專利名稱：用于改善睡眠持續時間和質量的基于植物的食品強化劑的制作方法
背景技術：
失眠癥或不眠癥一般是因精神和/或身體受到過度刺激而導致的常見疾病。諸如壓力、不良膳食習慣、缺乏體力活動這類因素和心理影響是失眠癥的主要原因。不能入睡是一個重要問題，因為睡眠是存活和良好的健康必不可少的。
一個人睡眠多長時間和一個人在醒來時感覺休息情況如何可以受到許多因素影響，包括興奮或情緒悲傷。藥物也可以起部分作用；某些藥物可以使人欲睡，而另一些藥物使得入睡困難。甚至某些食物成分或添加劑，諸如咖啡因、有刺激性的調味品和谷氨酸一鈉(MSG)可以影響睡眠。
當睡眠障礙干擾了人的正常活動和健康感覺，那么間斷的使用睡眠藥物，諸如鎮靜劑或安眠藥可能是有用的。鎮靜藥減少活動、緩解激動并使接受者平靜，而安眠藥產生睡意并有利于與自然睡眠類似的睡眠狀態發作和維持。
非苯并二氮類是目前可得到的鎮靜藥的一個實例，它以相對的非選擇性的劑量依賴性方式使中樞神經系統(CNS)抑制。非苯并二氮類產生逐步的平靜作用或睡意的感覺(鎮靜)，直至達到入睡。然而，服用非苯并二氮類的個體可能累積了對該藥物鎮靜作用的耐受性。這種耐受性在服用高劑量時可能是危險的，非苯并二氮類可以導致人事不省、昏迷、外科麻醉或呼吸和心血管調節的致命抑制。
包括弱安定藥和抗焦慮藥在內的安眠藥屬于最常用的治療睡眠障礙或獲得良好的夜間睡眠的藥物。大部分是安全的，而一旦人對它們累積了耐受性，則它們均可以失去其有效性。此外，安眠藥在中斷使用時與脫癮癥狀相關。實際上，在使用幾天后中斷使用安眠藥可以使原來的睡眠問題變得更加嚴重并且可以增加焦慮感。另外，大部分安眠藥需要醫生處方，因為它們易于形成習慣或成癮，并且可能超劑量。安眠藥對中老年人和存在呼吸問題的人特別危險，因為它們傾向于抑制控制呼吸的腦區域。它們還降低日間的機敏，從而使得駕駛或操作機器產生危險。安眠藥在與酒精、其它安眠藥、麻醉藥、抗組胺藥和抗抑郁藥一起服用時尤其是危險的。所有這些藥物均導致睡意并且可以抑制呼吸，使得合并的作用更為危險。
因為睡眠對健康的生活方式而言是極其重要的，所以用于治療失眠癥或不眠癥的組合物和方法而非使用鎮靜劑或安眠藥既是重要的，又是有用的。
發明簡述本發明包括治療或預防失眠癥或不眠癥的獨特組合物和方法。所述的方法包括給予本發明的獨特組合物，這些組合物是周圍提取物的組合，包括野生棗葉、白芍、遠志和西番蓮的提取物。這些提取物以協同方式起作用以便縮短入睡所需的時間并通過減少睡眠過程中喚醒的次數和增加睡眠持續時間來改善睡眠質量。本發明提供了改善睡眠質量的安全和天然的方式，但不使用激素或鎮靜劑或安眠藥的藥物。
因此，本發明在一個實施方案中提供了一種組合物，它包括棗(jujube)提取物或其任何衍生物、可接受的載體和下列多種成分中的一種白芍(white peony)提取物或其任何衍生物、遠志(radix polygala)提取物或其任何衍生物或西番蓮(passion flower)提取物或其任何衍生物，其中該組合物有效治療失眠癥或不眠癥。
本發明在另一個實施方案中提供了一種組合物，它包括棗提取物或其任何衍生物、可接受的載體和下列多種成分中的一種白芍提取物或其任何衍生物或西番蓮提取物或其任何衍生物，其中該組合物強力結合GABA受體。
本發明在另一個實施方案為治療失眠癥或不眠癥的方法，包括對受試者給予一種組合物，該組合物包括棗提取物或其任何衍生物、可接受的載體和下列多種成分中的一種白芍提取物或其任何衍生物、遠志提取物或其任何衍生物或西番蓮提取物或其任何衍生物。
本發明在另一個實施方案為治療失眠癥或不眠癥的方法，包括對受試者給予強力結合GABA受體的組合物，其中該組合物包括棗提取物或其任何衍生物、可接受的載體和下列多種成分中的一種白芍提取物或其任何衍生物、遠志提取物或其任何衍生物或西番蓮提取物或其任何衍生物。
附圖簡述附
圖1為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的白芍2與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖2為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的白芍4％與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖3為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的棗果6∶1與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖4為