專利名稱：一種降血脂的組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種降血脂的組合物及其制備方法，屬于醫藥復方制劑技術領域。
背景技術：
根據流行病學調查，我國高脂血癥的患病率在7％以上。目前約有9000萬人，其中約有3600萬的患者在使用降脂藥物。還有46萬冠心病病人需要進行控制血脂的治療。
調節血脂藥物的選擇，一般以膽固醇增高為主者，按其增高程度輕者選用煙酸類藥物，重者選用HMG-coA還原酶抑制劑(即他汀類藥物)；以降低甘油三酯增高為主者，則可選用氯貝丁酯類(即貝特類藥物)或煙酸、阿西莫司等；混合型增高者臨床上經常將兩種藥物聯合使用，但需謹慎采用，因為毒性副作用會大大增強，并可能出現嚴重的毒性反應如橫紋肌溶解癥，轉氨酶升高，肝腎損害等，在臨床上較難長期使用。而臨床上高脂血癥患者往往膽固醇和甘油三酯均有不同程度的升高，而且大多需要長期服藥，這些副作用是在臨床治療中難以處理的問題。因此，研制開發具有雙降作用、毒副作用小、適合較長期并方便患者使用、含有天然成分的中藥復方藥物和保健食品組合物具有廣闊的市場前景。
發明內容
本發明的目的在于針對我國臨床上最常見的IIb型、V型高血脂癥中膽固醇和甘油三酯均增高的人群多，具有雙降作用的藥物缺乏，他汀類和貝特類藥物聯合使用毒副作用大，尤其是IV型甘油三酯增高而普通降脂藥降甘油三酯效果差的現狀，提供一種安全、有效即降膽固醇又降甘油三酯的產品組合物的組方和制備方法。
本發明由以下重量配比的原料制成，他汀類化學成份為0.05-80份，不飽和脂肪酸5-90份。
他汀類，是目前最廣泛使用的降血脂藥。發明人經長期研究，篩選出他汀類化學成份為辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、羅伐他汀、紅曲。
作為該藥物組合物的有效成分之一，自然界動植物中含有許多不飽和脂肪酸。不飽和脂肪酸包括單不飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸。主要有苦茶油、山茶籽油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花油、色拉油、大蒜油、小麥胚芽油、核桃油、杏仁油、沙棘油、葡萄籽油、黑加侖油、紫蘇油、亞麻籽油、月見草油、紅花油、魚油、海狗油、海豹油。紅曲霉、甲殼素、左旋肉堿、山楂等也都有較強的降膽固醇和甘油三酯的作用。選用上述的一部分組成復方后還能增加脂肪酸的β氧化，阻止脂肪吸收代謝。因此，對總膽固醇和甘油三酯的雙降作用的同時升高高密度脂蛋白，加上多靶點的協調作用是本產品的一大特色。主要適用于血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)及低密度脂蛋白(LDL-C)增高的患者。
單不飽和脂肪酸能夠降低低密度脂蛋白(LDL-C)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)。據報道人體HDL-C若低于35mg/dI時，會使腦細胞營養缺乏，出現老化或老年癡呆癥等可能性。
油酸、亞油酸、α-亞麻酸屬多元不飽和脂肪酸，降血脂主要表現為降低血糖中的甘油三酸酯(TG)此外，還具有降血壓、抗癌、抗炎及增加腦部營養等功效。對防治心腦血管疾病為代表的老年多發病、常見病中發揮更重要的作用。包括山茶籽油、橄欖油、紫蘇油、月見草油、葡萄籽油、黑加侖油等。如紫蘇油100克中含飽和及單不飽和脂肪酸24克、亞油酸和γ-亞麻酸系列13克、α-亞麻酸系列63克，是目前含α-亞麻酸最多的藥食二用植物油。食用安全、功效可靠。橄欖油100克中含飽和及單不飽和脂肪酸86克、亞油酸和γ-亞麻酸系列12克、α-亞麻酸系列2克。
