一種用于治療肝病的藥物組合物的制作方法

專利名稱：一種用于治療肝病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含有N-乙酰半胱氨酸和至少一種治療肝病的藥物的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術：
肝臟的主要功能是參與物質代謝、生物轉化(解毒與滅活)、凝血物質的生成和消除、膽汁的生成與排泄。肝臟有豐富的單核吞噬細胞，在特異和非特異免疫中具有重要的作用。當肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態結構的破壞(變性、壞死、肝硬化)和肝功能的異常。如果肝損害比較嚴重而且廣泛(一次或長期反復損害)，引起明顯的物質代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能不全(hepatic insufficiency)。嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產物，或物質代謝平衡失調，引起中樞神經系統功能紊亂(肝性腦病)，稱為肝功能衰竭(hepaticfailure)。
感染寄生蟲、鉤端螺旋體、細菌、病毒(如肝炎病毒)、化學藥品中毒、免疫功能異常、營養不足缺乏膽堿、甲硫氨酸時均可造成肝臟損害。肝損害后肝臟功能降低，嚴重的時候甚至肝功能衰竭，造成病人死亡等。因此研究開發保肝藥成為醫藥工作者關注的一大熱點。
乙酰半胱氨酸(N acetylcysteine，NAC)是細胞內谷胱甘肽的前體，能提高細胞內谷胱甘肽生物合成，近代研究證明NAC在體內能作為一氧化氮分子的載體發揮一氧化氮生理效應，促進收縮的微循環血管擴張，有效增加血液對組織氧輸送和釋放，糾正組織缺氧，降低多器官功能衰竭的發生。國外將其作為藥物中毒引起急性暴發性肝功能衰竭的治療藥，已被英國藥典1993年和1998年版收載，其療效和安全性在國外得到認可。乙型肝炎病毒感染后易慢性化，一旦演變為重型肝炎，預后差、病死率高，而治療方面至今尚無突破性措施。近年國外臨床研究證明NAC不僅能成功治療對乙酰氨基酚過量所致的肝功能衰竭，對其它原因引起的肝功能衰竭也顯示良好療效。N-乙酰半胱氨酸結構式如下 N-乙酰半胱氨酸結構式苦參素是從豆科植物苦豆子、苦參中提取的生物堿，主要成份是氧化苦參堿和極少量的氧化槐果堿。苦參素已收載入國家藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準第16冊363頁(國家藥典委員會編)，其中規定含氧化苦參堿(C15H24N2O2)不得少于98.0％。苦參素主要用于慢性乙肝的治療及腫瘤放療、化療引起的白細胞低下及其他原因引起的白細胞減少癥。應用苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床癥狀，如乏力、納減和腹脹等，有效率在90％左右。氧化苦參堿的結構式如下 氧化苦參堿結構式硫普羅寧化學名為N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物。臨床用于改善各類急慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷的治療及重金屬的解毒；硫普羅寧可降低放化療的毒副作用，并可預防放化療所致的外周白細胞減少和二次腫瘤的發生；對老年性早期白內障和玻璃體渾濁有顯著的治療作用。硫普羅寧結構式如下 硫普羅寧結構式甘草酸為豆科植物甘草、光果甘草、脹果甘草的根及根莖的精制提取物。甘草酸有皮質激素樣作用，能提高肝炎病人血清氫化可的松的濃度，降低慢性肝炎患者血清及外周單個核細胞中白介素-6和腫瘤壞死因子，減輕免疫病理反應，促進肝功能恢復，清除癥狀，縮小肝脾腫大，降酶快，退黃疸顯著。甘草酸單銨對各型急慢性肝炎、肝纖維化，中毒性肝炎、外傷性肝炎以及癌癥有一定的輔助治療作用。甘草酸單銨的結構式如下 甘草酸單銨結構式目前利用N-乙酰半胱氨酸和苦參素、硫普羅寧、甘草酸單銨中的一種或幾種的相互作用，配伍組方用于治療肝臟疾病還未見報道。

發明內容為了滿足臨床需要，本發明提供了一種新的主要用于治療肝病的藥物組合物，并提供了其制備方法。
本發明藥物組合物含有效劑量的乙酰半胱氨酸或其藥學上可接受的鹽，和至少一種治療肝病的藥物，其中治療肝病的藥選自苦參素、硫普羅寧或甘草酸單銨。
上述藥物組合物，其原料藥重量份數為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽400～40000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是40～4000份，對于硫普羅寧是1～100份，對于甘草酸單胺是4～400份。
上述藥物組合物，其原料藥重量份數優選為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽1000～8000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是80～2000份，對于硫普羅寧是2～50份，對于甘草酸單胺是8～200份。
上述藥物組合物，其原料藥重量份數進一步優選為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是400份，對于硫普羅寧是10份，對于甘草酸單胺是40份。