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的野生棗2％提取物與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖5為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的遠志與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖6為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的西番蓮與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖7為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的纈草提取物與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖8為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方1(434mg白芍和200mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖9為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方2(375mg白芍和134mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖10為解釋濃度0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方3(650mg白芍和200mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖11為解釋濃度為0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方4(400mg白芍和200mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖12為解釋濃度為0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方5(525mg白芍和200mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖13為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方6(250mg白芍、500mg野生棗)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖14為解釋濃度為0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方7(650mg白芍、200mg野生棗)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖15為解釋濃度為0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方8(700mg野生棗和134mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖16為解釋濃度為0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方9(500mg野生棗和134mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖17為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方10(375mg白芍、500mg野生棗和134mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
附圖18為解釋濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方11(650mg白芍、200mg野生棗和200mg西番蓮)與GABA-A受體特異性結合百分比的示意圖。
發明詳述應理解本發明并不限于本文所述的具體方法或方案。此外，除非另有說明，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。還應理解本文所用的術語的目的僅在于描述具體的實施方案，而目的并不在于限定本發明的范圍，本發明的范圍僅由權利要求來限定。
本發明涉及用于治療失眠癥或不眠癥的新方法和組合物。除非另有說明，本文所用的“治療失眠癥”或“治療不眠癥”包括，但不限于預防或減輕入睡障礙、增加保持睡眠的能力、減少睡眠過程中的喚醒、增加睡眠持續時間和質量并且預防或減少異常睡眠行為。
本發明的方法和組合物基于令人意外的發現，即如下更完整地討論的棗提取物、白芍提取物、遠志提取物和西番蓮提取物的獨特組合以協同方式起作用以便縮短入睡所需的時間并通過減少睡眠過程中喚醒的次數和通過增加睡眠持續時間來改善睡眠質量。本發明具有的優點在于包括天然的基于植物的組分，它們無成癮性并且不會在中斷使用時產生脫癮癥狀。
本發明組合物中所用的一種提取物(棗)來源于棗樹的葉，這種棗樹來源于中國，而目前在美國東南部和加利福尼亞常見。棗屬于棗植物類，該類中的其它成員包括酸棗仁(Semen ziziphi spinosulae)、Zizphispinosulae Hu、(Zizphus jujube Mill var.spinosa Hu)、酸棗(Zizphusjujube Mill var.spinosa Bunge)、酸棗(Zizphus jujube spinosa(Bunge)Hu)、Rhamnus jujube、Rhamnus zizyphus、滇刺棗(Zizyphusmauritiana)、酸棗(Zizyphus spinosa)、Zizyphus vulgaris var.sponosa、酸棗(Zizyphus jujube)、Zizyphus lotos、Zizyphus saiva、Zizyphusvulgaris、Zizyphus zizyphus。美國專利申請公開號US 2002/009506。
棗提取物含有蔗糖、粘液、蘋果酸、酒石酸和其它組分。已知棗提取物基于從疲勞中恢復、預防神經興奮以使精神穩定和減緩藥物作用的作用。美國專利申請公開號US 2002/0185118。另外參見美國專利申請公開號US 2002/0188025。因此，棗用于改善腦功能、增加機敏性、增加記憶和緩解疲勞的組合物中。美國專利申請公開號US2002/0009506。它還是環加氧酶-2抑制劑的有機來源，并且由此可以用于介導炎癥或治療與炎癥相關的病癥。美國專利申請公開號US2002/0136784。
然而，并不了解棗提取物可以用于促進和改善睡眠質量。本發明的組合物中包括棗，這基于棗在通過縮短入睡所需時間、減少睡眠過程中喚醒的次數和增加睡眠持續時間來促進和改善睡眠質量中起作用的令人意外的發現。
用于本發明組合物中的另一種提取物白芍提取物也可以縮短入睡所需的時間，減少睡眠過程中喚醒的次數并且增加睡眠持續時間。白芍提取物可以分離自芍藥(P.Lactiflora Pall)的根、牡丹(P.MoutanSims)的根或野牡丹的根。白芍提取物含有碳水化合物、原花色素、類黃酮、β-谷甾醇、糖苷類、苯羧酸、鞣質類、多糖類和揮發油。美國專利申請公開號US 2002/0232102。特別地，白芍提取物含有稱作芍藥苷的糖苷，它具有鎮定神經的作用。已經證實芍藥苷和白芍提取物可在動物研究中強化精神功能。Ohta H，Ni JW，Matsumoto K等在“白芍及其主要成分芍藥苷改善大鼠中東莨菪堿損傷的放射狀迷宮行為”-Pharmacol Biochem.Behav.1993，45719-23中所述。
盡管已知具有鎮靜作用、緩解疼痛和抗炎能力的白芍根提取物用于關節炎的治療(參見美國專利申請公開號US 2002/0232102和美國專利申請公開號US 2002/0224073)，但是并不了解使用白芍提取物結合γ-α丁酸(“GABA”)受體，以便縮短入睡所需的時間、減少睡眠過程中喚醒的次數或增加睡眠持續時間。
遠志提取物或遠志也可以用于本發明的組合物中，這基于它縮短入睡所需的時間、減少睡眠過程中喚醒的次數或增加睡眠持續時間的能力。遠志傳統上在中國和韓國中用作鎮靜劑、抗炎藥和抗菌劑。還已知它用于促進精神穩定性。另外，已經證實遠志可在體外預防N-甲基-D-天冬氨酸誘導的神經元細胞損害和死亡，濃度范圍在0.05-5μg/ml。Lee HJ，Ban JY，Koh SB，Seong NS，Song KS，Bae KW，和Seong YH在“遠志提取物保護培養的大鼠粒細胞不受NMDA誘導的損害”-Am.J.Chin.Med.2004，32(4)559-610。
已知具有促進睡眠作用的西番蓮提取物也可以用于本發明的組合物中。西番蓮提取物含有類黃酮、固醇類、綠原酸(cholorogenic acid)、揮發油和痕量生物堿，包括肉葉蕓香堿、哈爾滿、駱駝蓬醇、哈梅靈、去甲駱駝蓬堿和passaflorine。已知西番蓮提取物具有抗焦慮作用并且用于緩解坐立不安和神經過敏。美國專利申請公開號US2004/0185014。實際上，當與大花紅景天聯用時，西番蓮促進睡眠的作用會得到強化。美國專利申請公開號US 2002/0127285。
