專利名稱：一種替硝唑陰道用軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種替硝唑陰道用軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
滴蟲性陰道炎是由鞭毛原蟲即陰道毛滴蟲引起的性傳播性疾病之一。本病分布于世界各地、各種氣候和不同人群中，女性發病率為10％-25％。常與其它性傳播性疾病同時存在，如50％的淋球菌病患者合并有滴蟲。滴蟲病還可通過浴室、廁所馬桶、內衣褲及各種衛生用具間接傳染。新生兒可從患病母親產道中得到隱性感染，兒童可通過被污染的衣物、幼兒園的玩具及被污染的工作人員之手間接感染。本病可并發滴蟲性尿道炎、膀胱炎、腎盂炎，由于滴蟲能吞噬精子，可引起不孕癥等，故及時治療很重要。
細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)是育齡期婦女最常見的陰道感染性疾病。國內報道在健康婦女中，BV患病率為18.9％，在婦科門診有異常陰道分泌物的患者中為43.3％，在性亂人群中為36.7％，在孕婦中患病率為12.5％。它是由于陰道正常菌群(含乳酸桿菌)被陰道加德納菌、厭氧菌、人型支原體構成的混合菌群所取代，造成菌群失調而引起的疾病。雖然它不屬于國內監測的性病，但是它在性病高危人群更為多見，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎等性病的易感性，值得注意。BV的主要表現為陰道分泌物增多伴有惡臭味，并引起宮頸、子宮體感染及盆腔炎癥性疾病(PID)的危險。在妊娠婦女可引起一系列妊娠并發癥，如早產及絨毛膜羊膜炎。
替硝唑(Tinidazole)是由美國pfizer公司于60年代末，繼甲硝唑后研制并上市的硝基咪唑類抗厭氧菌及抗原蟲藥，1982年在瑞士和西德上市，1991年《日本藥局方》12版已收載(JP557頁)，1985年4月中國預防醫藥科學院成功合成，湖北省醫學工業研究所寄生蟲教研室研制成功替硝唑原料生產技術，1993年獲得衛生部頒發的二類新藥證書及批文，國內已有多家廠家生產其不同的制劑。本品是最常用的抗厭氧菌及抗原蟲藥，對各種常見的致病厭氧菌及滴蟲均有明顯的殺滅作用，其活性較甲硝唑強2～4倍，生物利用度高，半衰期為12～14小時，各種途徑給藥均易吸收，且組織分布廣，應用方便，副作用較輕。國際上對替硝唑評價很高，在國內外有逐步取代甲硝唑的趨勢，成為抗厭氧菌的首選藥。2004年替硝唑制劑在國內批發領域暢銷藥物中排列189名，銷售額已達4790萬元，比上一年同期增長了34.32％，是增長率較高的婦科用藥，2005年1-3季度，樣本醫院替硝唑購入總金額近1700多萬元，由40多家廠商供貨。
以替硝唑為主要有效成分的“替硝唑栓、替硝唑片、替硝唑膠囊”已由國家食品藥品監督管理局批準生產。但目前未見用替硝唑制成外用陰道用軟膠囊。
發明內容
本發明的目的是提供一種以替硝唑為主要有效成分的治療婦科疾病的外用新藥物劑型，該劑型質量穩定，使用方便有效。
本發明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發明產品由藥液和囊殼兩大部分構成，其特征在于藥液含有效劑量的替硝唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中含有明膠10份，甘油4.0-5.5份(重量比)和防腐劑、遮光劑，藥液按重量每粒含有替硝唑50-300毫克，替硝唑的粒度為80-140目的粉末。
所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
所述防腐劑是下列的一種或幾種對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣，對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
所述遮光劑是二氧化鈦。
每粒替硝唑陰道用軟膠囊包含下列組份以克計算藥液替硝唑 0.05-0.3凡士林 0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％遮光劑 0.001-0.05防腐劑 0.0001-0.003。
注最佳配方僅為了對本發明作進一步的說明，而本發明產品的范圍不受該最佳配方的局限。
制備方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
使用方法陰道給藥。每次一粒，放于陰道后穹窿處，隔日一次，連用兩次為一療程。
替硝唑屬于抗厭氧菌、抗滴蟲藥，替硝唑原料質量標準藥收載于中國藥典2005年版二部第682頁上。
名稱替硝唑英文名Tinidazole化學名2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑分子式和分子量C8H13N3O4S；247.28
結構式
藥理學研究表明，替硝唑具有體外抗滴蟲作用。替硝唑與甲硝唑體外抗陰道毛滴蟲作用和人毛滴蟲的最低殺蟲濃度分別為5μg/ml和10μg/ml，替硝唑的作用優于甲硝唑約2倍以上，且作用時間較快，6-12h即可將蟲體全部殺死，而甲硝唑則需24-48h。
替硝唑具有體內抗毛滴蟲作用。替硝唑和甲硝唑對動物感染陰道毛滴蟲或人毛滴蟲的無蟲率，替硝唑分別為36.4％和13.3％，甲硝唑分別為19.2％和6.7％，替硝唑的治療作用略優于甲硝唑。
替硝唑具有抗厭氧菌作用。Wies等比較了替硝唑和甲硝唑對40株擬桿菌屬細菌的中數最低抑菌濃度，替硝唑為0.12μg/ml，甲硝唑為0.25μg/ml。
湖北省醫工所用國產替硝唑對小鼠灌胃給藥，LD50為4498±562mg/kg，腹腔注射LD50為2664±283mg/kg。
同時以替硝唑為原料的制劑如替硝唑栓、替硝唑藥膜、替硝唑乳膏已經臨床應用多年，有可靠的療效。
以下是替硝唑陰道用軟膠囊的崩解時限、融變時限、溶出度對比研究試驗。
