專利名稱：貞芪扶正滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種補氣養陰的貞芪扶正滴丸制劑，用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射治療、化學治療，促進正常功能的恢復。本制劑以黃芪、女貞子為主要原料，由貞芪扶正膠囊劑型，經劑型改制而成的一種口服滴丸制劑。
背景技術：
多年來國內外許多專家學者都注意到某些疾病患者特別是腫瘤患者伴有一定程度的免疫功能低下，而免疫抑制又是腫瘤發生發展的條件，這種免疫抑制現象在晚期癌癥病人和經過長期化療或放療的病人身上表現尤為明顯。惡性腫瘤病人的免疫功能與預后相關，免疫功能良好的預后較佳，反之不然。因此，提高和加強惡性腫瘤病人的免疫反應性可給病人帶來一定裨益，在一定程度上提高了手術、放療或化療的效果。由中國醫學科學院腫瘤研究所、北京腫瘤醫院孫燕教授等利用祖國醫學中重要治則“扶正培本”、“扶正祛邪”的理論進行組方，通過一系列現代免疫指標研究扶正類中藥的免疫調節作用和促進作用，其中以益氣健脾、滋陰補腎中藥黃芪、女貞子等組方研究開發的貞芪扶正膠囊，作為防病治病的免疫功能增強劑，已被國內外專家學者一致公認為是最優秀的研究成果之一。貞芪扶正膠囊屬純天然中藥制劑，臨床實驗研究證實，處方中黃芪、女貞子等的有效成分可以促進巨噬細胞和T淋巴細胞功能，祛除腫瘤病人過量的T抑制細胞的活性，有抗氧化、抗病毒作用，與白細胞介素II有協同作用。此外，貞芪扶正膠囊還可保護腎上腺皮質功能，從而增加機體適應能力及非特異性抵抗力。病人脾胃虛弱，消化功能差，貞芪扶正膠囊還可補脾健腎，增進食欲，改善患者體質，更好配合治療。
根據國家藥品標準WS3-B-3211-98中給出的配方和制備工藝貞芪扶正膠囊是一種補氣養陰的中藥口服制劑，用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射治療、化學治療，促進正常功能的恢復。
標準編號WS3-B-3211-98本品由女貞子、黃芪等藥味經適宜的加工而制成的膠囊劑。
性狀本品為膠囊劑，內容物為深褐色粉末；味酸、微苦。
鑒別取含量測定項下的供試品溶液及黃芪甲甙對照品溶液，照薄層色譜法(附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸溶液，在105℃烘烤5分鐘。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應符合膠囊劑項下有關的各項規定(附錄IL)。
含量測定取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當于生藥6.25g)，置分液漏斗中，加水10ml溶解后，用石油醚提取4次(20，15，15，5ml)，棄去石油醚液，水層用正丁醇提取4次(25，20，20，20ml)，合并正丁醇液，用無水硫酸鈉5g脫水后，減壓回收正丁醇至干，殘碴用甲醇溶解，定量轉移至2ml量瓶中，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘烤約5分鐘，至斑點顯色清晰，取出，在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法(附錄VI B薄層掃描法)進行掃描，波長λs＝530nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得。
本品含黃芪按黃芪甲甙(C41H68O14)計，每粒不得少于0.2mg。
功能與主治補氣養陰，用于久病虛損，氣陰不足。配合手術、放射治療、化學治療，促進正常功能的恢復。
用法與用量口服，一次6粒，一日2次。
規格每6粒相當于原生藥12.5g貯藏密封、防潮。
依此處方為基礎制成的其他制劑還有膠囊劑、顆粒劑等等，由于制備技術等原因，大多數中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低和肝腸首過效應等缺陷。如顆粒劑存在含糖量高、吸濕性強、穩定性差等缺點；膠囊劑易吸潮結塊，且由于是0#膠囊，體積較大，一次服用量為6粒，吞咽有一定困難，給患者服用造成不便。這些因素都影響著貞芪扶正各種劑型藥效的發揮，直接影響治療的效果。同時現有的滴丸制備技術中冷凝劑的選擇也很難滿足大規格滴丸的成形要求，因此無法制備出100mg以上的大規格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。
發明內容
本發明的目的在于彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且服用方便的貞芪扶正滴丸劑型(包括普通規格貞芪扶正滴丸和大規格貞芪扶正滴丸)及其制備方法。采取下述制備方法即可制得本發明所涉及的貞芪扶正滴丸及大規格貞芪扶正滴丸。
制備方法1.原料中藥黃芪、女貞子。
2.基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成。
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物干浸膏粉∶基質＝1∶0.5～1∶20。
