清液。分析上清液中存在的透明質酸。使用商購的ELISA試劑盒檢測透明質酸合成。LindqvistU.,Chichibu K.,Delpech B.,Goldberg RL,Knudson W.,Pool AR,Laurent TC.1992.“為臨床應用而比較的透明質烷的7種不同試驗”-Clin.Chem.38(1)127-32。
            正如附圖4中解釋的,沒有一種組分單獨誘導顯著水平的透明質酸合成,而薔薇果和西方雪果或薔薇果、西方雪果和當歸提取物的組合誘導高于未處理的對照細胞的水平的透明質酸。
            實施例4用本發明制劑的組分抑制MMP-1、MMP-9和彈性蛋白酶商購試劑盒用于測試本發明制劑中所用的各種組分對MMP-1、MMP-9和彈性蛋白酶活性的作用。Gould LJ,Yager DR,McGeenhanGM,Diegelmann RF.1999“使用培養物中的成纖維細胞分析膠原蛋白酶和明膠酶活性的方法”-In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim.35(2)75-79。就MMP-1而言,按照制造商的說明書使用來自Amersham的試劑盒。就MMP-9和彈性蛋白酶而言,使用來自Molecular Probes的試劑盒。在儲備溶劑中制備儲備濃度為100mg/ml的樣品。使用PBS將樣品稀釋至100μg/ml。
            附圖5解釋了這些分析的結果。王漿是最有效的MMP-1和彈性的抑制劑,而Pickled Ume是最有效的MMP-9抑制劑。葡萄子提取物對這三種酶中的任意種均具有最小抑制作用,其后是金櫻子。
            實施例5用本發明制劑的組分刺激脂質合成將人HEK001細胞以2×104/孔平板固定在96孔平板上并保溫過夜。第2天使細胞接觸甘氨酸、金櫻子、葡萄子提取物、西方雪果提取物、Pickled Ume、抗壞血酸、當歸提取物、王漿和α-生育酚,將它們以0.005%、0.05%和0.5%稀釋入細胞培養基中。
            然后將細胞再次保溫過夜。第2天,將細胞固定在1%甲醛中。然后用Oil Red O染色劑對細胞脂質染色。參見Ramizrez JL,Castro-Munnozledo F,Kuri-Harusch W.1992.“通過用Oil Red O染色胞質內脂質對脂肪轉化和甘油三酯類進行定量”-Histochemistry.97493-497。染色后,用異丙醇提取脂質結合的染色劑。在515nm處讀取提取的染色劑的OD。
            葡萄子提取物為最有效的脂質合成誘導物,而金櫻子和α-生育酚也表現出誘導脂質合成的能力。
            實施例6不同組分對膠原蛋白、彈性蛋白、MMP-1、MMP-9和脂質形成的作用表2中概括了實施例1-5中所討論的生物試驗的結果并解釋了甘氨酸、金櫻子、葡萄子提取物、西方雪果提取物、pickled ume、抗壞血酸、當歸提取物、王漿和α-生育酚對膠原蛋白、彈性蛋白、MMP-1、MMP-9和脂質形成的作用。在表2中,“+”號表示合成增加,其中多個“+”號表示合成增加的較高,而“-”號表示合成減少,其中多個“-”號表示合成顯著減少。“NT”表示未測試化合物對膠原蛋白、彈性蛋白、MMP-1、MMP-9和脂質形成的特定作用。
            表2本發明制劑中所用組分的作用

            實施例7制劑的組分通過Caco-2單層的輸送高度口服吸收對任何口服給予本發明制劑的成功均是關鍵的。分化的Caco-2細胞單層表現出人小腸的形態和生理特性,例如屏障功能、微絨毛、刷狀緣酶、活性輸送系統和流出系統。因此,Caco-2細胞提供了預測體內腸吸收的可靠體外模型。
            使Caco-2細胞在橫向孔聚碳酸酯插入物上生長21天。通過測定培養過程中跨上皮電阻來監測生長和分化。以一式三份將測試化合物加入到供體室內。在特定的時間點時從接受室內收集樣品。為了評價P-糖蛋白對化合物輸送過程的影響,比較底端到基底外側與基底外側到頂端的輸送。為了進行質量控制和對測試化合物分類,每次實驗中均包括具有高和低跨上皮流量的參比化合物。參比化合物選自由Pharmacelsus提供的化合物目錄。在每次試驗后,通過測定熒光黃的滲透系數值(Papp)來檢查各細胞單層的完整性。
            通過UV-光譜法或通過LC-MS/MS測定接受室和供體室內的化合物濃度。將這些濃度值用于計算表觀滲透性和化合物的收率。
            附圖6解釋了金櫻子、西方雪果提取物、pickled ume、葡萄子提取物、當歸提取物和王漿通過Caco-2單層的輸送。將數據表示為在Caco-2細胞基底外側上保溫的共培養效應細胞分泌的膠原蛋白控制%并將它們與未處理的對照共培養物進行比較。
            權利要求
            1.制劑,包括葡萄子提取物、α-生育酚或其衍生物、薔薇果和可接受的載體,其中該制劑有效刺激皮膚細胞中的脂質合成。
            2.權利要求1所述的制劑,其中葡萄子提取物的存在量為100-150mg、α-生育酚或其衍生物的存在量為3-7mg且薔薇果的存在量為30-500mg。
