(－)多沙唑嗪在制備治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的藥物制劑中的應用的制作方法

專利名稱：(－)多沙唑嗪在制備治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的藥物制劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及使用具有光學活性的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽的特異性的治療下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)或膀胱過度活動(over active bladder，OAB)的應用，其可以特異性地阻斷下尿路(膀胱、輸尿管、前列腺)平滑肌的α1受體以及中樞和下尿路神經(jīng)的α1受體，同時可以避免或明顯減輕了(±)多沙唑嗪(英文名全稱為doxazosin mesylate，中文名全稱為甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，緩釋型的商品名為可多華)對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。更具體的，本發(fā)明涉及使用光學活性的(-)(左旋)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽(包括甲磺酸鹽的I型、II型、III型、IV型、V型、VI型結晶以及鹽酸鹽的I型、II型、III型結晶)的特異性治療下尿路癥狀或膀胱過度活動的(-)多沙唑嗪制劑。
背景技術：
1998年Abram提出將下尿路的梗阻和刺激癥狀統(tǒng)稱為下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)，該癥狀包括尿頻、尿急、夜尿增加、尿線中斷、尿不盡感、排尿時間延長和尿失禁等；其中發(fā)生率前5位的癥狀依次為尿頻、夜尿增加、尿不盡感、尿急和尿失禁，此5種癥狀均為下尿路刺激性癥狀。目前，亦常采用膀胱過度活動(over active bladder，OAB)來描述有或無尿失禁的LUTS，因此LUTS有取代尿頻尿急綜合征、尿道綜合征和前列腺病這些術語的趨勢；應用OAB更能集中表達出LUTS這類癥候群，而無需參照特定的病因(高建平.前列腺疾病與下尿路癥狀，醫(yī)學研究生學報，2006，19(2)97-99.)。
LUTS或OAB是由下尿路功能障礙引起的一系列下尿路癥狀。研究表明，對社區(qū)50～85歲老年人群發(fā)生的下尿路癥狀采用國際前列腺癥狀評分(IPSS)進行評價時，發(fā)現(xiàn)有癥狀的患者占總數(shù)的91.0％，其中得分在8～35分的中重度癥狀患者高達47.0％；中、重度LUTS的發(fā)生率隨年齡增長而增高(王雪飛.衰老對膀胱功能影響不容忽視，《健康報》2006年1月13日)。
良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)、良性前列腺肥大癥或良性前列腺梗阻是老年男性中，引起LUTS最常見的疾??；但是，近年醫(yī)學研究結果表明多種疾病均可引起LUTS或OAB(高建平.前列腺疾病與下尿路癥狀，醫(yī)學研究生學報，2006，19(2)97-99.)。研究結果證實，多發(fā)性硬化、腦卒中、糖尿病、阿爾茨海默病、椎管狹窄、脊髓損傷、脊髓發(fā)育不良等神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和外傷可導致LUTS或OAB；良性前列腺肥大、膀胱頸功能失調、后尿道瓣膜或外括約肌協(xié)同功能障礙、脊髓發(fā)育不良、Hinman綜合征和醫(yī)源性梗阻引起的膀胱出口梗阻亦可造成LUTS；此外，患有真性尿失禁、內括約肌功能缺陷或兩者共同存的女性病人均會有LUTS主訴(高建平.前列腺疾病與下尿路癥狀，醫(yī)學研究生學報，2006，19(2)97-99.)。有關LUTS和OAB病因的研究結果還揭示，LUTS和OAB常見于老年患者，該類患者有逼尿肌反射亢進和收縮能力的損害，患病率高達60％，膀胱測壓可發(fā)現(xiàn)有膀胱過度活動，膀胱排空不完全，但無梗阻；慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合癥、前列腺癌、尿道狹窄也可出現(xiàn)LUTS和OAB(高建平.前列腺疾病與下尿路癥狀，醫(yī)學研究生學報，2006，19(2)97-99.)。
目前認為，LUTS和OAB的發(fā)生與分布于前列腺的α1受體有關，因此可以用α1受體阻斷藥減輕括約肌緊張程度和前列腺收縮程度，從而緩解癥狀。α1受體阻斷藥是目前公認的治療BPH引起的LUTS和膀胱排出道梗阻的首選藥，但其明確的作用機制尚未闡明。臨床上觀察到，在無膀胱排出道梗阻的情況下，α1受體阻斷藥也可明顯改善BPH患者的臨床癥狀；特別是還可減輕女性患者的LUTS和OAB癥狀；因此，可以推論LUTS和OAB也與多種前列腺外組織包括膀胱、后尿道以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α1受體有密切的關系(孫穎浩.α1受體阻斷藥治療良性前列腺增生研究進展，中華男科學雜志，2004，10(7)483-485)。因此，對α1受體有高度選擇性的受體阻斷藥，可以有效地改善尿路梗阻癥狀(Eri LM，Tveter KJ，α-Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，JUrol.，1995，154923～934.)。
(±)多沙唑嗪英文名全稱為doxazosin mesylate，中文名全稱為甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，緩釋型的商品名為可多華，英文商品名有Dox、Cardura、Alfadil，代號為UK33274或UR33274227，由美國輝瑞(Pfizer)制藥有限公司生產。多沙唑嗪(doxazosin)最早公開于US4,188,390中，于1988年上市，是長效選擇性α1受體阻斷藥，已被用于治療高血壓和BPH(《默克索引》Merck Index，第12版，1996年，第3489條)。其結構如下 該化合物的系統(tǒng)命名為4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧六環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或記作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基)羰基]哌嗪。目前市售的多沙唑嗪制劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。
盡管(±)多沙唑嗪作為選擇性α1受體阻斷藥，可以緩解BPH尿路梗阻的癥狀，但是發(fā)現(xiàn)其具有明顯的心血管方面和中樞方面的副作用，例如低血壓、眩暈、頭痛、口干、不安、緊張、出汗、心動過速和皮膚潮紅等(Lepor H，Knapp-Maloney G，Sunshine H.A dose titration study evaluatingterazosin，a selective，once-a-day α1-blocker for the treatment of symptomaticbenign prostatic hyperplasia，J Urol.，1990，144(6)1393～7；Fulton B，Wagstaff AJ，Sorkin EM.DoxazosinAn update of its clinicai pharmacologyand therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia，Drugs，1995，49(2)295-320.)。
Hatano等通過放射性配基實驗和離體實驗研究了(±)多沙唑嗪及其對映體(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪在人前列腺組織的藥理學特性(HatanoA，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptor antagonist properties of theenantiomers of doxazosin in the human prostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)135-143.)。研究結果證明，(±)多沙唑嗪及其對映體對α1受體有高選擇性和高親和力；(±)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪競爭性拮抗苯腎上腺素引起的人離體前列腺平滑肌收縮反應，三者的拮抗參數(shù)即pA2值相同(Hatano A，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptorantagonist properties of the enantiomers of doxazosin in the human prostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)135-143.)。因此，(±)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪對心血管系統(tǒng)的立體選擇性成為人們十分關心的重要問題。如果兩個對映體中的某一個藥物對心血管系統(tǒng)的作用弱于另一個對映體同時也弱于(±)多沙唑嗪，則該藥物可能成為心血管系統(tǒng)副作用小且治療LUTS和OAB效果更為專一的單一對映體藥物。
發(fā)明名稱為“治療良性前列腺增生和動脈粥樣硬化的方法和(-)多沙唑嗪的組合物”(Methods and Compositions of(-)Doxazosin for theTreatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的WO94/09783號公報中，公開了(-)多沙唑嗪的選擇性治療PBH的效果，其中描述到“(+)多沙唑嗪誘發(fā)低血壓反應，而(-)多沙唑嗪不具有低血壓反應；因此(-)多沙唑嗪優(yōu)于(±)多沙唑嗪，更適合于治療PBH。臨床人用劑量為每日0.5～10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0.5～5mg，單次或分次服用”。
