專利名稱：富馬酸比索洛爾滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于原發(fā)性高血壓及心絞痛病人治療的藥物富馬酸比索洛爾(Bisoprolol Fumarate)與滴丸基質(zhì)配制而成的富馬酸比索洛爾滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓、心絞痛是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病，是成年人死亡和傷殘的首要病因。近年來，隨著社會(huì)的進(jìn)步和人民生活水平的日益提高以及工作節(jié)奏的不斷加快，高血壓患病人數(shù)大大增加。我國高血壓患病率明顯上升，據(jù)我國統(tǒng)計(jì)資料顯示，中國三十五至七十四歲人群中，高血壓的發(fā)病率高達(dá)約百分之二十七，患者人數(shù)已接近一億三千萬，且每年以300百萬人以上的速度增長，我國已成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國家。高血壓可引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。
富馬酸比索洛爾，化學(xué)名為1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富馬酸鹽。1985年由德國MERCK公司投入市場(chǎng)。為高選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑，在治療劑量范圍內(nèi)，本品無明顯的膜穩(wěn)定作用或內(nèi)在擬交感作用。不同模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明它與β1-受體的親和力比β2-受體大11～34倍，對(duì)β1受體的選擇性是同類藥物阿替洛爾(Atenolol)的4倍。作用時(shí)間長(24小時(shí)以上)，連續(xù)服用控制癥狀好且無耐受現(xiàn)象，對(duì)呼吸系統(tǒng)副作用極小，未見對(duì)脂肪分解代謝的影響。其首過代謝大約是20％。血清蛋白結(jié)合近似30％。體內(nèi)半衰期長(t1/2 10小時(shí))。與其它降壓藥相比，其優(yōu)越點(diǎn)在于1、超高的β1受體選擇性，降壓更平穩(wěn)；2、長期服用有心臟保護(hù)作用；3、副作用小，不影響糖、脂代謝，不影響肺功能；4、半衰期長，平穩(wěn)降壓，一天只需服藥一次，使用方便，病人依從性好；5、其出色的抗心律失常和抗缺血作用，以及抗血小板聚集的作用，使得心肌梗死后的患者存活率明顯提高。臨床上用于原發(fā)性高血壓、心絞痛的治療。
目前市場(chǎng)上富馬酸比索洛爾口服制劑主要為片劑、膠囊劑。由于這類常規(guī)制劑制備工藝技術(shù)所具有的特點(diǎn)，使得這類口服制劑存在崩解時(shí)間長，吸收差，起效慢，生物利用度較低等缺點(diǎn)，從而影響藥效的充分發(fā)揮。在儲(chǔ)存期間易于裂片、變色、吸潮等，質(zhì)量不穩(wěn)定。同時(shí)也難以適應(yīng)吞咽有困難的患者。本發(fā)明的富馬酸比索洛爾滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，可以舌下含服，也可吞服，攜帶和服用方便，為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇。本發(fā)明制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)車間無粉塵，使用輔料種類少，生產(chǎn)過程短，成本低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，為臨床治療提供一種生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，攜帶和服用方便的藥物富馬酸比索洛爾滴丸及其制備工藝。
本發(fā)明的特征在于由富馬酸比索洛爾與滴丸基質(zhì)配制而成。
各成分的重量比為 富馬酸比索洛爾∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶30 本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 取富馬酸比索洛爾，粉碎，過篩。富馬酸比索洛爾與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶30混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其有益效果是 1.藥物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。富馬酸比索洛爾滴丸是利用固體分散技術(shù)，將藥物與滴丸基質(zhì)熔融后使藥物均勻分散在基質(zhì)中，通過滴制和驟冷凝固，使藥物以分子狀態(tài)或極細(xì)的晶體狀態(tài)分散于基質(zhì)中，有利于人體吸收，迅速發(fā)揮療效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。
2.增加了給藥方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服為吞咽困難的患者提供了一種新的用藥選擇，方便了吞咽困難的患者。如采用舌下含化給藥，與唾液接觸后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過作用，而且達(dá)到了起效迅速，提高生物利用度，降低副作用的目的。
3.藥物穩(wěn)定性好。滴丸制劑由藥物與基質(zhì)加熱熔融后，滴入不相溶的冷卻液中制成，與空氣接觸面積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起藥物水解，使藥物的穩(wěn)定性增加，從而保證了藥品質(zhì)量。
4.滴丸劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，成本低。
5.滴丸劑的主要生產(chǎn)過程中，所用物料均是在液態(tài)下進(jìn)行，減少了粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保，有利于GMP管理。
具體實(shí)施例方式 一.原輔料藥 富馬酸比索洛爾滴丸原料藥為富馬酸比索洛爾。
化學(xué)名為1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富馬酸鹽。
分子式(C18H31NO4)2.C4H4O4 分子量766.96 輔料為滴丸基質(zhì)聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂。
二.制備方法 取富馬酸比索洛爾，粉碎，過篩。富馬酸比索洛爾與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶30混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