            3.增加個體皮膚中脂質合成的方法,包括對該個體給予權利要求1所述的制劑。
            4.權利要求3所述的方法,其中通過口服給予液體形式的所述制劑。
            5.權利要求4所述的方法,其中所述的液體是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
            6.權利要求5所述的方法,其中所述的液體還包括增稠劑、增甜劑或其某些的組合。
            7.權利要求3所述的方法,其中局部給予凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑、乳劑、糊劑或摩絲形式的所述制劑。
            8.制劑,包括葡萄子提取物、西方雪果提取物、薔薇果、pickledume提取物、當歸提取物和可接受的載體,其中該制劑有效刺激皮膚細胞中的脂質合成。
            9.權利要求8所述的制劑,其中葡萄子提取物的存在量為100-150mg、西方雪果提取物的存在量為30-500mg、薔薇果的存在量為30-500mg、pickled ume提取物的存在量為10-500mg且當歸提取物的存在量為30-500mg。
            10.權利要求8所述的制劑,還包括透明質酸。
            11.權利要求9所述的制劑,還包括存在量為4-40mg的透明質酸。
            12.增加個體皮膚中脂質合成的方法,包括對該個體給予權利要求8所述的制劑。
            13.權利要求12所述的方法,其中通過口服給予液體形式的所述制劑。
            14.權利要求13所述的方法,其中所述的液體是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
            15.權利要求14所述的方法,其中所述的液體還包括增稠劑、增甜劑或其某些的組合。
            16.權利要求12所述的方法,其中局部給予凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑、乳劑、糊劑或摩絲形式的所述制劑。
            17.權利要求1所述的制劑,還包括王漿、西方雪果提取物、當歸提取物、黃體素、抗壞血酸或其衍生物、生物素、α-硫辛酸、透明質酸、甘氨酸、明膠、pickled ume提取物或其組合。
            18.權利要求17所述的制劑,其中王漿的存在量為30-1500mg、西方雪果提取物的存在量為30-500mg、當歸提取物的存在量為30-500mg、黃體素的存在量為2-5mg、抗壞血酸或其衍生物的存在量為40-70mg、生物素的存在量為600-900mg、α-硫辛酸的存在量為1-4mg、透明質酸的存在量為4-40mg、甘氨酸的存在量為30-200mg、明膠的存在量為30-500mg且pickled ume提取物的存在量為10-500mg。
            19.增加個體皮膚中脂質合成的方法,包括對該個體給予權利要求17所述的制劑。
            20.權利要求19所述的方法,其中通過口服給予液體形式的所述制劑。
            21.權利要求20所述的方法,其中所述的液體是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
            22.權利要求21所述的方法,其中所述的液體還包括增稠劑、增甜劑或其某些的組合。
            23.權利要求19所述的方法,其中局部給予凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑、乳劑、糊劑或摩絲形式的所述制劑。
            24.刺激皮膚細胞中膠原蛋白或彈性蛋白合成的方法,包括對所述皮膚細胞給予權利要求17所述的制劑。
            25.抑制皮膚細胞中膠原蛋白或彈性蛋白降解的方法,包括對所述皮膚細胞給予權利要求17所述的制劑。
            26.抑制皮膚細胞中MMP-1、MMP-9或彈性蛋白酶的方法,包括對所述皮膚細胞給予權利要求17所述的制劑。
            全文摘要
            本發明涉及用于改善皮膚外觀、紋理和/或濕度的組分的制劑。特別地,本發明的制劑刺激膠原蛋白、彈性蛋白和脂質合成和/或抑制皮膚膠原蛋白、彈性蛋白和脂質的損耗或將其損耗減少到最低限度。另外,本發明的制劑抑制基質金屬蛋白酶,諸如MMP-1、MMP-9、膠原酶或彈性蛋白酶。
            文檔編號A61P17/16GK1899257SQ200610059438
            公開日2007年1月24日 申請日期2006年3月7日 優先權日2005年3月7日
            發明者M·A·默里, A·W·克勞福德, D·J·法斯特, 董美仙, M·黃, L·M·康納 申請人:捷通國際有限公司
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