但是，LUTS和OAB并非僅由PBH引起。目前已經(jīng)證實多發(fā)性硬化、腦卒中、糖尿病、阿爾茨海默病、椎管狹窄、脊髓損傷、脊髓發(fā)育不良等神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和外傷；良性前列腺肥大、膀胱頸功能失調、后尿道瓣膜、外括約肌協(xié)同功能障礙、脊髓發(fā)育不良、Hinman綜合征和醫(yī)源性梗阻引起的膀胱出口梗阻；真性尿失禁、內括約肌功能缺陷或兩者共同存的女性病人以及逼尿肌反射亢進和收縮能力損害的老年患者；慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合癥、前列腺癌、尿道狹窄等原因均可導致LUTS和OAB(高建平.前列腺疾病與下尿路癥狀，醫(yī)學研究生學報，2006，19(2)97-99.)。
特別值得注意的是，最近我國的臨床研究人員已經(jīng)報道了甲磺酸(±)多沙唑嗪或其他同類選擇性α1受體阻斷藥可單獨用于治療女性膀胱頸梗阻早期又不愿意手術或有手術禁忌者；對因膀胱殘余尿而致長期不愈的尿路感染者可與抗生素合用；均獲得良好效果(劉定益，陳其智.特拉唑嗪治療女性膀胱頸梗阻，新藥與臨床，1994，13(4)238-239)。李芃等報道了，在抗菌素治療基礎上加用甲磺酸(±)多沙唑嗪后，治療組患者的疼痛或不適評分、排尿癥狀評分和生活質量評分及CPIS總分值的下降幅度明顯大于對照組，有統(tǒng)計學意義；證明甲磺酸(±)多沙唑嗪可明顯改善慢性細菌性前列腺炎的臨床癥狀(李芃，許蓬，孫龍浩.甲磺酸多沙唑嗪控釋片治療慢性細菌性前列腺炎的療效觀察，實用藥物與臨床，2005，8(1)27-28)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供(-)多沙唑嗪的新用途，即在制藥中的新應用。
本發(fā)明人通過長期深入研究，發(fā)現(xiàn)了采用以下所記載的左旋多沙唑嗪，以下記作(-)多沙唑嗪(包括其甲磺酸鹽、其鹽酸鹽以及甲磺酸鹽的I型、II型、III型、IV型、V型、VI型結晶和鹽酸鹽的I型、II型、III型結晶)，可以獲得良好的治療下尿路癥狀或膀胱過度活動的效果，同時可以降低用藥量，而且減少心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等等方面的不良反應的發(fā)生。本發(fā)明就是在以上研究的基礎上完成的。
本發(fā)明涉及(-)多沙唑嗪在制備治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的藥物制劑中的應用，同時避免或明顯減輕了(±)多沙唑嗪(英文名全稱為doxazosin mesylate，中文名全稱為甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，緩釋型的商品名為可多華)對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面的不良反應。
本發(fā)明涉及(-)多沙唑嗪在制備治療膀胱老化、膀胱頸功能失調、真性尿失禁、醫(yī)源性膀胱出口梗阻所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
本發(fā)明涉及(-)多沙唑嗪在制備治療細菌性或非細菌性慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合癥所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
本發(fā)明涉及(-)多沙唑嗪在制備治療良性前列腺肥大癥或良性前列腺梗阻、前列腺癌所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
本發(fā)明涉及(-)多沙唑嗪在制備治療尿道狹窄、尿道瓣膜或括約肌功能障礙、脊髓損傷、脊髓發(fā)育不良所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
本發(fā)明所述的(-)多沙唑嗪可以是(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，其中的甲磺酸鹽可以是I型、II型、III型、IV型、V型、VI型結晶，其中的鹽酸鹽可以是I型、II型、III型結晶。
本發(fā)明所述的(-)多沙唑嗪含有如上所述的任一(-)多沙唑嗪鹽，并含有藥用載體，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
本發(fā)明所述的(-)多沙唑嗪的臨床給藥途徑包括肌肉注射或靜脈給藥、透皮給藥、消化道給藥(片劑、膠囊劑、緩釋劑等)。對于一般體重(大約50～80kg)的患者，消化道給藥每日劑量0.1～6.0mg；肌肉注射或靜脈給藥每日劑量0.1～4.0mg。
本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽是指系統(tǒng)命名為(-)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單甲磺酸鹽，具有如下式(IIA)所示的結構 本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽應當為基本上光學純的物質，所謂光學純是指(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽中，根據(jù)制備工藝，實際上不合或者含有含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的(+)多沙唑嗪的(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪的混合物。所謂含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的混合物，ee值應當在80％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，再優(yōu)選98％以上，最優(yōu)選99％以上或100％。
以下對本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的制備方法進行介紹。
制備例1.可以通過拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下記作(±)多沙唑嗪)進行，首先將市售的(±)多沙唑嗪鹽堿化，然后通過色譜法或者結晶法進行拆分得到(-)多沙唑嗪游離堿，之后用甲磺酸酸化即得。
制備例2.可以使用普通制備量色譜柱，采用常規(guī)方法按照普通的分離方法進行拆分，例如在流動相中加入手性添加劑，通過手性添加劑與所要分離的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留時間，從而實現(xiàn)分離。之后，去除手性添加劑，用甲磺酸(或者甲磺酸的有機溶劑溶液等)酸化，即可獲得本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
制備例3.也可以采用具有手性填料的手性分離柱，按照常規(guī)方法進行色譜分離。
制備例4.不通過對(±)多沙唑嗪進行拆分，而是通過對手性中間體進行拆分，之后進行合成，也可以直接獲得光學活性的左旋多沙唑嗪或者左旋多沙唑嗪甲磺酸鹽，即(-)多沙唑嗪或者(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
例如，可以首先將式(IIIA)的外消旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱側鏈堿I)拆分， 得到式(IVA)所示的左旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱(-)側鏈堿I)， 然后與式(VA)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示離去基團如鹵素(氯、溴、碘等)、低級烷氧基或者低級烷硫基等)縮合，
得到式(VIA)所示的(-)多沙唑嗪游離堿或者鹽， 將式(VIA)的游離堿用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(IIA)所示的本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
在拆分側鏈堿I的時候，可以采用常規(guī)拆分方法，如采用與光學活性酸反應生成非對映異構體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實現(xiàn)消旋側鏈堿I的拆分。作為所采用的光學活性的酸，例如有D-酒石酸、D-二乙酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-樟腦磺酸、L-谷氨酸等。從原料的易得、價格等方面考慮，優(yōu)選D-酒石酸。
另外，除了拆分側鏈堿I以外，也可以首先拆分式(VIIA)表示的外消旋酸(以下簡稱側鏈酸II)或其反應性衍生物(如酰鹵化物、酸酐、酯等)，
得到式(VIIIA)表示的(-)側鏈酸II或轉變?yōu)槠浞磻匝苌?如酰鹵化物、酯等)， 然后與另外制備的式(IXA)表示的中間體III反應， 得到式(VIA)所示的(-)多沙唑嗪游離堿或者鹽， 將式(VIA)的游離堿用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(IIA)所示的本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
關于上述側鏈酸II的反應性衍生物，例如側鏈酸與其它酸形成的復合酸酐如低級烷酸酐、碳酸單酯酐等，與N-琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰鹵化物。
側鏈酸II的拆分方法，可以采用常規(guī)方法，例如與光學活性的堿反應，形成非對映異構體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實現(xiàn)消旋側鏈酸II的拆分。作為可采用的光學活性的堿，例如常用的光學活性生物堿如番木鱉堿、馬錢子堿、喹寧、奎尼丁、咖啡堿、麻黃堿、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基異丙胺等。