4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物干浸膏粉和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，混勻。
5.采用專用滴丸機，預先設定好所需滴丸的規格，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃。
6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型。冷凝劑選用甲基硅油。
7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果貞芪扶正中藥口服制劑的處方中主要黃芪和女貞子，臨床實驗研究證實，黃芪、女貞子等的有效成分可以促進巨噬細胞和T淋巴細胞功能，祛除腫瘤病人過量的T抑制細胞的活性，有抗氧化、抗病毒作用，與白細胞介素II有協同作用。此外，貞芪扶正中藥口服制劑還可保護腎上腺皮質功能，從而增加機體適應能力及非特異性抵抗力。病人脾胃虛弱，消化功能差，貞芪扶正中藥口服制劑還可補脾健腎，增進食欲，改善患者體質，更好配合治療。臨床證明貞芪扶正中藥口服制劑配合常規分割放射治療癌癥的過程中，患者的副反應有明顯的降低，疼痛減輕，血象下降不明顯，生存質量有很大的改善，是綜合治療癌癥比較理想的方案。
利用現有技術得到的貞芪扶正制劑，由于制備技術和劑型本身的特點等原因，在實際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要，傳統的中藥口服制劑都存在服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低的問題。此外貞芪扶正顆粒劑還存在含糖量高、吸濕性強、穩定性差等缺點；而膠囊劑易吸潮結塊，且由于是膠囊，體積較大，一次服用量為6粒，吞咽有一定困難，給患者服用造成不便。本發明所涉及的貞芪扶正滴丸而采用固體分散制備技術的滴丸劑型，從藥物的結構方式上徹底改變了常規的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。利用表面活性劑為基質與黃芪女貞子干浸膏粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用。本發明所涉及的貞芪扶正滴丸是由含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝中制成。因此，藥物穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
現有的滴丸制備技術，其滴制原理是依靠藥物和基質混合液自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成的藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性；同時現有的滴丸制備技術中冷凝劑的選擇也很難滿足大規格滴丸的成形要求，因此無法制備出100mg以上的大規格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。本發明所涉及的大規格貞芪扶正滴丸，利用專用滴丸機，成功的克服了傳統工藝只靠藥液重力進行滴制的弊病，同時又對冷凝劑的品種溫度的工藝條件進行合理的實驗篩選，成功制備出100mg以上的大規格貞芪扶正滴丸，使得利用滴丸制備技術對傳統中藥劑型進行改進成為可能，也給廣大患者的服用帶來了更多的方便，尤其方便老年患者，方便服用攜帶。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述貞芪扶正滴丸及大規格貞芪扶正滴丸的制備方法作進一步說明1.藥物提取物的制備取黃芪、女貞子二味藥材加水煎煮三次，合并煎液濾過，減壓濃縮，噴霧干燥，得干浸膏粉。
2.基質聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇6000。
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶3。
4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，混勻。
5.采用專用滴丸機，預先設定好所需滴丸的規格，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃。
6.冷凝劑液體石蠟、大豆油、甲基硅油。
7.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型。由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
