專利名稱：：氨來呫諾口腔膜劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療口腔疾病的藥物制劑，特別是涉及一種治療口腔潰瘍的藥物氨來呫諾的口腔膜劑及其制備方法。
背景技術：
：口腔潰瘍是一種常見的口腔粘膜疾病，又稱口瘡，發作時疼痛非常明顯，可未經治療而自愈。也有的反復發作，稱為復發性口腔潰瘍，對患者的工作和生活造成了很大的影響。目前，治療口腔潰瘍的藥物品種繁多，既有西藥，也有中藥。西藥主要有類固醇激素、各類抗生素、維生素等藥，但由于療效和副反應等因素，影響了患者的選購和使用。中藥主要有冰硼散、錫類散等散劑，但對潰瘍面有強烈的刺激性，使用不便，限制了該藥品的廣泛應用。周期性復發性口腔潰瘍(阿弗他潰瘍，recurrentaphthousulcer，RAU)是一種常見的口腔粘膜疾病，在人群中的發病率約20％。發病后潰瘍面有劇烈的燒灼感，疼痛難忍，且影響飲食、說話，因而給生活和工作帶來諸多不便。資料表明，該病是一個多發病，常見病，約25％的人口不同程度的患過口腔潰瘍病，其中有50％每隔兩、三個月或更短的周期復發。該病的發病機理可能是局部創傷或應激反應，其他如系統性疾病、營養不良、食物過敏、感染、免疫紊亂、服用其它藥物、HIV感染等都可能引起口腔潰瘍。治療口腔潰瘍的首要目的是減輕疼痛、縮短潰瘍持續時間，恢復口腔正常功能，其次是致力于減少復發次數和嚴重程度。局部用藥，如抗生素漱口劑、局部用皮質類固醇藥物，能夠達到第一目的，但不改變復發周期和恢復率。氨來呫諾(Amlexanox)化學名為2-氨基-7-(1-異丙基)-5-氧-5H[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸。它是Block與阿塞司制藥(AccessPharmaceuticals)公司合作開發的一種消炎抗過敏藥物。該藥物能有效促進潰瘍面的愈合，減輕疼痛和減小潰瘍面積。其中對口腔粘膜無刺激性和過敏性，該藥的不良作用很少發生，是一種治療口腔潰瘍安全性高的藥物。該藥5％口腔糊劑已于1996年12月作為口腔潰瘍藥物在美國批準上市。氨來呫諾的藥理作用主要是抗過敏、抗炎、加速潰瘍愈合。體外研究證實，氨來呫諾能夠強有力地抑制肥大細胞、噬中性白細胞及單核細胞中炎性介質(組織胺、白三烯)的形成和釋放，表明氨來呫諾具有抗變態和抗炎活性，可以抑制速發型和遲發型超敏反應。國外報道了5％氨來呫諾糊劑用于人體的臨床研究。例如，在一項研究中，100名口腔潰瘍患者每天四次給藥，連續28天，未見明顯的局部或全身性副作用，本實驗證實了氨來呫諾糊劑的安全性。其藥效通過對照臨床研究得以證實在三個對照臨床研究中，464例輕度至中度口腔潰瘍患者接受5％氨來呫諾口腔糊劑治療465例病人接受賦形劑；195例不做任何處理。結果證實，5％氨來呫諾口腔糊劑能明顯加速口腔潰瘍的愈合。由于糊劑使用不便，難以適應口腔潰瘍患者的需要，口腔膜劑為近年來的新型制劑形式，適合于口腔潰瘍患者使用，但現有技術中沒有將氨來呫諾制成口腔膜劑的報道，由于氨來呫諾味道極苦，長時間貼在口腔中會造成不適，同時氨來呫諾不穩定，需要找到合適的穩定劑，因此尋找合適的成分將氨來呫諾制成口腔膜劑是藥學家的一項任務。
發明內容氨來呫諾是一種能加快潰瘍愈合的藥物。體外實驗研究表明，氨來呫諾能有效抑制肥大細胞、中性粒細胞和單核細胞釋放炎性介質。動物口腔應用氨來呫諾的結果表明，氨來呫諾有抗過敏和抗炎活性。大鼠連續兩年、小鼠18個月口內應用氨來呫諾，結果表明無致癌作用。體內、體外致突變試驗結果為陰性。大鼠給藥劑量為人推薦劑量的200倍時，對生殖、生育能力無明顯影響。本發明提供一種以氨來呫諾為藥物活性成分的口腔膜制劑，該膜劑由生理有效量的氨來呫諾和適量的能夠用于制備口腔膜劑的藥物可接受的載體組成。所述藥物可接受的載體包括但不限于聚乙烯醇、羥丙甲纖維素和PEG600等。由于成膜材料多種多樣，很多難以達到藥物標準，本發明經反復研究篩選，選擇了聚乙烯醇，甘油為成膜材料，使本發明的膜劑在潰瘍患處能夠比較長時間的釋放給藥；同時兩者的選擇還使苦味減少，穩定性加強。所述聚乙烯醇優選的為聚乙烯醇(04-86)，另外，根據需要，在制備本發明的膜劑時還可加入適量水。本發明的膜劑，其配方組成為氨來呫諾1-10g聚乙烯醇(04-86)50-100g甘油5-10ml純化水300-400ml制成1000張本發明的膜劑，優選的配方組成為氨來呫諾2.5-10g聚乙烯醇(04-86)35-70g甘油4-16ml純化水165-660ml制成1000張更優選的配方組成為氨來呫諾4-6g聚乙烯醇(04-86)50-90g甘油6-10ml純化水260-400ml制成1000張最優選的配方組成為氨來呫諾5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張本發明優選的配方，其制劑的制備方法如下1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進行中間品檢測；8、根據含量進行切割；9、全檢，包裝，入庫。