本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽是指系統(tǒng)命名為(-)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單鹽酸鹽，具有如下式(IIB)所示的結構 本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽應當為基本上光學純的物質，所謂光學純是指(-)多沙唑嗪鹽酸鹽中，根據(jù)制備工藝，實際上不含或者含有含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的(+)多沙唑嗪的(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪的混合物。所謂含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的混合物，ee值應當在80％以上，優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上，再優(yōu)選98％以上，最優(yōu)選99％以上或100％。
以下對本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的制備方法進行介紹。
制備例5.可以通過拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下記作(±)多沙唑嗪)進行，首先將市售的(±)多沙唑嗪鹽堿化，然后通過色譜法或者結晶法進行拆分得到(-)多沙唑嗪游離堿，之后用鹽酸酸化即得。
制備例6.可以使用普通制備量色譜柱，采用常規(guī)方法按照普通的分離方法進行拆分，例如在流動相中加入手性添加劑，通過手性添加劑與所要分離的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留時間，從而實現(xiàn)分離。之后，去除手性添加劑，用鹽酸酸化，即可獲得本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
制備例7.也可以采用具有手性填料的手性分離柱，按照常規(guī)方法進行色譜分離。
制備例8.不通過對(±)多沙唑嗪進行拆分，而是通過對手性中間體進行拆分，之后進行合成，也可以直接獲得光活的左旋多沙唑嗪或者左旋多沙唑嗪鹽酸鹽，即(-)多沙唑嗪或者(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
例如，可以首先將式(IIIB)的外消旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱側鏈堿I)拆分， 得到式(IVB)所示的左旋苯并二氧六環(huán)基羰基哌嗪(以下簡稱(-)側鏈堿I)， 然后與式(VB)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示離去基團如鹵素(氯、溴、碘等)、低級烷氧基或者低級烷硫基等)縮合， 得到式(VIB)所示的(-)多沙唑嗪游離堿或者鹽， 將式(VIB)的游離堿用例如HCl-甲醇或者HCl乙醇等溶液酸化，即可獲得式(IIB)所示的本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當X為氯的情況下，通過縮合反應可以直接獲得本發(fā)明的目的產物(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進一步的酸化步驟。
在拆分側鏈堿I的時候，可以采用常規(guī)拆分方法，如采用與光活酸反應生成非對映異構體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實現(xiàn)消旋側鏈堿I的拆分。作為所采用的光活的酸，例如有D-酒石酸、D-二乙酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、d-樟腦磺酸、L-谷氨酸等。從原料的易得、價格等方面考慮，優(yōu)選D-酒石酸。
另外，除了拆分側鏈堿I以外，也可以首先拆分式(VIIB)表示的外消旋酸(以下簡稱側鏈酸II)或其反應性衍生物(如酰鹵化物、酸酐、酯等)，
得到式(VIIIB)表示的(-)側鏈酸II或轉變?yōu)槠浞磻匝苌?如酰鹵化物、酯等)， 然后與另外制備的式(IXB)表示的中間體III反應， 得到式(VIB)所示的(-)多沙唑嗪游離堿或者鹽， 將式(VIB)的游離堿用例如HCl-甲醇或者HCl-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(IIB)所示的本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當(-)側鏈酸II的反應性衍生物為酰氯的情況下，通過縮合反應可以直接獲得本發(fā)明的目的產物(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進一步的酸化步驟。
關于上述側鏈酸II的反應性衍生物，例如側鏈酸與其它酸形成的復合酸酐如低級烷酸酐、碳酸單酯酐等，與N-琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰鹵化物。
側鏈酸II的拆分方法，可以采用常規(guī)方法，例如與光活的堿反應，形成非對映異構體鹽，根據(jù)生成的鹽的溶解度差異，實現(xiàn)消旋側鏈酸II的拆分。作為可采用的光活的堿，例如常用的光活生物堿如番木鱉堿、馬錢子堿、喹寧、奎尼丁、咖啡堿、麻黃堿、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基異丙胺等。
本發(fā)明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的晶型，具體來說，I型結晶，其在2θ角6.7°、7.7°和25.9°等處有衍射峰，衍射峰基峰位于25.9°左右。該I型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收位于波數(shù)1600cm-1左右處，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也較強。(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽II型結晶，其在2θ角20.4°、22.6°、28.1°和32.0°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.6°左右。該II型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1間均具有極強的吸收。(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽的III型結晶，其在2θ角11.3°、12.8°和23.6°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于11.3°左右。該II型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1260cm-1左右和1500cm-1左右也具有較強的吸收。
本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的晶型，具體來說，I型結晶，其在2θ角11.0°、25.9°和26.6°等處有衍射峰，衍射峰基峰位于25.9°左右；該I型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收位于波數(shù)1600cm-1左右處，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也較強。II型結晶，其在2θ角15.2°、15.82°和22.7°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于15.82°左右；該II型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1100～1200cm-1、1200～1300cm-1和1400～1500cm-1間均具有極強的吸收。III型結晶，其在2θ角10.35°、20.45°和22.68°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.68°左右；該III型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1200～1300cm-1左右和1400～1500cm-1左右也具有較強的吸收。IV型結晶，其在2θ角15.2°、22.67°和24.75°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于24.75°左右；該IV型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1400～1500cm-1和1600～1700cm-1間均具有極強的吸收。V型結晶，其在2θ角15.83°、20.58°和22.8°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.8°左右；該V型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1200～1300cm-1和1400～1500cm-1間均具有極強的吸收。VI型結晶，其在2θ角15.89°、20.63°和22.85°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.85°左右；該VI型結晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數(shù)1600cm-1左右，同時在波數(shù)1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1間均具有極強的吸收。
對于給藥方式來說，可以采用口服或非消化道給藥方式，優(yōu)選采用口服制劑。當然，也可以采用貼劑、栓劑以及各種DDS(藥物釋放系統(tǒng))給藥制劑，以提高藥物的釋放均勻性，實現(xiàn)緩釋或者減少首過效應等。