上述藥物組合物，其原料藥重量份數特別優選的為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份和苦參素400份的組合物；或者為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份和硫普羅寧10份的組合物；或者為乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份和甘草酸單銨40份的組合物。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減小，如大規模生產可以以千克為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應調整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發明藥物組分的用量是經過發明人進行大量摸索總結得出的，各組分用量在上述重量份范圍內都具有較好療效。
本發明的藥物組合物，乙酰半胱氨酸藥學上可接受的鹽可以為有機氮鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、門冬氨酸鹽，優選為N-乙酰半胱氨酸。
上述藥物組合物，可以與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，優選為注射劑和口服制劑。
本發明的藥物可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發明在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶劑。輸液中可以加入用于調節滲透壓的等滲調節劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
上述藥物組合物，具有良好的保肝作用，可以在綜合治療基礎上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。
本發明的優點在于1.提供了一種新的治療肝臟疾病的復方藥物，滿足了臨床急需。
2.對本發明藥物組合物進行了藥理學研究，結果表明本發明藥物組合物可極顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)，對小鼠免疫性肝損傷有顯著的保護作用；可顯著降低對乙酰氨基酚所致的肝損傷小鼠血清ALT和肝組織LPO的活性(p＜0.01)，對乙酰氨基酚所致的小鼠肝損傷有顯著的保護作用；可顯著降低D-氨基半乳糖致急性肝損傷小鼠血清血清AST、ALB含量(p＜0.01)，顯著縮短凝血時間(p＜0.01)，對D-氨基半乳糖所致的小鼠急性肝損傷有顯著的保護作用；顯著降低對乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭小鼠的死亡率，血漿氨基酸含量顯著增加(p＜0.01)，支鏈氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值顯著升高，對對乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭有顯著的保護作用。N-乙酰半胱氨酸與苦參素或硫普羅寧或甘草酸單銨合并用藥，對多種藥物所致的小鼠肝損傷有顯著的保護作用，合并用藥療效顯著，產生了意想不到的效果，這是本領域普通技術人員所預想不到的。
3.本發明組合物的各種制劑，制備方法簡單，質量易于控制，可廣泛應用于大生產。
4.對本發明組合物進行了急性毒性試驗，結果表明本發明組合物毒性小，安全范圍大。
5.對本發明藥物組合物進行的穩定性試驗結果表明各項指標均比較穩定，保證了臨床用藥的安全。
以下通過試驗例來進一步闡述本發明藥物的有益效果。N-乙酰半胱氨酸和苦參素的組合物以下簡稱胱苦組合物，N-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧的組合物以下簡稱胱硫組合物，N-乙酰半胱氨酸和甘草酸單銨的組合物以下簡稱胱甘組合物。
試驗例1 胱苦組合物對小鼠免疫性肝損傷的保護作用供試品0.9％生理鹽水，自制；N-乙酰半胱氨酸注射液20ml:4g，自制；苦參素注射液2ml:0.2g，天津市生物化學制藥廠；胱苦組合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，苦參素400mg。
試劑卡介苗(BCG)，上海生物制品研究所；脂多糖(LpS)，Sigma公司。
受試動物ICR種，體重16～20g，雌雄各半。
試驗方法取小鼠70只，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、模型組、N-乙酰半胱氨酸組、苦參素組、胱苦組合物低、中、高劑量組，每組10只。除對照組每鼠尾靜脈注射生理鹽水0.2ml外，其它各組每鼠尾靜脈注射0.2ml卡介苗(含5×107活菌)。次日起開始治療，對照組和模型組每鼠每天腹腔注射生理鹽水0.5ml，其它各組給藥量見表1。12天后，除對照組給予生理鹽水0.2ml/只尾靜脈注射外，其余各鼠均由尾靜脈注射脂多糖0.2ml/7.5μg/只。12小時后，眼眶取血，常規分離血清，應用IFCC推薦法測定血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)活性。結果見表1。
表1 胱苦組合物對免疫性肝損傷小鼠血清ALT和AST(n＝10)的影響