一、儀器與試藥ZB-1C崩解儀(天津大學精密儀器廠)；RBY-4融變時限儀(天津藥典標準儀器廠)；RC-6溶出度儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)。
替硝唑陰道用軟膠囊(20050220、20050221、20050222，商洛市商州千禾植物藥業有限責任公司生產)；替硝唑栓(20050624、20050626、20050627，湖北四環制藥有限公司生產)；替硝唑栓(20050803、20050807、20050809，湖北鑫燁醫藥有限公司生產)。
二、方法與結果
1、崩解時限對比研究試驗的方法與結果將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37±1℃的水，調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mm處。
取本公司生產替硝唑陰道用軟膠囊與市售替硝唑栓按《中國藥典》2005版附錄檢查，方法分別取樣品各6粒，于崩解時限檢查儀吊籃中，加檔板，啟動開關，吊籃上下升降，記錄樣品全部崩解并通過篩網的時間。結果見表1。
規定60分鐘內應全部崩解。
2、融變時限對比研究試驗的方法與結果取本公司生產替硝唑陰道用軟膠囊與市售替硝唑栓按《中國藥典》2005版附錄檢查，分別取樣品各3粒，在室溫放置1小時后，分別于融變時限檢查儀吊籃中，裝入各自的套筒內，并用掛鉤固定，分別垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置應在水面下90mm處，容器中裝一轉動裝置，每隔10分鐘在溶液中翻轉該裝置一次。結果見表1。
規定水溶性基質的栓劑應在60分鐘內全部溶解。
3、溶出度對比研究試驗方法與結果測定法按《中國藥典》2005版附錄第一法(轉籃法)檢查，量取經脫氣處理的溶劑900ml，注入溶出度儀的每個操作容器內，加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調整轉速使其穩定。取供試品6粒，分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時，至樣品完全通過篩網后，在取樣點吸取溶液適量，立即經0.45μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。取濾液，照下述的含量測定方法測定，記錄溶出時間，算出每粒的溶出量。結果見表1。
結果判斷按標示含量計算，均應不低于規定限度為標示含量的80％。
含量測定方法照高相液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適應性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.5)-甲醇(80∶20)為流動相；檢測波長為310nm。理論板數按替硝唑峰計算不低于2000，替硝唑峰與相臨雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本品10粒，傾出內容物，研勻，精密稱定(約相當于替硝唑120mg)，置100ml量瓶中，加流動相適量，水浴中加熱并時時振搖使替硝唑溶解，放冷，加流動相稀釋至刻度，搖勻。置冰浴中冷卻1小時，取出后迅速濾過，放至室溫，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取替硝唑對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含120μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
結論通過上述對比試驗可知，60分鐘內全部樣品崩解并通過篩網，符合《中國藥典》2005版要求，但本公司生產的陰道用軟膠囊崩解時限和融變時限較短，囊殼裂解較快；在溶出度方面，藥液容易釋放，在短時間內溶出度高。表明替硝唑陰道用軟膠囊是一種較好的給藥方式。
以下是替硝唑栓穩定性試驗資料及結論為了考察本產品的質量穩定性情況，根據國家藥品監督管理局《藥品注冊管理辦法》及替硝唑栓質量標準的有關規定，對不同貯存期的替硝唑栓進行了全面質量考察，現將試驗方法及結果報告如下一、試驗方法正常室溫留樣觀察法。
二、供試品替硝唑栓，產品批號(20050219、20050220、20050221)，由商洛市商州千禾植物藥業有限責任公司提供。鋁塑板包裝，上市包裝，每批各留300盒，每盒4粒。包裝完整。
三、儀器與試劑1、儀器 HP1100型高效液相色譜儀，VVD型紫外檢測器，C18(250×4.6mm)色譜柱、水浴鍋、烘箱、分析天平、層析缸、干燥器、凈化工作臺、滅菌鍋、培養箱、RBY-4型融變時限檢查儀。
2、試劑 氫氧化鈉、稀鹽酸、0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液、磷酸、甲醇。
3、對照品 替硝唑(批號100336-200402，供含量測定用，中國藥品生物制品檢定所提供)。
四、正常室溫留樣觀察室條件留樣室面積20平方米，室內通風、防潮、避光設施良好，留樣觀察期間室內溫度20℃～30℃，相對濕度30～60％。
五、檢測方法按表中設計時間0、1、2、3、6、12個月分別從留樣室中定時定量取樣，每次每個批號各取30盒，按《中國藥典》2005年版一部的要求與規定，定期定時取樣進行檢驗，六、實驗結果見成品檢驗結果，見表1、2、3。
替硝唑栓(批號20050219)穩定性試驗觀察表一
替硝唑栓(批號20050220)穩定性試驗觀察表二
替硝唑栓(批號20050221)穩定性試驗觀察表三
七、結論經對三個批號(20050219、20050220、20050221)的替硝唑栓樣品進行了為期12個月的正常室溫留樣質量考察，結果表明各項指標均符合替硝唑栓質量標準(草案)和《中國藥典》2005年版二部項下的各有關規定，表明本產品的穩定性良好，有效期可暫定1.5年。
本發明軟膠囊劑型與現有技術相比有下列優勢(1)、基質包合藥物，有效地解決了栓劑藥物與基質失均勻及重量不恒定的問題，既保證藥物的穩定性，而且使用后，囊殼較快裂解，釋藥速度快，臨床反映起效快。