對于口服制劑來說，可以采用片劑、膠囊劑、糖錠劑、顆粒劑、混懸劑或者乳劑等劑型。
上述藥物制劑應當含有各種制劑所必需的藥用輔料，采用常規(guī)方法或者與具體劑型相應的制備方法加以制備。因為各種藥物輔料和制劑方法屬于本領域的常識，本發(fā)明中不擬對此做出限定。
例如，對于制備片劑或者膠囊劑來說，其制備工藝包括將本發(fā)明的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽或(-)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑相混合，制成軟材，造粒，然后裝膠囊或者與潤滑劑等混合打片得到相應的膠囊或者片劑。另外，根據(jù)情況，也可以將(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽或(-)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑的混合物不經(jīng)造粒直接壓片。
在此，賦形劑包括各種常規(guī)的片劑或者膠囊劑中所用的成分，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。
在此，填充劑如淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣等常用填充劑。崩解劑如羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯(lián)羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等常用崩解劑。粘合劑如聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉漿等常用粘合劑。潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
另外，也可以根據(jù)具體情況，使用可以賦予片劑或者膠囊劑特定釋放特性的輔料。
由于本發(fā)明的制劑中(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽的用量較小，因此，為了保證藥物的均勻度等，在與賦形劑混合制軟材之前，也可以預先將(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽用制造片劑或者膠囊的賦形劑或者其他藥用輔料稀釋，制成倍散后使用。
以下舉出實驗例和實施例對本發(fā)明進行進一步說明。
實驗例1 多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠血壓及心率的影響方法雄性Wistar大鼠以烏拉坦2g·kg-1麻醉后仰臥位固定。做十二指腸插管，以備給藥。采用常規(guī)方法記錄頸總動脈血壓和心率。
結果十二指腸給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，均劑量依賴性地降低大鼠頸總動脈收縮壓、舒張壓和平均動脈壓。在0.1-1.0mg·kg-1劑量范圍內，(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低血壓各參數(shù)的強度均顯著強于(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(P＜0.05，表1，表2，表3)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽在0.1-3.0mg·kg-1劑量范圍內均顯著減慢麻醉大鼠心率，而(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽僅在3.0mg·kg-1劑量時對心率有抑制作用(表4)。
小結大鼠十二指腸給藥時，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的降壓作用明顯弱于(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽抑制心率的作用明顯弱于(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
表1 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠收縮壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；△△P＜0.01與(-)多沙唑嗪組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝8。
表2 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠舒張壓的影響

**P＜0.01與藥前值比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(-)多沙唑嗪組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝8。
表3 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠平均動脈壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(-)多沙唑嗪組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝8。
表4 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠心率的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(-)多沙唑嗪組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝8。
實驗例2 多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對大鼠排尿功能的影響方法雄性Wistar大鼠以烏拉坦(1.2g·kg-1)皮下注射麻醉后仰位固定。做十二指腸插管，以備給藥。采用常規(guī)方法記錄膀胱排尿壓。
結果十二指腸給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽后，均劑量依賴性降低大鼠膀胱排尿壓(表5)；三者降低排尿壓的作用強度無顯著性差異(P＞0.05)。雙因素方差分析結果顯示與空白對照組相比，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對排尿間隔和排尿量均無顯著影響(P＞0.05)。雙因素方差分析結果顯示與空白對照組相比，(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽可縮短排尿間隔(P＜0.05)并可減少排尿量(P＜0.05)，但排尿量參數(shù)在兩組間各對應點的統(tǒng)計學分析中未見顯著性差異(表6，表7)。
表5 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠膀胱排尿壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；#P＜0.05，##P＜0.01與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝10。
表6 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠膀胱排尿間隔的影響

#P＜0.05與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝10。
表7 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉大鼠膀胱排尿量的影響

括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝10小結大鼠十二指腸給藥時，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均降低膀胱排尿壓，三者降低膀胱排尿壓的作用強度相同。(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽在降低膀胱排尿壓的同時可縮短排尿間隔和減少排尿量，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對膀胱排尿間隔和排尿量無影響。
實驗例3 多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對豚鼠排尿功能的影響方法雄性豚鼠以烏拉坦(1.5g·kg-1)腹腔注射麻醉后仰位固定。做十二指腸插管，以備給藥。采用常規(guī)方法記錄膀胱排尿壓。
結果十二指腸給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，均劑量依賴性降低麻醉豚鼠膀胱排尿壓。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低膀胱排尿壓的作用強度與(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽相比無顯著差異(P＞0.05)。(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽在0.24mg·kg-1劑量時降低排尿壓的作用強于(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(P＜0.01)；在0.8mg·kg-1和2.4mg·kg-1劑量時，(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低膀胱排尿壓的作用與(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽無顯著差異(P＞0.05，表8)。較高劑量(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽顯著縮短麻醉豚鼠膀胱排尿間隔(P＜0.05)并減少排尿量(P＜0.05)，而(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對排尿間隔和排尿量無顯著影響(P＞0.05，表9，表10)。