不受任何特定理論約束，認為本發明的組合物至少在部分通過強力結合中樞神經系統中的γ-α丁酸(GABA)受體而起作用。GABA受體的結合傳導使中樞神經系統松弛的信號。參見Mohler，H.等，2001，“GBAB-受體亞型一種新藥理學”-Curr.Opin.in Pharmacology.1；22-25。實際上，用于失眠癥、焦慮、不眠癥、抑郁癥和精神分裂癥的許多藥物療法均通過結合遞質門控通道發揮其對化學突觸的作用和許多功能。例如，巴比妥酸鹽和安定藥，諸如Valium和Librium結合GABA受體，從而通過允許較低濃度的這種神經遞質以開放Cl-通道而強化GABA的抑制作用，由此抑制神經元發炎。
在本發明組合物中所用的提取物中，僅已知西番蓮提取物對GABA受體起作用。特別地，已知西番蓮提取物的麥芽酚和γ-吡喃酮衍生物活化GABA受體。Dhawan K，Kumar S，Sharma A.“對粉色西番蓮(passiflora incarnate linneaus)提取物的抗焦慮研究”-J.Ethnopharmacol 2001.78165-70。然而，正如通過下述實施例中所證實的，棗提取物和白芍提取物強力結合GABA受體并發揮松弛作用和通過這類結合誘導睡眠的作用。
本發明的組合物因此，本發明的一個實施方案為包括如下量的下列活性組分的組合物300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物和如下多種成分中的一種350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；300mg-2000mg遠志提取物或其任何衍生物；或100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物，其中該組合物有效治療失眠癥或不眠癥。
本發明的另一個實施方案為包括如下量的下列活性組分的組合物300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物和如下多種成分中的一種350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物，其中該組合物有效治療失眠癥或不眠癥。
本發明的另一個實施方案為包括棗提取物或其任何衍生物或白芍提取物或其任何衍生物中的至少一種的組合物，其中該組合物強力結合GABA受體。
本發明的另一個實施方案為包括如下量的下列活性組分的組合物100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物和如下多種成分中的一種350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物，其中該組合物強力結合GABA受體。
本發明的另一個實施方案為治療失眠癥或不眠癥的方法，包括對受試者給予包括如下量的下列活性組分的組合物300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物和如下多種成分中的一種
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；300mg-2000mg遠志提取物或其任何衍生物；或100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物，本發明的另一個實施方案為治療失眠癥或不眠癥的方法，包括對受試者給予強力結合GABA受體的組合物，其中該組合物包括如下量的下列活性組分300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物和如下多種成分中的一種350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物。
本發明組合物中所用的提取物可以獲自任意商購來源。例如，棗提取物購自Plum Flower BrandCorp.；白芍提取物購自OrganicHerb，Inc.；遠志提取物購自Botanicum；并且西番蓮提取物購自Hammer Pharma。
另一方面，可以使用任意公知的提取方法獲得本發明組合物中所用的提取物。例如，可以通過用有機溶劑提取棗的葉、果實、樹皮、根等生產棗提取物。可以用于生產用于本發明的棗提取物的有機溶劑中的某些實例包括己烷、乙酸乙酯、乙醇和水-乙醇。