γ-亞麻酸屬多元不飽和脂肪酸，增大了總膽固醇的水溶性，使之容易被酶分解而代謝。它又同時可從血液中清除甘油三酯，是目前報道的降低高血脂較佳和安全性最高的。減少了內源性總膽固醇的合成，降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白含量，并能抑制血小板的聚集和動脈粥樣斑塊的形成，使實驗性心肌梗死區縮小。如紅花油100克中含飽和及單不飽和脂肪酸26克、亞油酸和γ-亞麻酸系列80克。α-亞麻酸系列2克。月見草油100克中含飽和及單不飽和脂肪酸16克、亞油酸和γ-亞麻酸系列74克。α-亞麻酸系列10克。
紅曲自古以來就是藥食二用的佳品，具有消食活血、健脾燥胃的功效。紅曲含有HMG-CoA還原酶抑制劑，具有他汀類藥物的作用機制。因為是天然品，所以在安全性方面遠優于化學合成的他汀類藥物。紅曲同時具有降脂、降壓、降糖的作用。
山楂有活血化瘀的作用，是傳統的促進消化、消油膩肉食積滯的藥物。現代藥理研究證明山楂能降血脂、降血壓、抗動脈粥樣硬化；增加冠狀血管血流量，而使冠狀動脈性衰竭得以代償，達到強心作用，增加心排出量，減弱心肌應激性和傳導性，具有抗心室顫動，心房顫動和陣發性心律失常等作用，恢復疲勞心臟的搏動。
左旋肉堿包括乙酰左旋肉堿以及其鹽類，參與甘油三酯的分解代謝，作為脂肪酸運輸的載體，以乙酰基左旋肉堿的形式將中長鏈脂肪酸從細胞線粒體膜外轉移到膜內，在線粒體基質中進行β-氧化，是體內脂肪氧化代謝的必需物質。左旋肉堿可以降低甘油三酯水平，促進心肌代謝和改善心功能和神經傳導及周圍動脈疾病的缺血癥狀，改善體能，并減少脂肪在肝臟過量存積而發生脂肪肝。在降脂的同時增加脂肪組織特別是腹部皮下脂肪的利用。
甲殼素是分子量達100萬以上的多糖類物質。其乙酰殘基上的正電荷能與比自身多許多倍的帶負荷電的膽汁酸等結合，生成不被吸收的絡合物排出體外。殼聚糖還具有粘滯性，可延緩胃排空，減少脂肪的吸收。
維生素E、C能夠降低人體內膽固醇合成限速酶，而降低血漿膽固醇水平，同時具有較強的抗氧化作用。加入維生素E、C一方面能夠輔助降脂，另一方面保護制劑的穩定性。
本發明綜合了他汀類藥物以降低總膽固醇為主、亞麻酸類藥物以降低甘油三酯為主的各自優勢，對臨床常見的總膽固醇、甘油三酯均增高的高脂血癥患者避免了聯合用藥；由于兩者的協同增效從而降低了他汀類的用量；減少了毒副作用。經實驗證明制劑穩定性好，動物和人體試食實驗表明均有很好的雙降作用，對高密度脂蛋白也有一定的升高作用。本發明除降低膽固醇和甘油三酯含量外，還用于預防和治療動脈粥樣硬化疾病的藥物和保健食品以及治療冠心病、血栓形疾病(腦、眼底動靜脈、肢體動靜脈等)的輔助藥物和保健食品。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作詳細說明，并以動物和臨床試驗例進一步說明本發明的有益效果。
實施例1片劑、膠囊制、顆粒劑、軟膠囊或滴丸制劑組方成分 1000片用量紅曲 0.05份-65份不飽和脂肪酸 20份-70份山楂提取物 1份-80份左旋肉堿 1份-30份甲殼素 2份-40份維生素E0.004份-2份維生素C0.005份-15份所述輔料片劑聚乙烯吡咯烷酮 1-5份微晶纖維 5-20份硬脂酸鎂 0.5-1份乙醇20-80％適量膠囊劑羧甲基淀粉 10-30份硬脂酸鎂 0.5-1份顆粒劑蔗糖 5-20份乳糖 5-20份乙醇20-80％ 適量軟膠囊和滴丸膠液配方明膠 30-50份甘油 15-30份水 30-60份色素 適量根據上述配比，組合物中的不飽和脂肪酸(單不飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸)采用包合技術，使不飽和脂肪酸以包合物的形態存在，以便制備固體制劑。