與生理鹽水對照組相比△△p＜0.01；與模型組相比**p＜0.01；與N-乙酰半胱氨酸組相比ap＜0.05，bp＜0.01；與苦參素組相比cp＜0.05，dp＜0.01。
結論由表1結果可以看出，與生理鹽水對照組相比，模型組小鼠血清ALT和AST活性極顯著增高(p＜0.01)，說明造模成功。與模型組相比，各給藥組均能極顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。與N-乙酰半胱氨酸組相比，胱苦組合物低劑量組可顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.05)，胱苦組合物中、高劑量組可極顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。與苦參素組相比，胱苦組合物低劑量組可顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.05)，胱苦組合物中、高劑量組可極顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。結果表明，N-乙酰半胱氨酸、苦參素和胱苦組合物對小鼠免疫性肝損傷有保護作用，其中胱苦組合物的療效優于單用N-乙酰半胱氨酸和苦參素，提示兩藥合用有協同增效作用。
試驗例2 胱硫組合物對對乙酰氨基酚所致小鼠肝損傷的保護作用供試品0.9％生理鹽水，自制；N-乙酰半胱氨酸注射液20ml:4g，自制；硫普羅寧注射液2ml:0.1g；濟南利民制藥有限責任公司；胱苦組合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，硫普羅寧10mg。
實驗動物ICR小鼠，體重18～25g，雌雄各半。
實驗方法取小鼠70只，隨機分成7組，每組10只，組別見下表。空白對照組和模型組每日尾靜脈注射生理鹽水20ml/kg鼠重，每日1次，連續10d；給藥組腹腔注射給藥，每日1次，劑量見下表，連續10d。空白對照組在最后一次尾靜脈注射6h后腹腔注射生理鹽水。模型組和給藥組在最后一次腹腔注射6h后腹腔注射對乙酰氨基酚300mg/kg鼠重，各組在腹腔注射生理鹽水及對乙酰氨基酚16h后斷頭，取血液、肝臟，進行生化指標血清ALT(谷丙轉氨酶)和肝組織LPO(過氧化脂質)的測試，結果見表2。
表2 胱硫組合物對對乙酰氨基酚所致肝損傷小鼠肝組織ALT和LPO的影響
與空白對照組比較，△△p＜0.01；與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與N-乙酰半胱氨酸組相比ap＜0.05，bp＜0.01；與硫普羅寧組比較，ep＜0.05，fp＜0.01。
結論與空白對照組相比，模型組ALT和LPO的活性顯著升高，差異顯著(p＜0.01)，說明造模可靠。與模型組相比，各給藥組ALT和LPO的活性顯著降低(p＜0.05，p＜0.01)。與N-乙酰半胱氨酸組相比，胱硫組合物低劑量組ALT和LPO的活性顯著降低(p＜0.05)，中、高劑量組ALT和LPO的活性極顯著降低(p＜0.01)。與硫普羅寧組相比，胱硫組合物低劑量組ALT和LPO的活性顯著降低(p＜0.05)，中、高劑量組ALT和LPO的活性極顯著降低(p＜0.01)。結果表明，N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、胱硫組合物對對乙酰氨基酚所致的小鼠肝損傷有保護作用，其中胱硫組合物療效優于單用N-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧，提示兩藥合用有協同增效作用。
實驗例3 胱甘組合物對D-氨基半乳糖致小鼠急性肝損傷的保護作用供試品0.9％生理鹽水，自制；N-乙酰半胱氨酸注射液20ml:4g，自制；甘草酸單銨注射液10ml:40mg，自制；胱甘組合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，甘草酸單銨40mg。
實驗動物ICR小鼠，體重20～25g，雌雄各半。
實驗方法取小鼠70只，隨機分為7組，分別為空白對照組、模型組、甘草酸單銨組、胱甘組合物低、中、高劑量組，每組10只。空白對照組和模型組每日尾靜脈注射生理鹽水20ml/kg鼠重，每日1次，連續10d；給藥組尾靜脈注射給藥，每日1次，劑量見下表，連續10d。空白對照組在最后一次尾靜脈注射1h后腹腔注射生理鹽水，其余各組動物均腹腔注射100g/L的D-氨基半乳糖500g/kg。24h后處死動物取血，離心，取血清，全自動生化分析儀檢測。處死前動物斷尾取血玻片法測定動物凝血時間。檢測指標為天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、凝血時間(CT)。結果見表3。
表3 胱甘組合物對D-氨基半乳糖致急性肝損傷小鼠血清AST、ALB含量和凝血時間(CT)的影響