在另一個實例中，溶劑順序分級分離可以用于獲得棗、白芍、遠志或西番蓮的提取物。例如，使用這種技術可以用己烷、乙酸乙酯、乙醇和水-乙醇依次提取棗的葉、果實、樹皮、根等。在該次序的各步驟后獲得的提取物(級分)含有與用于提取它們的溶劑相似的極性等級遞增的化學化合物。干燥這些級分以蒸發溶劑，從而得到棗提取物。本領域技術人員理解可以將許多其它溶劑用于進行對用于實施本發明的任意提取物的溶劑順序分級分離提取。
總的水-乙醇提取技術也可以用于獲得本發明組合物中所用的提取物。一般來說，這稱作對有意義物質的一次性提取，例如對棗葉的一次性提取。在該方法中產生的提取物含有各種存在于所提取的物質中的植物化學品，包括脂溶性和水溶性物質。在收集提取物后，蒸發溶劑，得到本發明組合物中所用的提取物。
總乙醇提取也可以用于本發明。這項技術也使用了獲得有意義提取物的植物材料，但乙醇，而非水-乙醇為溶劑。這項提取技術生產了可以包括脂溶性和/或親脂性化合物以及水溶性化合物的提取物。
可以用于獲得本發明組合物中所用提取物之一的提取技術的另一個實例為超臨界流體二氧化碳提取(SFE)。在這種提取操作中，含有有意義提取物的植物材料不與任何有機溶劑接觸。而提取溶劑為在超臨界條件(＞31.3℃和＞73.8巴)中的二氧化碳，其中使用或不用修飾劑。本領域技術人員會理解溫度和壓力可以改變以獲得最佳提取收率。這項技術生產了脂溶性和/或親脂性的化合物，與上述總己烷和乙酸乙酯提取技術相似。
本領域技術人員會理解存在許多其它提取方法，它們既是本領域中公知的，也是可以用于獲得實施本發明的提取物的各種專利和公開文獻中所描述的。例如，下列參考文獻中所述的提取操作可以用于實施本發明，將這些文獻引入本文作為參考Wang等“來自選擇的中草藥和其它藥用植物中的活性成分的提取和色譜-質譜分析”2003.Am.J.Chin.31(6)927-44；Murga等“通過使用二氧化碳和醇的超臨界混合物從葡萄子中提取天然復合物酚類和鞣質類”J.Agric FoodChem.2000年8月48(8)3408-12；Hong等“微波輔助的從葡萄子中提取酚類化合物”Nat Prod Lett.200115(3)197-204；Ashraf-Khorassani等“通過使用基于CO2的流體的單一系統將葡萄子順序分級分離成有、植物多酚類和原花青素”J.Agric Food Chem.2004年5月52(9)2440-4。
本發明的組合物還可以含有各種已知和常用的佐劑，條件是它們不會對該組合物提供的促進睡眠的作用產生不良影響。例如，本發明的組合物可以還包括一種或多種添加劑或其它本領域眾所周知的可選組分，它們可以包括，但不限于填充劑(例如固體、半固體、液體等)；載體；稀釋劑；增稠劑；膠凝劑；維生素、類視色素和視黃醇類(例如維生素B3、維生素A等)；色素；香料；抗氧化劑和自由基清除劑；有機羥基酸；防腐劑；抗菌劑；氨基酸，諸如脯氨酸、吡咯烷酮甲酸、其衍生物和鹽、糖的異構體、泛醇、含有諸如三乙醇胺或氫氧化鈉的緩沖劑；蠟，諸如蜂蠟、地蠟、石蠟；植物提取物，諸如蘆薈、矢車菊、北美金縷梅、接骨木花或黃瓜及其組合。其它合適的添加劑和/或佐劑描述在美國專利US6,184,247中，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。
本發明的組合物可以包括其它非活性組分，包括，但不限于表面活性劑、共溶劑和賦形劑。可以基于制劑的總體組成和制劑的目的遞送使用特定的表面活性劑。有用的表面活性劑包括聚乙氧基化(“PEG”)脂肪酸類、PEG-脂肪酸二酯類、PEG-脂肪酸一-和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯類、醇-油酯交換產物、聚甘油化脂肪酸類、丙二醇脂肪酸酯類、丙二醇酯類-甘油酯類的混合物、單酸甘油酯類和甘油二酯類、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚乙二醇烷基醚類、多糖酯類、聚乙二醇烷基苯酚類、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯類、低級醇脂肪酸酯類、離子型表面活性劑及其混合物。
本發明的組合物還可以包括共溶劑，諸如醇類和多元醇類、聚乙二醇醚類、酰胺類、酯類、其它合適的共溶劑及其混合物。這些組合物還可以包括賦形劑或添加劑，諸如增甜劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、粘度調節劑、張力劑、芳香劑、遮光劑、懸浮劑、粘合劑及其混合物。