該組合物制成固體口服劑型時，將有效成分與充填劑混合，必要時加粘合劑、崩解劑、潤滑劑、顯色劑、矯正劑或其類似物，然后將混合物制成粉狀、顆粒狀、片狀、包衣片、膠囊，組合物劑型具體為固體制劑，即片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸，所述膠囊劑包括硬膠囊軟膠囊。
本發明組合物的推薦量片劑、膠囊制、顆粒劑、軟膠囊或滴丸制劑為2.0-6.0g/人/天，一日兩次口服，根據劑型不同用水吞服或沖服。
1.片劑(1)將配方中原料與上述輔料分別稱取，充分混勻。
(2)加入適量的乙醇制成適宜的軟材，通過12目篩網制成顆粒。
(3)把軟材放入烘干箱中于60℃烘干。通過14目篩，整粒。
(4)再把硬脂酸鎂加入顆粒中、混勻、壓片，制成片劑。
2.膠囊劑或顆粒劑取組合物中的不飽和脂肪酸(單不飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸)包合物，加入組合物中的其它組分和必要的輔料，分別稱取，充分混勻，制成膠囊或顆粒劑。
3.軟膠囊或滴丸制劑取組合物中的不飽和脂肪酸，加入組合物中的其它組分和必要的輔料，按照常規的軟膠囊或滴丸生產工藝制成軟膠囊或滴丸制劑。
實施例2具體用量成分 1000片用量紅曲 0.05份不飽和脂肪酸 20份山楂提取物 15份左旋肉堿 2.5份甲殼素 8份維生素E0.01份維生素C0.01份片劑聚乙烯吡咯烷酮 1份微晶纖維 5份硬脂酸鎂 0.5份乙醇20-80％適量膠囊劑羧甲基淀粉 10份硬脂酸鎂 0.5份顆粒劑蔗糖 5份乳糖 5份乙醇20-80％適量軟膠囊和滴丸膠液配方明膠 30份甘油 15份水 35份色素 適量制備方法與實施例1相同實施例3具體用量片劑、膠囊制、顆粒劑、軟膠囊或滴丸制劑組方成分1000片用量紅曲65份不飽和脂肪酸70份山楂提取物 80份左旋肉堿 30份甲殼素35份維生素E 1.85份維生素C 1.85份所述輔料片劑聚乙烯吡咯烷酮5份微晶纖維 20份硬脂酸鎂 1份乙醇20-80％ 適量膠囊劑羧甲基淀粉30份硬脂酸鎂 1份顆粒劑蔗糖 20份乳糖 20份乙醇20-80％ 適量軟膠囊和滴丸膠液配方明膠 50份甘油 30份水55份色素 適量制備方法與實施例1相同實施例4具體用量片劑、膠囊制、顆粒劑、軟膠囊或滴丸制劑組方成分1000片用量紅曲40份不飽和脂肪酸55份山楂提取物 35份左旋肉堿10份甲殼素 12份維生素E 1份維生素C 8份所述輔料片劑聚乙烯吡咯烷酮 3份微晶纖維10份硬脂酸鎂0.8份乙醇20-80％ 適量膠囊劑羧甲基淀粉 20份硬脂酸鎂0.9份顆粒劑蔗糖 10份乳糖 15份乙醇20-80％適量軟膠囊和滴丸膠液配方明膠 40份甘油 20份水 42份色素 適量制備方法與實施例1相同實施例5具體用量片劑、膠囊制、顆粒劑、軟膠囊或滴丸制劑組方成分1000片用量紅曲25份不飽和脂肪酸40份山楂提取物 58份左旋肉堿22份甲殼素 32份維生素E 1份維生素C 10份所述輔料片劑聚乙烯吡咯烷酮2份微晶纖維 11份硬脂酸鎂 0.7份乙醇20-80％ 適量片劑制備操作過程(1)將配方中原料與上述輔料分別稱取，充分混勻。
(2)加入適量的乙醇20-80％，制成適宜的軟材，通過12目篩網制成顆粒。
(3)把軟材放入烘干箱中于60℃烘干。通過14目篩，整粒。