本發明所述的涂膜是將氨來呫諾溶解、均勻分散在成膜材料中加工成的薄膜制劑。本發明優選的配方組成是經過篩選得到的，篩選過程如下本發明的處方工藝經過反復篩選研究，最終確定聚乙烯醇，甘油，純化水分別作為成膜材料、增塑劑和溶劑。處方摸索(1000片計)主藥氨來呫諾為5g，成膜劑選擇聚乙烯醇(04-86)70g，增塑劑選擇甘油8ml，溶劑選擇純化水330ml，制成1000片。以上處方比例是最佳比例，主藥為1-10g，聚乙烯醇(04-86)為50-100g，甘油為5-10ml，純化水為300-400ml也能得到較好的氨來呫諾口腔膜。本發明的氨來呫諾口腔膜是通過以下方法制備的1)、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2)、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3)、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4)、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5)、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6)、涂膜，干燥。本品參照中國藥典2000年版溶化時限測定法測定了氨來呫諾口腔膜的溶化時限，結果表明該產品平均在11分鐘融化，能迅速起效。對本發明的口腔膜劑進行了穩定性實驗，實驗如下1.影響因素試驗取一定數量的口腔膜劑樣品(批號030321)除去外包裝，置光照(4500Lx)、高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、條件下放置，于5天、10天取樣，按照臨床研究用質量標準(草案)的方法，測定樣品的性狀、有關物質、含量、溶化時限，并與0天的樣品進行比較，觀察樣品的穩定性。測定結果見表1。由表可見樣品在上述條件下10天后，在高濕(RH92.5％)條件下樣品吸潮溶化，其它各檢測項目未見明顯變化。2.加速試驗取供試品三批(批號030321、030322、030323)，帶外包裝，在40℃、RH75％條件下放置，于1、2、3、6月取樣，按照臨床研究用藥品質量標準(草案)方法，測定樣品的性狀、有關物質、含量、溶化時限，并與0月的數據進行比較，觀察樣品的穩定性。試驗結果見表2。結果表明本品經上述條件加速試驗6個月后，檢測項目均無明顯變化，說明本品在密閉的條件下穩定。3.長期留樣試驗取供試品三批(批號030321、030322、030323)，帶外包裝，在室溫(25℃、RH60％)條件下放置，于3、6、9、12月取樣，按照臨床研究用藥品質量標準(草案)方法，測定樣品的性狀、含量、有關物質、溶化時限，并與0月的數據進行比較，觀察樣品的穩定性。試驗結果見表3。結果表明本品經室溫放置12個月后，檢測項目均無明顯變化。表1氨來呫諾口腔膜影響因素試驗結果(030321)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="732">試驗條件時間(天)性狀含量(％)有關物質(％)溶化時限0類白色半透明藥膜99.890.41符合規定光照4500±500Lx510類白色半透明藥膜類白色半透明藥膜99.7099.710.440.51符合規定符合規定高溫60℃510類白色半透明藥膜微黃色半透明藥膜99.7699.710.460.58符合規定符合規定高濕(RH92.5％)510表面發粘吸潮溶化------------</table></tables>表2氨來呫諾口腔膜加速試驗穩定性結果表3氨來呫諾口腔膜室溫長期試驗穩定性結果本發明還包括對本發明的口腔膜制劑進行質量控制的方法，由于該劑型工藝復雜，生產過程中質量難以得到保障，本發明經過研究，找到了一種優良的質量控制方法，應用于生產中使質量得到嚴格的控制。本發明的質量控制方法包括以下步驟對性狀的觀察，鑒別，檢查，含量測定。其中檢查包括含量均勻度，有關物質的含量，溶化時限，重量差異，微生物限度等指標的測定。本發明的質量控制方法，具體方法如下1)性狀本品為類白色或微黃色半透明藥膜。