給藥方法可以用可接受的載體配制本發明的組合物且可以制備、包裝和標記它們以用于治療、預防或控制失眠癥、不眠癥或其癥狀。
如果本發明的組合物為水溶性的，那么可以用合適的緩沖劑配制它，例如磷酸緩沖鹽水或其它生理相容性溶液。或者，如果本發明的組合物在含水溶劑中難溶，那么可以使用非離子型表面活性劑配制它，諸如Tween或聚乙二醇。因此，可以將本發明的組合物及其可接受的載體配制成口服給藥用的丸劑、片劑、粉劑、棒、食品、飲料、錠劑等(通過口腔或鼻部)。
可以通過口服給予本發明液體形式的組合物，諸如溶液、糖漿劑、飲料或混懸液。另外，可以將本發明的組合物制成在使用前用水或其它合適的載體再溶解的干燥或粉狀產品。可以通過常規方式，使用藥物上可接受的添加劑制備液體制劑，所述的藥物上可接受的添加劑諸如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油酯類或分級分離的植物油)；和防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。
當以飲料形式給藥時，本發明的組合物可以是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
還可以通過口服給予固體形式的本發明組合物，其中通過常規方式，使用藥物上可接受的賦形劑制備這種固體形式，所述藥物上可接受的賦形劑諸如粘合劑(例如預糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)。可以通過本領域眾所周知的方法給所述的固體包衣。在優選的實施方案中，所述的藥物組合物可以采用用于口服使用的膠囊或可溶于液體的粉末形式。可以以合適的方式制備口服給藥用制劑以便控釋活性化合物。
口服給藥的本發明組合物可以還包括增稠劑，包括黃原膠(xanthum gum)；羧甲基纖維素；羧乙基纖維素；羥丙基纖維素；甲基纖維素；微晶纖維素；淀粉；糊精；發酵乳清；豆腐；麥芽糖糊精；多元醇類，包括糖醇類(例如山梨醇和甘露糖醇)；碳水化合物(例如乳糖)；丙二醇(propylene hlycol)藻酸鹽、胞外多糖膠、瓜爾膠、果膠、黃芪膠、阿拉伯膠(gum acacia)、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠(gum arabic)；明膠；以及這些增稠劑的混合物。這些增稠劑一般包括在本發明的制劑，其水平最高可達0.1％，這取決于涉及的具體增稠劑和所需的粘性作用。
本發明口服給藥的組合物可以并且一般是含有有效量的一種或多種增甜劑，包括碳水化合物增甜劑和/或人工無/低卡路里增甜劑。本發明制劑中所用的增甜劑的量可變，但一般取決于所用增甜劑的類型和所需的增甜強度。
除上述制劑外，還可以將所述化合物配制成緩釋和/或定時釋放制劑。必須將這些組合物維持在上述某些最低劑量以上以便有效。常用的定時和/或控釋遞送系統包括，但不限于淀粉、滲透泵或微膠囊。
如果需要，可以將所述的組合物制成藥包或調配裝置，其可以包括一種或多種包括本發明組合物的單位劑型。例如，藥包可以包括金屬或塑料箔，諸如泡罩包。藥包或調配裝置中可以附帶有給藥用的說明書。
可以通過為本領域技術人員眾所周知的且可以包括在生產片劑、膠囊或液體劑型中使用的其它組分的方法和技術制備其它有用的劑型。劑量和劑量頻率會根據個體消費者或患者的年齡、體重、病情和反應以及所用的本發明特定組合物的不同而改變。
將上述詳細描述看作是解釋性的而非限制性的。通過下列實驗研究和實施例進一步解釋本發明，不應將這些實驗研究和實施例視為限制性的。將本專利上下文中引述的所有參考文獻、專利和公布的申請的內容引入本文作為參考。
實施例實施例1纈草提取物強力結合GABA受體的能力已知可產生抗焦慮和鎮靜作用的草藥纈草可結合GABA受體且由此強化對GABA受體起作用的麻醉藥和其它藥物的鎮靜作用。參見Yuan，Chun-Su等，2004“纈草和戊烯酸對大鼠腦干神經元活性的γ-氨基丁酸Acidergic作用”Anesth.Analg.9835-8。
本領域技術人員會理解存在許多測定物質結合GABA受體的能力的方法。這類方法中的一個實例如下所述且描述在Yuan，Chun-Su等，2004“纈草和戊烯酸對大鼠腦干神經元活性的γ-氨基丁酸Acidergic作用”Anesth.Analg.9835-8中，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。Yuan等證實了因纈草結合GABA受體的纈草抗焦慮和鎮靜作用。