與空白對照組比較△△p＜0.01；與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與N-乙酰半胱氨酸組相比ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸單銨組比較，gp＜0.05，hp＜0.01結論與空白對照組相比，模型組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性極顯著升高(p＜0.001)，血清白蛋白(ALB)數量極顯著減少(p＜0.01)，凝血時間(CT)極顯著延長(p＜0.001)，說明造模可靠。與模型組相比，N-乙酰半胱氨酸組、甘草酸單銨組和胱甘組合物各劑量組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性顯著降低(p＜0.05，p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)數量顯著增加(p＜0.05，p＜0.01)，凝血時間(CT)顯著縮短(p＜0.05，p＜0.01)。與N-乙酰半胱氨酸組相比，胱甘組合物低劑量組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性顯著降低(p＜0.05)，凝血時間(CT)顯著縮短(p＜0.05)；胱甘組合物中、高劑量組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性極顯著降低(p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)數量顯著增加(p＜0.05)，凝血時間(CT)極顯著縮短(p＜0.01)。與甘草酸單銨組相比，胱甘組合物低劑量組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性顯著降低(p＜0.05)，凝血時間(CT)顯著縮短(p＜0.05)；胱甘組合物中、高劑量組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的活性極顯著降低(p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)數量顯著增加(p＜0.05)，凝血時間(CT)極顯著縮短(p＜0.01)。結果表明，N-乙酰半胱氨酸、甘草酸單銨和胱甘組合物對對D-氨基半乳糖所致小鼠肝損傷均有保護作用。胱甘組合物療效優于單用N-乙酰半胱氨酸和甘草酸單銨，表明兩藥合用具有協同增效作用，其中胱甘組合物中、高劑量組療效更好。
試驗例4 胱苦組合物對對乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭的保護作用供試品0.9％生理鹽水，自制；N-乙酰半胱氨酸注射液20ml:4g，自制；苦參素注射液2ml:0.2g，天津市生物化學制藥廠；胱苦組合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，苦參素400mg。
受試動物ICR種，體重18～22g，雌雄各半。
實驗方法取小鼠168只，將小鼠隨機分為正常對照組、陰性對照組、N-乙酰半胱氨酸組、苦參素組、胱苦組合物低、中、高劑量組，每組24只，雌雄各半。實驗前動物禁食12h，除正常對照組外，其余動物均腹腔注射對乙酰氨基酚900mg/kg，給藥組立即腹腔注射相應藥物，劑量見下表。陰性對照組腹腔注射生理鹽水。中毒后7h，每組取8只(雌雄各半)斷頭取血，分離血漿測定主要氨基酸含量，其余動物照常飼養觀察48h內的死亡情況。計算支鏈氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值。BCAA/AAA＝(Val+Ile+Leu)/(Phe+Tyr)。結果見表4。
表4 胱苦組合物對對乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭小鼠死亡率和血漿氨基酸的影響
與正常對照組比較△△△p＜0.001；與陰性對照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與N-乙酰半胱氨酸組相比ap＜0.05，bp＜0.01；與苦參素組比較，cp＜0.05，dp＜0.01結論與正常對照組相比，陰性對照組死亡率高達75.00％，血漿氨基酸含量極顯著升高(p＜0.001)，支鏈氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值顯著降低，說明造模可靠。與陰性對照組相比，各給藥組小鼠死亡率明顯降低，胱苦組合物各劑量組的死亡率降低最明顯；N-乙酰半胱氨酸組各種血漿氨基酸含量顯著降低(p＜0.05)，胱苦組合物各劑量組各種血漿氨基酸含量極顯著降低(p＜0.01)。與N-乙酰半胱氨酸組相比，胱苦組合物低劑量組Val、Ile、Leu含量顯著降低(p＜0.05)，Phe、Tyr含量極顯著降低(p＜0.01)，胱苦組合物中、高劑量組各種氨基酸含量均極顯著降低(p＜0.01)。與苦參素組相比，胱苦組合物低劑量組Val、Ile、Leu含量顯著降低(p＜0.05)，Phe、Tyr含量極顯著降低(p＜0.01)，胱苦組合物中、高劑量組各種氨基酸含量均極顯著降低(p＜0.01)。
N-乙酰半胱氨酸和胱苦組合物對對乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭有保護作用，其中胱苦組合物療效更為明顯，它可以顯著降低小鼠死亡率，降低肝損傷小鼠血漿中各種氨基酸含量，提高支鏈氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值。
試驗例4 小鼠注射給藥急性毒性試驗(1)試驗方法供試品胱苦組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1；胱硫組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1；胱甘組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1。