小結豚鼠十二指腸給藥時，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低膀胱排尿壓的作用強度與(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽相同；但是，(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽可縮短膀胱排尿間隔并減少排尿量。
表8 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉豚鼠膀胱排尿壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；#P＜0.05，##P＜0.01與空白對照組比較；△△P＜0.01與(-)多沙唑嗪比較。括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
表9 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉豚鼠膀胱排尿間隔的影響

#P＜0.05與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
表10 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對麻醉豚鼠膀胱排尿量的影響

#P＜0.05與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
實驗例4 多沙唑嗪甲磺酸鹽靜脈給藥對豚鼠排尿功能的影響方法雄性豚鼠以烏拉坦1.8g·kg-1腹腔注射麻醉后仰位固定。分離左側頸靜脈，做頸靜脈插管，以備給藥。采用常規(guī)方法記錄膀胱排尿壓。
結果靜脈注射(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，均劑量依賴性降低麻醉豚鼠膀胱排尿壓；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低麻醉豚鼠膀胱排尿壓的作用強度無顯著性差異(P＞0.05，表11)。雙因素方差分析結果顯示與空白對照組相比，靜脈注射(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽均能延長麻醉豚鼠膀胱排尿間隔(表12)；靜脈注射(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽亦能延長麻醉豚鼠膀胱排尿間隔，但是各對應點間的統(tǒng)計學分析未見顯著性差異(表12)。雙因素方差分析結果顯示靜脈注射(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽，均能增加麻醉豚鼠膀胱排尿量，但是與空白對照組相比，各對應點間的統(tǒng)計學分析未見顯著性差異(表13)。
小結靜脈注射(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，均劑量依賴性降低麻醉豚鼠膀胱排尿壓，均延長排尿間隔。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽靜脈給藥對麻醉豚鼠膀胱功能的作用與(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽相同，但優(yōu)于(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽。
表11 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽靜脈給藥對麻醉豚鼠膀胱排尿壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與藥前值比較；#P＜0.05，##P＜0.01與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
表12 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽靜脈給藥對麻醉豚鼠膀胱排間隔的影響

#P＜0.05，##P＜0.01與空白對照組比較。括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
表13 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽靜脈給藥對麻醉豚鼠膀胱排尿量的影響

括號內數(shù)值表示變化百分率，n＝12。
實驗例5 多沙唑嗪甲磺酸鹽對大鼠離體胸主動脈α1受體的阻斷作用方法雄性Wistar大鼠以20％烏拉坦(1.5g/kg)腹腔注射麻醉后，經(jīng)頸動脈放血處死；立即取出胸主動脈，仔細剝離血管周圍結締組織；并以表面粗糙的聚乙烯管(外徑略小于血管內徑)插入動脈內，輕柔去除血管內皮。截取4mm寬的血管環(huán)四段，分別于管腔中平行穿入兩個鎢絲環(huán)，將標本置于37℃恒溫浴槽中，施以前負荷2.5g。
表14 溶劑對照組大鼠離體胸主動脈對NA的收縮反應

*P＜0.05與對照組比較。
表15 給予阻斷藥前NA誘發(fā)大鼠離體胸主動脈收縮反應

表16 多沙唑嗪對NA誘發(fā)大鼠胸主動脈收縮反應的拮抗參數(shù)

**P＜0.01與左旋多沙唑嗪比較。
結果時間對照組中，第2至第5輪的四條NA量效曲線的Emax值相同，第5輪NA量效曲線的EC50值略增大，提示該標本僅在第5輪實驗時略有衰減(表14)。在用藥組實驗中，給予多沙唑嗪各對映體之前，各組NA量效曲線的Emax值和EC50值均無顯著性差異(表15)；給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(0.003、0.03、0.3μM)、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽(0.001、0.01、0.1μM)和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽(0.001、0.01、0.1μM)后，隨著濃度的增加，NA量效曲線平行右移(三種對映體的Schild plot斜率等于1)，Emax值不變(表16)，表明三種對映體抑制NA誘發(fā)胸主動脈收縮反應的作用方式均為競爭性拮抗。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的拮抗參數(shù)pA2值為8.625，顯著低于(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽(P＜0.05，表16)。
小結在大鼠胸主動脈，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽競爭性拮抗NA誘發(fā)的胸主動脈收縮反應；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的pA2值顯著小于(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽的pA2值。
實驗例6 多沙唑嗪鹽酸鹽對兔離體血管α1受體的阻斷作用方法新西蘭種白兔，雄性，體重2.5～3.5kg，由河北醫(yī)科大學實驗動物中心提供。
由兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉淺麻醉后，放血處死動物。立即取出胸主動脈、頸總動脈，剝離脂肪和其他結締組織。為了避免血管內皮松弛對實驗結果的影響，以表面粗糙的聚乙烯插管(外徑略小于血管內徑)小心摩擦血管內腔去除內皮。動脈環(huán)標本(長度為4mm)管腔中平行穿入兩個鎢絲環(huán)，一環(huán)固定于10ml浴槽下方的固定支撐點上，另一個鎢絲環(huán)連接于浴槽上方的張力傳感器，傳感器連接于四道生理記錄儀(ERT-884型，河南開封友林電子有限公司)。
結果在給予各種多沙唑嗪之前，各組胸主動脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。各組分別給予(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μmol·L-1后，隨著阻斷藥濃度增加，NA量效曲線平行右移，但Emax不變(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schildplot的斜率等于1(P＞0.05)，表明三種阻斷藥抑制NA收縮反應的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2值明顯大于(±)多沙唑嗪的pA2值，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小于(±)多沙唑嗪的pA2值，結果見表17。
在給予各種多沙唑嗪之前，各組頸總動脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。分別給予三個不同濃度(0.03、0.1、0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽后，隨著阻斷藥濃度增加，NA量效曲線均呈現(xiàn)平行右移，Emax值不變(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot斜率等于1(P＞0.05)，表明三種阻斷藥抑制NA收縮反應的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2明顯大于(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小于(±)多沙唑嗪，結果見表17。
表17 多沙唑嗪對兔離體胸主動脈和頸動脈的pA2值

均值±標準差，cP＜0.01與(±)多沙唑嗪比較。
小結在兔胸主動脈和頸總動脈，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽競爭性拮抗NA誘發(fā)的胸主動脈收縮反應；(+)多沙唑嗪的pA2明顯大于(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小于(±)多沙唑嗪。