(4)再把硬脂酸鎂加入顆粒中、混勻、壓片，制成片劑。
膠囊劑羧甲基淀粉18份硬脂酸鎂 0.8份口服膠囊的制備將配方中原料與上述輔料分別稱取，充分混勻。裝入膠囊。
顆粒劑蔗糖 14份乳糖 14份乙醇20-80％ 適量軟膠囊和滴丸膠液配方明膠38份甘油18份水 40份色素適量制備方法與實施例1相同動物試驗我們在國家指定的疾病預防控制中心做了以下動物試驗，其結果如下1.急性毒性試驗試驗用樣品對兩種性別的大、小鼠經口急性毒性(LD50)均大于10.00/kg.bw，根據急性毒性分級，屬實際無毒級。
2.遺傳毒性試驗結果表明無遺傳毒性作用。
3.Ames試驗結果為陰性。
4.小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗結果為陰性。
5.小鼠精子畸形試驗結果為陰性。
6.小鼠睪丸染色體畸變試驗結果為陰性。
7.大鼠傳統畸形試驗包括孕鼠體重的影響、胚胎效應、胎鼠生長發育、胎鼠骨骼發育結果表明均無致畸作用。
大鼠30天喂養試驗臨床檢查、血液學檢查、血液生化學檢查、臟器稱重結果表明各檢驗項目的實驗組與對照組比較，差異不顯著。病理組織學檢查結果表明對照組和高劑量組雌、雄性大鼠的肝、腎、胃、腸均未發現明顯損傷性病理變化。
臨床試驗我們對60例高脂血癥患者分2組，分別為實驗組(即組合物組)、對照組(即洛伐他汀組)各30例，所有病例清晨空腹抽血測血清總膽固醇(TC)＞5.72mmol/L、甘油三酯(TG)＞1.7mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)＞3.64mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)＜0.91mmol/L。兩組性別、年齡及疾病分布經x2檢驗無顯著性差異，具可比性。其結果如下組合物組2片(0.5g/片)，洛伐他汀組10mg，一日兩次口服，連續2個月。兩組分組情況見表1兩組分組情況表1
治療前后兩組血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)均有不同程度的變化，請見表2兩組治療前后血脂變化表2
組內治療前后比較1)P＜0.01；與洛伐他汀組治療后1)2)P＜0.01兩組降低TC、TG，升高HDL-C臨床療效表3
從表2中可以看出，兩組治療前的TG、TC、LDL-C、HDL-C均相近，治療后各指標均有顯著改善(P＜0.01)，以組合物組改善最為明顯，TC從6.87±0.26mmol/L降至4.90±0.33mmol/L；TG從3.61±0.38mmol/L降至1.54±0.23；LDL-C從4.12±0.37mmol/L降至2.54±0.31mmol/L；HDL-C從0.89±0.03升至1.13±0.04。實驗組各項指標均等于或優于洛伐他汀對照組，且療效顯著，未發現副反應。非常適合長期用藥，具有極大的應用前景。
權利要求
1.一種降血脂的組合物，其特征在于主要由以下重量配比的原料制成，他汀類化學成份為0.05-80份，不飽和脂肪酸5-90份。
2.如權利要求1所述的一種降血脂的組合物，其特征在于他汀類化學成份為辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、羅伐他汀、紅曲。
3.如權利要求1所述的一種降血脂的組合物，其特征在于不飽和脂肪酸為單不飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸，包括苦茶油、山茶籽油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花油、色拉油、大蒜油、小麥胚芽油、核桃油、杏仁油、沙棘油、葡萄籽油、黑加侖油、紫蘇油、亞麻籽油、月見草油、紅花油、魚油、海狗油、海豹油。