2)鑒別在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3)檢查有關物質取本品一張，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照含量測定項下的方法試驗。精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰峰高約為滿量程的10％，再精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，色譜圖中如顯雜質峰，量取各雜質峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)。含量均勻度取本品一張，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，照含量測定項下的方法測定，應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄XE)。溶化時限任取藥膜10張，每次取一張對折三次(即疊成原面積的1/8)，用夾子夾住藥膜的散開處，連夾子一起浸入37℃的水中，藥膜從浸入水中到溶解而斷離夾子的時間應不超過15分鐘。其他應符合膜劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄IM)。4)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸調節pH值至7.0)為流動相；檢測波長為243nm。理論板數按主峰計算應不低于2000，主峰與其它雜質峰的分離度應符合要求。測定法取本品20張，精密稱定，剪碎，精密稱取適量(約相當于氨來呫諾2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取氨來呫諾對照品適量，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，加甲醇稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對照品溶液，同法操作，按外標法以峰面積計算即得。本發明的氨來呫諾口腔膜，起效迅速，安全有效，是治療口腔潰瘍的良藥之一。本發明的氨來呫諾口腔膜劑與現有劑型相比具有以下優點含量準確，吸收較好，穩定性好。體積小，質量輕，應用、攜帶及運輸方便。制備工藝簡單，有利于工業生產的連續化、制動化、半無菌或無菌操作。并且生產時無粉塵飛揚。口腔膜劑成膜材料少，可以節約輔料和包裝材料。本發明的口腔膜劑與其他劑型相比，該產品能長時間作用于潰瘍部位，減輕潰瘍帶來的疼痛，減輕了全身的副作用，同時經過本發明的努力，使產品苦味減低，穩定性增強。具體實施例方式下面通過具體的實施例對本發明做進一步的描述。實施例1氨來呫諾5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進行中間品檢測；8、根據含量進行切割；9、全檢，包裝，入庫。實施例2氨來呫諾3g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進行中間品檢測；8、根據含量進行切割；9、全檢，包裝，入庫。實施例3氨來呫諾2g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml純化水330ml制成1000張制備工藝1、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2、將處方量的氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3、稱取處方量的聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6、涂膜；7、藥膜干燥后進行中間品檢測；8、根據含量進行切割；9、全檢，包裝，入庫。實施例4氨來呫諾2.5g聚乙烯醇(04-86)35g甘油4ml純化水165ml制成1000張制備工藝同實施例1。實施例5氨來呫諾10g聚乙烯醇(04-86)70g甘油16ml純化水660ml制成1000張制備工藝同實施例1。實施例6氨來呫諾6g聚乙烯醇(04-86)90g甘油10ml純化水400ml制成1000張制備工藝同實施例1。實施例7氨來呫諾4g聚乙烯醇(04-86)50g甘油6ml純化水260ml制成1000張制備工藝同實施例1。權利要求1.一種以氨來呫諾為藥物活性成分的口腔膜劑，該膜劑由生理有效量的氨來呫諾和適量的能夠用于制備口腔膜劑的藥物可接受的載體組成。