特別地，在Yuan等的354頁中解釋用氟烷深度麻醉1-3日齡的Sprague-Dawley新生大鼠。接下來進行顱骨切除術，并且通過在腦橋的尾緣上操作切除前腦。通過在含有(mM)NaCl 128.0、KCl 3.0、NaH2PO40.5、CaCl21.5、MgSO41.0、NaHCO321、甘露糖醇1.0、葡萄糖30.0和HEPES 10.0的改進的krebs溶液中解剖尾腦干和頸部脊髓。保持胃與食管連接，其中迷走神經使它與腦干連接，并且摘除其它內部器官。然后在記錄室內將制品釘在層Sylgard樹脂(DowCorning)上的背側表面。在23℃±1℃下用Krebs溶液使制品過冷。用95％氧和5％CO2的混合物連續給該制品通氣并調節至pH 7.35-7.45。
用充入了3M NaCl的具有10-20Ω阻抗的玻璃微電極在NTS中進行胞外記錄單一強的單位放電(單位放電記錄)。記錄來自每個制品的1-5個神經元。通過刺激記錄單元和膈下迷走神經施加碰撞試驗以鑒定順向性輸入，從而確保在傳入系統中僅二級或高級NTS神經元用于本實驗。為了組織學鑒定目的，給玻璃微電極充在0.5M乙酸鈉溶液中的2％滂胺天藍。在每次單位記錄后，在5s充電/10s放電循環中施加5μA電流，持續約5分鐘，其中使負導聯與微電極連接。
為了獨立地評價NTS神經元上GABA的腦干作用，將胸廓水平的制品進行劃分。瓊脂密封形成腦干隔室的記錄浴室。僅對腦干隔室施用測試物質，特別是纈草提取物。在每次觀察后，從隔室中洗滌掉測試物質。將預處理(對照組)過程中觀察到的NTS神經元反應與處理后(洗滌掉)的反應進行比較，以便證實腦干神經元活性恢復到洗滌掉后的控制水平。
在每次實驗中，使用高增益交流耦合的放大器(Axoprobe-1A；Axon Instruments，Burlingame，CA)放大單位放電，使其展示在Hitachi數字儲存(storeage)示波器(Model VC-6525；Hitachi Denshi，Ltd.，Japan)，并且在Vetter PCM帶式記錄儀(Model 200；AR VetterCo.，Rebersburg，PA)上記錄。
纈草提取物獲自Lichtwe Pharma AG(Berlin，Germany)。由制造商將提取物標準化至0.3％戊烯酸(含有戊烯酸和乙酰基和羥基戊烯酸)。戊烯酸(＞98％)獲自ChromaDex，Inc.(Santa Ana，CA)。
基于動作電位放電率和測試物質濃度相關作用分析數據來自NTS單位活性的數據。在預處理、處理和處理后條件下(在每次試驗中通常50s)測定指定期限中動作電位的數量。將對照數據(試驗前)校準至100％并將處理前后NTS神經元活性表示為控制活性百分比。施用3mg/ml纈草提取物誘導的抑制作用為29.6％±5.1％。
本實驗還測定了纈草提取物的IC50值，其為在5.0nM下取代50％的放射性標記的配體([3H-GABA])所需的纈草提取物的濃度。在本實驗中測定的纈草提取物的IC50值為240±18.7μg/ml。
本領域技術人員會理解Yuan等的方法可以用于測試其它提取物結合GABA受體的能力，諸如野生棗、白芍、遠志和/或西番蓮或其衍生物。
實施例2棗提取物、白芍提取物、遠志提取物、西番蓮提取物和纈草提取物強力結合GABA受體的能力GABA受體激動劑結合試驗用于測試白芍提取物、棗提取物、遠志提取物、西番蓮提取物、纈草提取物或其衍生物的生物活性。由NovaScreen Biosciences(Hanover，Maryland)進行這些GABA-A激動劑試驗且描述在下列文獻中Falch E.等，1986“使用大鼠腦膜制品對GABA-A和GABA-B受體位點和GABA攝取進行的比較立體結構-活性研究”-J.Neurochem.47(3)898-903；和Enna S.J.等，1977“大鼠腦中GABA受體結合的立體特異性和結構-活性要求”-BrainRes.124(1)185-190，將這些文獻的全部內容引入本文作為參考。
特別地，GABA-A激動劑結合試驗使用牛小腦膜作為GABA-A受體的來源。將用氚(3H)放射性標記的GABA-A用作參比化合物和陽性對照。使牛小腦膜接觸[3H]-GABA和所需測試物質的提取物。在這種情況中，使牛小腦膜接觸野生棗或其任意的衍生物；野生白芍或其任何衍生物；遠志或其任何衍生物；或西番蓮或其任何衍生物；或纈草提取物或其任何衍生物，濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml。GABA-A激動劑試驗測定了有多少放射性標記的GABA-A與存在于牛小腦膜中的GABA-A受體結合。
GABA-A激動劑試驗結果如附圖1-7中所示且在下表1中表示為以μg/ml計的IC50。這些結果表明了在5.0nM下取代50％的放射性標記的配體([3H-GABA])所需測試樣品的濃度。這些結果表示野生白芍、野生棗和西番蓮的提取物均與如上所述已知通過結合GABA受體發揮抗焦慮和鎮靜作用的纈草提取物具有相似的IC50值。