受試動物小鼠，每組雌雄各5只，雄性體重24～29g，雌性體重20～25g。
給藥途徑靜脈注射、腹腔注射。
觀察指標死亡數、一般狀態、體重、剖檢、半數致死劑量。
(2)試驗結果按照急性毒性試驗要求進行預試，腹腔注射及靜脈注射兩給藥途徑皆無法測出藥物的半數致死量，也未見明顯的毒性反應，故進行日最大給藥量試驗。給藥劑量尾靜脈注射0.4ml/10g，腹腔注射0.4ml/10g，一日2次。
死亡數未出現死亡。
一般狀態未見異常變化。
體重于給藥前1天，給藥日，給藥后2、4、6、8、10、12、14天測量；未見異常變化。
剖檢心、肝、肺、腎等組織未見異常變化。
(3)結論本實驗中未出現死亡，胱苦組合物注射液、胱硫組合物注射液和胱甘組合物注射液對雌雄小鼠靜脈和腹腔注射給藥的最大耐受量均為0.8ml/10g，相當于60kg體重人日最大用量40ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。
實驗例5 KLH組合物注射液穩定性實驗供試品胱苦組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1；胱硫組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1；胱甘組合物注射液，劑型水針，規格20ml，來源于實施例1。
考察項目性狀、pH值、澄明度。
長期穩定性實驗方法及結果將本品各組合物置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置6個月、12個月，各項指標均無明顯變化，實驗結果表明本品各組合物注射液長期放置基本穩定。
具體實施方式以下通過實施例來進一步闡述本發明藥物組合物的制備方法，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實施例1 本發明藥物組合物水針劑的制備胱苦組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g苦參素400g聚山梨酯8020g注射用水 加至20000ml共制備1000支胱硫組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g硫普羅寧 10g聚山梨酯8020g注射用水 加至20000ml共制備1000支胱甘組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g甘草酸單銨40g聚山梨酯8020g注射用水 加至20000ml共制備1000支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加熱攪拌溶解完全。將苦參素(或硫普羅寧或甘草酸單銨)加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并調節溶液的pH值。
6)經0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例2 本發明藥物組合物粉針劑的制備胱苦組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g苦參素400g聚山梨酯8020g甘露醇400g無菌注射用水 加至5000ml共制備1000支胱硫組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g硫普羅寧 10g聚山梨酯8020g甘露醇400g無菌注射用水 加至5000ml共制備1000支胱甘組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g甘草酸單銨40g聚山梨酯8020g甘露醇400g無菌注射用水 加至5000ml共制備1000支制備工藝1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加熱攪拌溶解完全。將苦參素(或硫普羅寧或甘草酸單銨)加入少量注射用水，加入處方量的聚山梨酯80加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補加無菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并調節溶液的pH值。
6)經0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機中冷凍干燥。預凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時。
9)凍干結束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例3 本發明藥物組合物葡萄糖輸液的制備胱苦組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g苦參素400g葡萄糖12500g注射用水 加至250000ml共制備1000瓶胱硫組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g硫普羅寧 10g葡萄糖12500g注射用水 加至250000ml共制備1000瓶胱甘組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g甘草酸單銨40g葡萄糖12500g注射用水 加至250000ml共制備1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加熱攪拌溶解完全。將苦參素(或硫普羅寧或甘草酸單銨)加入少量注射用水加熱攪拌溶解。合并上述溶液，補加注射用水至全量。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，加熱煮沸15分鐘。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并調節溶液的pH值。