實驗例7 多沙唑嗪鹽酸鹽靜脈給藥對麻醉大鼠血壓及心室內壓的影響方法頸總動脈血壓的測定 雄性Wistar大鼠，用25％烏拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉。采用常規(guī)方法記錄血壓和心室內壓。
結果(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽劑量依賴性地降低頸總動脈收縮壓，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的最大降壓幅度明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對頸總動脈舒張壓的降低作用顯著強于對收縮壓的作用，而(-)多沙唑嗪鹽酸鹽無此現(xiàn)象。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對舒張壓的最大降壓幅度明顯大于(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。降壓的強度按從低到高的順序排列依次是(-)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。以平均動脈壓的下降百分比計算ED30值，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的ED30值依次為15.64±9.40nmol/kg(均值±標準差)、45.93±20.61nmol/kg和128.81±35.70nmol/kg，三種藥物ED30的比值為1∶2.94∶8.24，提示(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的降壓效果顯著低于(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽與(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。結果見表18和表19。
表18 多沙唑嗪對麻醉大鼠頸動脈收縮壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性地降低左心室收縮壓，250nmol/kg時的作用最強(表20)。同劑量的三種藥物，其左心室收縮壓的抑制強度從強到弱依次是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。大鼠左心室瞬時壓力(±dp/dt)隨著藥物劑量的增加，±dp/dt的絕對值逐漸減少，250nmol/kg時的作用最強。三種藥物抑制±dp/dt的強度是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽＞(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽＞(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽股靜脈給藥后，除了(+)多沙唑嗪鹽酸鹽250nmol/kg顯著降低心率(P＜0.01)之外，其他劑量和其他兩個藥物對大鼠心率的作用無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
小結(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠心血管系統(tǒng)的作用存在明顯差異。三種藥物對大鼠的降壓作用和心臟抑制作用的強度，從低到高依次是(-)多沙唑嗪鹽酸鹽＜(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽＜(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。因此，多沙唑嗪對映體對麻醉大鼠心血管系統(tǒng)α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最弱。
表19 多沙唑嗪麻醉大鼠頸動脈舒張壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
表20 多沙唑嗪對麻醉大鼠左心室壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
實驗例8 多沙唑嗪鹽酸鹽靜脈給藥對麻醉大鼠膀胱內壓的影響方法雄性Wistar大鼠，25％烏拉坦(1.2g/kg)皮下麻醉，仰臥固定。采用常規(guī)方法記錄膀胱排尿壓。
表21 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠膀胱排尿壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；n＝8。
結果(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性降低膀胱排尿壓(表21)，三種藥物的最大降壓幅度分別為6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86(均值±標準差)，三者的最大抑制效應無明顯差異(P＞0.05)。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對膀胱內壓基礎值無明顯影響(P＞0.05)。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對排尿間隔和排尿量均無顯著影響(P＞0.05)。
小結(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對麻醉大鼠膀胱排尿過程的作用強度相似，彼此之間沒有明顯的差異，因此，多沙唑嗪對映體對正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立體選擇性。
實驗例9 多沙唑嗪甲磺酸鹽對大鼠離體左心房肌收縮力的作用方法雄性Wistar大鼠以20％烏拉坦(1.5g/kg)腹腔注射麻醉后，經(jīng)頸動脈放血處死；迅速開胸，剪斷與心臟相連大血管，取出心臟置于充氧的冷Krebs溶液中，沿房室溝剪去心室，小心剪下左心耳。在左心耳兩端尖部各系一絲線，一端固定于麥氏浴槽底部，另一端連接張力換能器；施靜息張力1g。平衡30分鐘后，電刺激(波寬2ms，頻率4Hz，120-150％閾電壓)驅動左心房肌收縮，并通過生物機能實驗系統(tǒng)(BL-420E+)記錄心肌收縮力。
表22 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對大鼠左心房收縮力的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與空白對照組比較；#P＜0.05，##P＜0.01與藥前值比較。
括號內數(shù)值表示變化百分率。n＝8。
結果各組大鼠離體左心房心肌收縮的藥前值相同(P＞0.05，表12)。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(3、10、30μM)顯著增強(P＜0.05)大鼠離體左心房的心肌收縮力，并具有濃度依賴性，各濃度(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的增強百分率分別為(9.4±10.9)％、(25.2±14.1)％、(49.6±21.2)％(表22)。相反，(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽顯著抑制左心房心肌收縮力，并具有濃度依賴關系；30μmol·L-1(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對左心房收縮力的抑制百分率分別為(59.5±19.0)％和(40.1±21.8)％(表22)。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(3、10、30μM)顯著增強大鼠離體左心房的心肌收縮力；相反，(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽顯著抑制左心房心肌收縮力。
實驗例10 多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對老年大鼠排尿功能的影響方法雄性Wistar大鼠26月齡，以烏拉坦(1.2g·kg-1)皮下注射麻醉后仰位固定。其他實驗方法同前述大鼠排尿功能實驗，每組8只大鼠。
結果(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性降低膀胱排尿壓，三種藥物的最大降壓幅度分別為14.2±7.3、13.8±6.1和14.1±8.5(％)，三者的最大抑制效應無明顯差異(P＞0.05)。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽顯著降低老齡大鼠膀胱排尿壓；(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對老齡麻醉大鼠膀胱排尿過程的作用強度相似，彼此之間沒有明顯的差異。
實驗例11 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對慢性前列腺炎大鼠排尿功能的影響方法取體重250～300g雄性Wistar大鼠16只，腹腔注射戊巴比妥鈉100mg/kg麻醉后，在無菌條件下做下腹正中切口，直達腹腔，提出膀胱及兩側精囊，暴露精囊內側的前列腺背葉，注入25％消痔靈注射液0.2ml，對照組注射相同體積的生理鹽水，縫合肌肉、皮膚。大鼠造膜后，按體重隨機分為模型對照組和(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽組，每組8只大鼠。連續(xù)飼養(yǎng)30天后開始實驗。大鼠膀胱排尿實驗的動物麻醉、手術、給藥劑量及給藥方法同前述實驗。
結果(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)十二指腸給藥，劑量依賴性降低慢性前列腺炎大鼠的膀胱排尿壓，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽3.0mg/kg的最大降壓幅度為14.0±7.1(％)(P＜0.05)，與對照組的降壓幅度相同。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對膀胱內壓基礎值無明顯影響(P＞0.05)，對排尿間隔和排尿量亦無顯著影響(P＞0.05)。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽明顯降低慢性前列腺炎大鼠的膀胱排尿壓。