試驗結果實例一選擇不同基質，干粉與基質不同配比以及選擇不同滴頭溫度進行組方的試驗試驗設計為了觀察下列條件下1.選擇不同基質，2.相同基質選擇不同配比，3.相同基質同種配比選擇不同低頭溫度進行組方對本發明所涉及的產品的影響，分別以聚乙二醇-4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇6000等基質與原料粉相混合，分別按照原料干粉∶基質＝1∶1.5/1∶2/1∶2.5的配比，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態，采用專用的滴丸機，分別調節滴頭溫度使保持在75±2℃和85±2℃；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個原料分別與不同基質的組方試驗，并得到18組不同的實驗結果見附表一。
實例二制備過程中選擇不同冷凝劑的試驗試驗設計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發明所涉及產品的影響，分別以液體石蠟、大豆油、甲基硅油作為冷凝劑，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，基質選用聚乙二醇4000與干粉以2.5∶1的比例相混合，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態，采用專用的滴丸機，分別調節滴頭溫度使保持在85±2℃；調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個原料分與不同基質的組方試驗，并得到3組不同的實驗結果見附表二。
表一、基質種類等試驗結果
由表一可見，采用聚乙二醇4000(2.5∶1)為基質，基質與藥物混合比例2.5∶1，滴制溫度75±2℃或85±2℃組合條件，滴丸的光滑圓整率較高。
表二冷凝劑篩選
由表二可見大豆油由于密度小，滴丸的沉降速度快，拖尾嚴重，造成成型性不好。液體石蠟密度比大豆油密度稍大，沉降速度較慢，無拖尾現象，但本品丸重較大、在沉降過程沒能完全冷凝，造成成型性不好。甲基硅油密度最大，沉降速度最小，無拖尾，成型性好。
權利要求
1.一種補氣養陰的貞芪扶正滴丸制劑，主要以黃芪、女貞子為原料制備而成，用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射治療、化學治療，促進正常功能的恢復1.1主要組成成分為中藥黃芪、女貞子；1.2處方按重量計，黃芪90～100g，女貞子30～50g g；1.3基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上的混合物；1.4配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶0.5～1∶10。
2.如權利要求1所述的貞芪扶正滴丸制劑，包括普通規格和大規格貞芪扶正滴丸，其中大規格貞芪扶正滴丸每丸重大于等于100mg。
3.如權利要求1所述的貞芪扶正滴丸制劑，其特征在于所述及配比是藥物提取物干粉∶基質＝1∶1～1∶3。
4.如權利要求1所述的貞芪扶正滴丸制劑，其特征在于基質為聚乙二醇4000-6000。
5.用于權利要求1所述的貞芪扶正滴丸的制備方法，其步驟為取黃芪、女貞子二味加水煎煮三次，合并煎液濾過，減壓濃縮，噴霧干燥，得干浸膏粉。采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入香精，混勻，上滴丸機，滴制成丸
6.用于權利要求1所述的貞芪扶正滴丸制劑的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟夠成6.1原料的提取和制備取黃芪、女貞子二味藥材加水煎煮三次，合并煎液濾過，減壓濃縮，噴霧干燥，得干浸膏粉；6.2將通過上一步制得干粉以1∶1～5的比例，與作為輔料的基質相混合基質可以為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成；6.3采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，混勻；6.4采用專用滴丸機，預先設定好所需滴丸的規格，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.5待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
7如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是液體石蠟、大豆油、甲基硅油一種或一種以上混合而成。
8如權利要求6所述的制備方法，其特征在于冷凝劑為甲基硅油。
全文摘要
本發明公開一種補氣養陰的中藥口服制劑，主要以黃芪、女貞子為原料制備而成，用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射治療、化學治療，促進正常功能的恢復。本發明的目的在于彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的貞芪扶正滴丸制劑及其制備方法。采取下述制備方法即可制得本發明所涉及的普通規格貞芪扶正滴丸及大規格貞芪扶正滴丸。
文檔編號A61K9/20GK101019919SQ200610054828
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優先權日2006年2月16日
發明者葉宏裕, 王偉 申請人:葉宏裕, 王偉