6)經0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于250ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4 本發明藥物組合物口服液體劑的制備胱苦組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g苦參素400g聚山梨酯80100g苯甲酸鈉 15g甜菊甙20g香精 15g純化水加至20000ml共制備2000支胱硫組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g硫普羅寧 10g聚山梨酯8050g苯甲酸鈉 10g甜菊甙20g香精 15g純化水加至20000ml共制備2000支胱甘組合物處方N-乙酰半胱氨酸4000g甘草酸單銨40g聚山梨酯8080g苯甲酸鈉 8g甜菊甙4g香精 15g純化水加至20000ml共制備2000支制備工藝1)將聚山梨酯80加配液量50％純化水溶解完全，再加入N-乙酰半胱氨酸、苦參素(或硫普羅寧或甘草酸單銨)加熱溶解完全。
2)將苯甲酸鈉、香精和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加純化水水至全量。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有有效劑量的乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽，和至少一種治療肝病的藥物。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其中治療肝病的藥物選自苦參素、硫普羅寧或甘草酸單胺。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包含以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽400～40000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是40～4000份，對于硫普羅寧是1～100份，對于甘草酸單胺是4～400份。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包含以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽1000～8000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是80～2000份，對于硫普羅寧是2～50份，對于甘草酸單胺是8～200份。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份，治療肝病的藥物根據藥物不同而不同，對于苦參素是400份，對于硫普羅寧是10份，對于甘草酸單胺是40份。
6.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份，苦參素400份。
7.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份，硫普羅寧10份。
8.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于該組合物包括以下重量份數的原料藥乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽4000份，甘草酸單胺40份。
9.如權利要求1～8所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽為機氮鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、門冬氨酸鹽。
10.如權利要求1～8所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種含有有效劑量的乙酰半胱氨酸或其藥物學上可接受的鹽和至少一種治療肝病的藥物的組合物及其制備方法和用途，其中治療肝病的藥物選自苦參素、硫普羅寧或甘草酸單銨。該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。藥理實驗結果顯示，該藥物組合物對多種藥物所致的小鼠肝損傷有顯著的保護作用。該藥物組合物具有良好的保肝作用，可以在綜合治療基礎上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。
文檔編號A61K31/4353GK101049294SQ20061004350
公開日2007年10月10日 申請日期2006年4月7日 優先權日2006年4月7日
發明者黃振華 申請人:黃振華