(2)、生物利用度高，可有效避免人體的胃腸反應和肝臟首過效應。
(3)、陰道用軟膠囊生產工藝與普通栓劑工藝相比較，用原來的基質為主做成囊殼，對藥物進行包合，增強了藥物穩定性。而劑量，給藥方式、方法均無改變。
(4)、含一定量的防腐劑和遮光劑，有效的防止了明膠、甘油基質生霉變質。穩定性考察符合要求。
(5)、工藝技術先進，采用軟膠囊的制劑技術，適合現代工業化生產。
具體實施例方式
本發明的詳細組份由下列實施例給出，但本發明的保護范圍不局限于此，軟膠囊每粒含主藥—克霉唑的量是確定的，考慮經濟因素及制備方便，選定每丸的大小，最終可確定實施例的藥液配方。
實施例1組份 量(克/粒)藥液替硝唑 0.15白凡士林 0.82液狀石蠟 1.22
膠液明膠0.350甘油0.140蒸餾水 0.350二氧化鈦0.01對羥基苯甲酸乙酯0.0007制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對羥基苯甲酸乙酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例2組份量(克/粒)藥液替硝唑 0.3凡士林 1.2液狀石蠟1.5膠液明膠0.5甘油0.27蒸餾水 0.5二氧化鈦0.05對羥基苯甲酸甲酯0.003制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對羥基苯甲酸甲酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例3組份 量(克/粒)藥液替硝唑 0.05凡士林 0.4液狀石蠟 0.4膠液明膠 0.2甘油 0.1蒸餾水 0.2二氧化鈦 0.001丁香油 0.0001制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丁香油，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例4
組份 量(克/粒)藥液替硝唑0.1凡士林0.4固體石蠟 0.8膠液明膠 0.35甘油 0.14蒸餾水0.35二氧化鈦 0.007丙二醇0.001制備方法首先在低溫50℃時將固體石蠟熔化，然后和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丙二醇，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例5組份 量(克/粒)藥液替硝唑0.2凡士林1液體石蠟 1乳酸 0.127酒石酸0.12碳酸氫鈉 0.13
吐溫-800.004膠液明膠 0.5甘油 0.25蒸餾水 0.5二氧化鈦 0.02苯甲酸 0.001制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入乳酸、酒石酸、碳酸氫鈉、吐溫-80；混合均勻，再加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、苯甲酸，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得泡騰劑軟膠囊。
權利要求
1.一種替硝唑陰道用軟膠囊，由藥液和囊殼兩大部分構成，其特征在于藥液含有效劑量的替硝唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中含有明膠10份，甘油4.0-5.5份(重量比)，防腐劑和遮光劑，藥液按重量每粒含有替硝唑50-300毫克，替硝唑的粒度為80-140目的粉末。
2.如權利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
3.如權利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述防腐劑是下列的一種或幾種對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣，對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
4.如權利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述遮光劑是二氧化鈦。
5.如權利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征在于每粒替硝唑陰道用軟膠囊包含下列組份以克計算藥液替硝唑0.05-0.3凡士林0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％遮光劑0.001-0.05防腐劑0.0001-0.003。
6.制備如權利要求1所述軟膠囊的生產方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入替硝唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用，在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節的穩膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種替硝唑陰道用軟膠囊及其生產方法，每粒軟膠囊含替硝唑50－300毫克，并含藥用輔料，藥用輔料主要為凡士林和石蠟，囊殼中含明膠10份，甘油4.0－5.5份(重量比)；制備工藝明膠加水溶解后加甘油和適量防腐劑，真空脫氣；替硝唑與藥用輔料混勻；壓制成軟膠囊。與替硝唑的已有劑型相比，本產品優點是質量穩定，攜帶、給藥均方便，有效成分溶出快。
文檔編號A61P15/02GK1899284SQ20061004316
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月14日 優先權日2006年7月14日
發明者胡笑歌 申請人:胡笑歌