三.具體實(shí)施例 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步可說明本發(fā)明，但不受實(shí)施例限制。
實(shí)施例1本實(shí)施例通過富馬酸比索洛爾與單一基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為指標(biāo)，觀察藥物與單一基質(zhì)的重量比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1 藥物與單一基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份)
注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為3～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、4、6、7、8號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶5～1∶30時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、3、6、7號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶5～15。
實(shí)施例2本實(shí)施例通過富馬酸比索洛爾與混合基質(zhì)配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，以確定藥物與混合基質(zhì)的重量比，試驗(yàn)結(jié)果見表2。 表2 藥物與混合基質(zhì)配方試驗(yàn)(藥物均為1份)
注1.冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，2、3、5、6、8、9、11、12號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)都較好，即藥物與基質(zhì)比例為1∶1～1∶15時(shí)可順利滴制。但考慮到服用劑量等因素，優(yōu)選配比為2、3、5、6、8、9、11、12號(hào)試驗(yàn)，即藥物與基質(zhì)比例為1∶5～15。
實(shí)施例3本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑，冷卻劑為二甲基硅油、液體石蠟、植物油，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表3。 表3 選用不同冷卻劑的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶5)
注1.冷卻溫度為8～5℃；藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，1、2號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑是二甲基硅油。
實(shí)施例4本實(shí)施例通過選用不同的冷卻劑溫度，冷卻劑的溫度分別為35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，溫度誤差±2℃，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同冷卻劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表4。 表4 選用不同冷卻劑溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶5)
注1.藥料保溫及滴頭溫度為85～90℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4、5號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的冷卻劑溫度時(shí)，較為優(yōu)選的冷卻劑溫度為15℃～0℃ 實(shí)施例5本實(shí)施例通過選用不同的滴頭溫度，滴頭的溫度分別保持在75℃，85℃，95℃，溫度誤差＜3％，單一基質(zhì)選用聚乙二醇6000，混合基質(zhì)選用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具體實(shí)施方式
〕中的制備方法操作，冷卻劑為二甲基硅油，滴制滴丸，選擇圓整度、丸重差異、硬度、溶散時(shí)間等為考察指標(biāo)，觀察不同的滴頭劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表5。 表5 選用不同滴頭溫度的試驗(yàn)(藥物∶基質(zhì)＝1∶5)
注1..冷卻溫度為8～5℃；滴速為30～50粒/分鐘。
2.以上結(jié)果表明，3、4號(hào)試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較好，即選用上述不同的滴頭溫度時(shí)，較為優(yōu)選的滴頭溫度為85℃。
權(quán)利要求
1.一種富馬酸比索洛爾滴丸及其制備工藝，其特征在于由富馬酸比索洛爾(Bisoprolol Fumarate)與滴丸基質(zhì)配制而成。各成分的重量比為
富馬酸比索洛爾∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶30。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸比索洛爾滴丸，其特征在于所述的滴丸基質(zhì)為聚乙二醇類、羧甲基淀粉鈉、泊洛沙姆、倍他環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或數(shù)種配伍，各配伍成分的含量均不等于零。
3.根據(jù)權(quán)力要求1所述的富馬酸比索洛爾滴丸，其特征在于制備方法如下
取富馬酸比索洛爾，粉碎，過篩。富馬酸比索洛爾與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶30混合均勻，置加熱器內(nèi)邊攪拌邊加熱至熔融，攪拌均勻，滴制法制丸，滴頭溫度為75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，冷卻劑的溫度為40℃--5℃，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于原發(fā)性高血壓及心絞痛病人治療的藥物富馬酸比索洛爾滴丸及其制備工藝。富馬酸比索洛爾滴丸由富馬酸比索洛爾(Bisoprolol Fumarate)與滴丸基質(zhì)配制而成。本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點(diǎn)，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101049289SQ20061005015
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2006年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者陳茜, 滕慧麗 申請(qǐng)人:陳茜