實驗例12 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對膀胱出口梗阻模型大鼠的離體膀胱的收縮反應和舒張反應的影響方法取體重250～300g雌性Wistar大鼠32只，腹腔注射戊巴比妥鈉100mg/kg麻醉后，在無菌條件下做下腹正中切口，直達盆腔，在膀胱下方的尿道近心段以手術縫合絲線結扎尿道，形成1/3狹窄；假手術組只穿線，不做結扎；縫合肌肉、皮膚。實驗分四組假手術組、模型組、模型+藥物組、假手術+藥物組；每組8只大鼠。術后肌肉注射慶大霉素3天，藥物組大鼠術后灌胃給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽(3.0mg/kg)，1次/日，共給藥14日。術后第15日處死大鼠，取出膀胱進行實驗。大鼠離體膀胱實驗的儀器、營養(yǎng)液、和給藥方法同前述離體血管實驗。
結果與假手術組相比，模型組大鼠膀胱對卡巴膽堿的收縮反應量效曲線左移，最大收縮反應增強；假手術+藥物組大鼠膀胱對卡巴膽堿的收縮反應量效曲線無明顯變化；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽預處理大鼠14日可使模型組大鼠膀胱對卡巴膽堿的收縮反應量效曲線恢復至正常。與假手術組相比，模型組大鼠膀胱對異丙腎上腺素的舒張反應量效曲線左移，最大收縮反應降低；假手術+藥物組大鼠膀胱對異丙腎上腺素的舒張反應量效曲線無明顯變化；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽預處理大鼠14日可使模型組大鼠膀胱對異丙腎上腺素的舒張反應量效曲線恢復至正常。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽具有恢復膀胱出口梗阻模型大鼠的離體膀胱的收縮反應和舒張反應的功能。
實驗例13 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽十二指腸給藥對前列腺肥大模型小鼠的作用方法取體重18-27g雄性昆明種小鼠70只，隨機留取10只做為空白對照，其余60只每天皮下注射丙酸睪丸素5mg/kg，空白對照組皮下注射溶劑，連續(xù)2周。2周后，由60只模型動物中隨機取出10只，連同空白對照組10只小鼠一并稱體重后，脫臼處死，仔細剖取前列腺各葉，立即稱濕重。計算前列腺濕重系數(shù)，空白對照組為20.9±3.3mg/10g體重，丙酸睪丸素組為28.8±3.3mg/10g體重，經(jīng)t檢驗兩者差異顯著(p＜0.01)。表明已造成前列腺增生模型，停止注射丙酸睪丸素。
取已形成前列腺增生的小鼠50只，隨機分為5組，每組10只。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽分為三個劑量組0.6、2.0及6.0mg/kg；陽性對照藥組給予己烯雌酚12mg/kg；模型組給予水。以上各組均灌胃給藥，灌胃容積均為0.2ml/10g體重，每天一次，連續(xù)4周。
于末次給藥后次日，稱體重，脫臼處死小鼠，剖腹，仔細分離前列腺各葉，立即稱濕重，計算前列腺濕重量系數(shù)，比較各組濕重、濕重量系數(shù)的差異。
結果(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽給藥4周使已增生的小鼠前列腺重量明顯減輕并具有一定的量效關系；己烯雌酚對小鼠前列腺肥大模型亦有非常顯著的治療作用；結果見表23。
表23.(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對丙酸睪丸素性小鼠前列腺增生模型的治療作用

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對前列腺肥大小鼠具有明顯的治療作用，顯著減輕前列腺濕重，降低濕重量系數(shù)。
實驗例14 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對兔離體前列腺收縮反應的影響方法取體重2.1～2.5kg雄性新西蘭大耳白兔，耳靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉后，放血處死家兔。取前列腺，制成前列腺肌條，置于10ml浴槽中并固定。肌條兩端安置有刺激電極，對標本的交感神經(jīng)進行電場刺激，該刺激誘發(fā)的前列腺肌條收縮反應可被0.1μM的河豚毒素完全阻斷，10μM的酚妥拉明亦可完全阻斷電刺激誘發(fā)的前列腺肌條收縮反應。
結果在0.001、0.01、0.1μM濃度范圍，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽濃度依賴性抑制電刺激誘發(fā)的前列腺肌條收縮反應，三種藥物的抑制強度相同。0.1μM濃度的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對電刺激誘發(fā)的前列腺肌條收縮反應的抑制百分率分別為75±11％、73±10％和76±9％。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽明顯抑制電刺激誘發(fā)的前列腺肌條收縮反應，其作用強度與(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽相同。
實驗例15 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對兔離體尿道平滑肌收縮反應的影響方法取體重2.1～2.5kg雌性新西蘭大耳白兔，耳靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉后，放血處死家兔。取近膀胱尿道組織，制成尿道環(huán)形肌肌條，置于10ml浴槽中并固定。肌條兩端安置有刺激電極，對標本的交感神經(jīng)進行電場刺激，該刺激誘發(fā)的尿道環(huán)形肌肌條收縮反應可被0.1μM的河豚毒素完全阻斷，10μM的酚妥拉明亦可完全阻斷電刺激誘發(fā)的尿道環(huán)形肌肌條收縮反應。
結果在0.001、0.01、0.1μM濃度范圍，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽濃度依賴性抑制電刺激誘發(fā)的尿道環(huán)形肌肌條收縮反應，三種藥物的抑制強度相同。0.1μM濃度的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對電刺激誘發(fā)的尿道環(huán)形肌肌條收縮反應的抑制百分率分別為70±10％、69±9％和72±10％。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽明顯抑制電刺激誘發(fā)的尿道環(huán)形肌肌條收縮反應，其作用強度與(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽相同。
實驗例16 (-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對大鼠醋酸扭體實驗的影響方法取Wistar大鼠50只，體重200～240g，雄性。按體重隨機分為5組，每組10只。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽三個劑量組5mg/kg、12.5mg/kg和25mg/kg體重；陽性藥物對照組給予阿司匹林0.1g/kg；對照組給予水。以上各組均灌胃給藥，容積1ml/100g體重。阿司匹林于實驗前40min給藥1次；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽組大鼠于實驗前60min給藥1次。致痛實驗開始時，腹腔注射0.6％冰醋酸0.35ml/100g；觀察并記錄20分鐘內大鼠因冰醋酸刺激腹膜所引起的扭體反應的次數(shù)。所得數(shù)據(jù)進行Dunnett檢驗，比較各組差別的顯著性。
結果如表24所示，與對照組相比，(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽12.5mg/kg和25mg/kg及阿司匹林組小鼠的扭體次數(shù)均有明顯減少(P＜0.01)。
表24.(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對對大鼠醋酸扭體模型的影響

**P＜0.01，與對照組比較。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽對大鼠醋酸扭體模型具有明顯鎮(zhèn)痛作用。
實驗例17 多沙唑嗪甲磺酸鹽急性毒性實驗方法小鼠腹腔注射(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽(128.2-245.7mg/kg)和灌胃給予上述三種藥物6g/kg體重，連續(xù)觀察14天。
結果(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽腹腔注射5分鐘后小鼠活動減少，20分鐘后即有小鼠死亡，死亡小鼠各主要臟器未見明顯異常；(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽的LD50(95％可信限)分別為177(159-196)mg/kg、142(129-156)mg/kg和148(135-163)mg/kg；(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽的LD50值顯著低于(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的LD50值(P＜0.05)。以最大灌胃容量和最高濃度，灌胃給予3種多沙唑嗪6g/kg體重，10分鐘后小鼠自發(fā)活動減少，1日后小鼠開始死亡，死亡小鼠胃腸脹氣、胃腸道內無食物，心、肺、肝、腎等重要臟器未見明顯異常。(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽的小鼠死亡率分別為1/10、3/10和4/10。