2.權利要求1的口腔膜劑，其特征在于，所述藥物可接受的載體為聚乙烯醇，甘油和水，各組分的組成如下氨來呫諾1-10g聚乙烯醇50-100g甘油5-10ml水300-400ml制成1000張3.權利要求2的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾2.5-10g聚乙烯醇35-70g甘油4-16ml純化水165-660ml制成1000張4.權利要求3的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾4-6g聚乙烯醇50-90g甘油6-10ml純化水260-400ml制成1000張5.權利要求4的口腔膜劑，其特征在于，各組分的組成如下氨來呫諾5g聚乙烯醇70g甘油8ml純化水330ml制成1000張6.權利要求1的口腔膜劑的制備方法，其特征在于，步驟如下1)、氨來呫諾粉碎后過120目篩，備用；2)、將氨來呫諾、甘油加適量純化水研磨成糊；3)、取聚乙烯醇加純化水使溶脹，并加熱使溶解；4)、將2步所得糊狀物加入3步所得溶液中，充分混勻；5)、將混懸液密封后置于60℃環境中保溫消泡；6)、涂膜，干燥。7.權利要求1的口腔膜劑的質量控制方法，其特征在于，步驟如下對性狀的觀察，鑒別，檢查，含量測定。8.權利要求7的質量控制方法，其特征在于，其中的檢查包括步驟如下含量均勻度，有關物質的含量，溶化時限，重量差異，微生物限度等指標的測定。9.權利要求7的質量控制方法，步驟如下1)性狀本品為類白色或微黃色半透明藥膜；2)鑒別在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致；3)檢查有關物質取本品一張，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照含量測定項下的方法試驗；精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰峰高約為滿量程的10％，再精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，色譜圖中如顯雜質峰，量取各雜質峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)；含量均勻度取本品一張，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量超聲使溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，照含量測定項下的方法測定，應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄XE)；溶化時限任取藥膜10張，每次取一張對折三次(即疊成原面積的1/8)，用夾子夾住藥膜的散開處，連夾子一起浸入37℃的水中，藥膜從浸入水中到溶解而斷離夾子的時間應不超過15分鐘；其他應符合膜劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄IM)；4)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定；色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸調節pH值至7.0)為流動相；檢測波長為243nm；理論板數按主峰計算應不低于2000，主峰與其它雜質峰的分離度應符合要求；測定法取本品20張，精密稱定，剪碎，精密稱取適量(約相當于氨來呫諾2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取氨來呫諾對照品適量，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，加甲醇稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對照品溶液，同法操作，按外標法以峰面積計算即得。全文摘要本發明涉及一種氨來呫諾口腔膜劑及其制備方法，該口腔膜是由氨來呫諾、聚乙烯醇、甘油、純化水等組成，本發明的氨來呫諾口腔膜定位于病灶部位，對口腔粘膜無刺激性，能有效的促進口腔潰瘍的愈合，并且起效迅速，從根本上解除了潰瘍帶來的痛苦。文檔編號A61P1/00GK1850059SQ20061004432公開日2006年10月25日申請日期2006年5月29日優先權日2006年5月29日發明者王法平申請人:王法平