4.如權利要求1所述的一種降血脂的組合物，其特征在于原料中還含有重量配比的山楂提取物1-80份；甲殼素2-40份；左旋肉堿1-30份；維生素E 0.004-2份，維生素C 0.005-15份，所述左旋肉堿包括乙酰左旋肉堿以及其鹽類。
5.制備如權利要求1-4所述的一種降血脂的組合物方法，其特征在于取按上述重量配比的原料組合物中的不飽和脂肪酸，即單不飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸，采用包合技術，使不飽和脂肪酸以包合物的形態存在，以便制備固體制劑，并加入組合物中的其它組分和輔料制得成品。
6.如權利要求1-5所述的降血脂的組合物，其特征在于該組合物制成固體口服劑型時，將有效成分與充填劑混合，必要時加粘合劑、崩解劑、潤滑劑、顯色劑、矯正劑或其類似物，然后將混合物制成粉狀、顆粒狀、片狀、包衣片、膠囊，組合物劑型具體為固體制劑，即片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸，所述膠囊劑包括硬膠囊軟膠囊。
7.如權利要求1-4所述的降血脂的組合物，其特征在于取維生素E0.01份-1.85份、維生素C 0.01份-1.85份，紅曲0.05份-65份、不飽和脂肪酸20份-70份、山楂提取物15份-50份、左旋肉堿及其鹽類2.5份-20份、甲殼素8份-35份，根據上述配比，采用包合技術制備軟膠囊或滴丸制劑。
8.如權利要求1-7所述的一種降血脂的組合物，其特征在于片劑輔料及其制備1.聚乙烯吡咯烷酮1-5份；2.微晶纖維素5-20份；3.硬脂酸鎂 0.5-1份；4.乙醇20-80％ 適量；(1)將配方中原料與上述輔料分別稱取，充分混勻；(2)加入適量的乙醇制成適宜的軟材，通過12目篩網制成顆粒；(3)把軟材放入烘干箱中于60℃烘干。通過14目篩，整粒；(4)再把3加入顆粒中、混勻、壓片，制成片劑，硬膠囊劑輔料及其制備羧甲基淀粉 10-30份；硬脂酸鎂0.5-1份；將配方中原料與上述輔料分別稱取，充分混勻裝入膠囊，顆粒劑輔料蔗糖 5-20份；乳糖 5-20份；乙醇20-80％適量；軟膠囊和滴丸輔料膠液配方明膠 30-50份；甘油 15-30份；水 30-60份；色素 適量。
全文摘要
一種降血脂的組合物及其制備方法，屬于醫藥復方制劑領域。它由以下重量配比的原料制成，他汀類化學成分為0.05－80份，不飽和脂肪酸5－90份。他汀類化學成分為洛伐他汀或紅曲等。上述成分中的一種與不飽和脂肪酸中的一種組合形成組合物。組方中還可加入山楂提取物或左旋肉堿以及其鹽類等其中的一種或幾種。綜合了他汀類降低總膽固醇為主、亞麻酸類降低甘油三酯為主的各自優勢，針對臨床常見的總膽固醇、甘油三酯均增高的高脂血癥患者避免了聯合用藥，由于兩者的協同增效從而降低了他汀類的用量，減少了毒副作用，制劑穩定性好，動物和人體試食實驗表明均有很好的雙降作用，對高密度脂蛋白也有一定的升高作用。可制備防治高脂血癥、動脈粥樣硬化疾病的藥物和保健食品，劑型為固體制劑。
文檔編號A61K31/47GK101091708SQ20061004700
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月22日 優先權日2006年6月22日
發明者王琪, 谷玉洪, 沈振宏, 王瑞杰, 張大海, 莊宇洋 申請人:沈陽東宇藥業有限公司