小結(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽腹腔注射LD50(95％可信限)為177(159-196)mg/kg，其毒性顯著弱于(+)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽。灌胃給予(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽6g/kg體重，小鼠死亡率為1/10，該藥灌胃的LD50大于6g/kg。
從以上結果，可以得出本發(fā)明的優(yōu)點在于①本發(fā)明對已知化合物(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應用領域。
②本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽對血壓和心臟的作用顯著弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽。因而，作為治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的(-)多沙唑嗪制劑，其不良反應明顯少于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽，預示著很好的藥用前景。
③本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽的急性毒性明顯弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽、(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽。此外，本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽可加強大鼠離體心肌收縮力，而(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽明顯抑制大鼠離體心肌收縮力。因而，作為治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的(-)多沙唑嗪制劑，預示著更高的用藥安全性。
④本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有降低正常麻醉大鼠、麻醉豚鼠的膀胱排尿壓的功能。保留了與(±)多沙唑嗪鹽相同的下泌尿道藥理活性。
⑤本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有降低老年麻醉大鼠膀胱排尿壓的功能。
⑥本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有恢復膀胱出口梗阻模型大鼠的離體膀胱的收縮反應和舒張反應的功能。
⑦本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有縮小前列腺肥大模型小鼠的前列腺體積，以及抑制大鼠離體前列腺對神經(jīng)刺激誘發(fā)的收縮反應的功能。
⑧本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有降低慢性前列腺炎模型大鼠膀胱排尿壓的功能。
⑨本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有降低兔離體尿道組織對電刺激誘發(fā)平滑肌收縮反應的功能。
⑩本發(fā)明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽具有鎮(zhèn)痛作用。
具體實施例方式
下面將描述本發(fā)明的幾個實施例，但本發(fā)明的內容完全不拘限于此。
實施例1(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽片劑的制備1(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽 3％乳糖 40％淀粉 33％微晶纖維素 20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例2(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽片劑的制備2(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽 1％乳糖 42％淀粉 33％微晶纖維素 20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％
實施例1、2的制備步驟將(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽、乳糖、微晶纖維素以及1％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過篩混勻，以5％PVP乙醇溶液為黏合劑制軟材，制粒、干燥、整粒，再加入2％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例3(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽膠囊的制備1(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽 3％淀粉 54％乳糖 42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例4(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽膠囊的制備2(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽 1％淀粉 56％乳糖 42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例3、4的制備步驟將(-)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽、淀粉、乳糖過篩混勻，以5％PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材、制粒、干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊(實施例3裝3號膠囊、實施例4裝4號膠囊)。
權利要求
1.(-)多沙唑嗪在制備治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的藥物制劑中的應用，同時避免或明顯減輕了(±)多沙唑嗪(英文名全稱為doxazosin mesylate，中文名全稱為甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，緩釋型的商品名為可多華)對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面的不良反應。
2.如1所述的(-)多沙唑嗪在制備治療膀胱老化、膀胱頸功能失調、真性尿失禁、醫(yī)源性膀胱出口梗阻所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
3.如1所述的(-)多沙唑嗪在制備治療細菌性或非細菌性慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合癥所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
4.如1所述的(-)多沙唑嗪在制備治療良性前列腺肥大癥或良性前列腺梗阻、前列腺癌所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
5.如1所述的(-)多沙唑嗪在制備治療尿道狹窄、尿道瓣膜或括約肌功能障礙、脊髓損傷、脊髓發(fā)育不良所致的下尿路癥狀或膀胱過度活動的藥物制劑中的應用。
6.如1所述的(-)多沙唑嗪可以是(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，其中的甲磺酸鹽可以是I型、II型、III型、IV型、V型、VI型結晶，其中的鹽酸鹽可以是I型、II型、III型結晶。
7.如1所述的(-)多沙唑嗪含有如6所述的任一(-)多沙唑嗪鹽，并含有藥用載體，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
8.如1所述的(-)多沙唑嗪的臨床給藥途徑包括肌肉注射或靜脈給藥、透皮給藥、消化道給藥(片劑、膠囊劑、緩釋劑等)。對于一般體重(大約50～80kg)的患者，消化道給藥每日劑量0.1～6.0mg；肌肉注射或靜脈給藥每日劑量0.1～4.0mg。
全文摘要
(－)多沙唑嗪在制備治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的藥物制劑中的應用，本發(fā)明的(－)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽對血壓和心臟的作用顯著弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽。因而，作為治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的(－)多沙唑嗪制劑，其不良反應明顯少于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽，預示著很好的藥用前景，本發(fā)明的(－)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽可加強大鼠離體心肌收縮力，而(±)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或鹽酸)鹽明顯抑制大鼠離體心肌收縮力。因而，作為治療下尿路癥狀、膀胱過度活動疾病的(－)多沙唑嗪制劑，預示著更高的用藥安全性。
文檔編號A61P13/08GK1923205SQ20061004822
公開日2007年3月7日 申請日期2006年8月30日 優(yōu)先權日2006年8月30日
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