表1GABA受體激動劑結合試驗結果
GABA-A拮抗劑結合試驗的其它結果，包括每種提取物的抑制％(％I)和特異性結合％(％SB)也如附圖1-7中所示且報導在下表2中。
表2GABA受體激動劑結合試驗的抑制和特異性結合結果
實施例3本發明的不同配方強力結合GABA受體的能力使用表3中所述的配方重復上述實施例2中所述的GABA-A激動劑結合試驗。這些試驗結果如附圖8-18中所示且報導在下表3中。作為以μg/ml計IC50報導的這些結果表明了在5.0nM下取代50％的放射性標記的配體([3H-GABA])所需測試樣品的濃度。表3中報導的結果證實配方1、2、6、8、9和10均與如上所述已知通過結合GABA受體發揮抗焦慮和鎮靜作的纈草提取物(0.75)具有相似的IC50值。
GABA-A拮抗劑結合試驗的其它結果，包括每種提取物的抑制％(％I)和特異性結合％(％SB)也如附圖8-18中所示且報導在下表4中。
表4GABA受體激動劑結合試驗的抑制和特異性結合結果
權利要求
1.組合物，包括棗提取物或其任何衍生物、白芍提取物或其任何衍生物、遠志提取物或其任何衍生物、西番蓮提取物或其任何衍生物和可接受的載體。
2.權利要求1所述的組合物，其中該組合物有效治療失眠癥或不眠癥。
3.治療哺乳動物失眠癥或不眠癥的方法，包括對該哺乳動物給予權利要求1所述的組合物。
4.組合物，包括300mg-1000mg的棗提取物或其任何衍生物、可接受的載體和如下成分中的至少一種350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；300mg-2000mg遠志提取物或其任何衍生物；或100mg-800mg西番蓮提取物或其任何衍生物，其中該組合物有效治療失眠癥或不眠癥。
5.權利要求4所述的組合物，其中該組合物為丸劑、片劑、粉劑、食品、飲料或錠劑形式。
6.權利要求4所述的組合物，還包括維生素A、C、E、B6和B12或其衍生物。
7.治療哺乳動物失眠癥或不眠癥的方法，包括對該哺乳動物給予權利要求4所述的組合物。
8.權利要求7所述的方法，其中通過口服給予丸劑、片劑、粉劑、食品、飲料或錠劑形式的組合物。
9.權利要求8所述的方法，其中所述的飲料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
10.組合物，包括可接受的載體和如下成分中的至少一種棗提取物或其任何衍生物；或白芍提取物或其任何衍生物，其中該組合物結合GABA受體。
11.權利要求10所述的組合物，其中如果存在所述成分，那么棗提取物或其任何衍生物的存在量為300mg-1000mg；或白芍提取物或其任何衍生物的存在量為350mg-1000mg。
12.治療哺乳動物失眠癥或不眠癥的方法，包括對該哺乳動物給予權利要求10所述的組合物。
13.權利要求12所述的方法，其中通過口服給予丸劑、片劑、粉劑、食品、飲料或錠劑形式的組合物。
14.權利要求13所述的方法，其中所述的飲料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
15.權利要求10所述的組合物，還包括西番蓮提取物或其任何衍生物。
16.權利要求15所述的組合物，其中如果存在所述成分，那么棗提取物或其任何衍生物的存在量為300mg-1000mg；白芍提取物或其任何衍生物的存在量為350mg-1000mg；且西番蓮提取物或其任何衍生物的存在量為100mg-800mg。
17.治療哺乳動物失眠癥或不眠癥的方法，包括對該哺乳動物給予權利要求16所述的組合物。
18.權利要求17所述的方法，其中通過口服給予丸劑、片劑、粉劑、食品、飲料或錠劑形式的組合物。
19.權利要求18所述的方法，其中所述的飲料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的組合。
全文摘要
本發明涉及用于治療失眠癥或不眠癥的組合物。本發明的組合物包括棗提取物和白芍提取物、遠志提取物和西番蓮提取物中的至少一種。本發明組合物中所用的提取物強力結合GABA受體并以協同方式起作用以便縮短入睡所需的時間并通過減少睡眠過程中的喚醒和增加睡眠持續時間來改善睡眠質量。
文檔編號A61K9/00GK1853682SQ20061005943
公開日2006年11月1日 申請日期2006年3月7日 優先權日2005年3月7日
發明者C·伊康特, 董美仙, M·黃, D·J·法斯特, A·佐內伊, Y·李 申請人:捷通國際有限公司