專利名稱：：一種阿折地平藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及包含阿折地平的藥物組合物，該組合物可應用于高血壓的治療。特別的，本發明涉及溶出完全、穩定性好且生物利用度高的阿折地平藥物組合物。
背景技術：
：目前，高血壓已成為危害人類健康的主要殺手，高血壓病人占心血管病例的50%左右。據全國衛生部統計資料顯示，我國現有高血壓病患者己達1.3億人，發病率為每10年遞增25%,每年新增300萬人以上。阿折地平為新一代L-型鈣通道選擇性拮抗劑，本品具有降壓效果好，不影響心率，可以改善腎功能，副作用少等臨床優點。因此，提供一種阿折地平藥物組合物并進一步制備成各種口服施用劑型如片劑、膠囊、分散片等必將帶來巨大的社會效然而包含地平類藥物的制劑經常出現穩定性問題已為本領域公知。三共株式會社申請的專利01810943.8提供了一種含有阿折地平的穩定藥物組合物，其中該組合物包括阿折地平或其藥學上可接受的鹽、以及可使藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH值8的藥理學上可接受的堿性介質。該組合物制備成的片劑和膠囊劑在避光且耐水環境中、25'C下儲存36個月后，仍有90%以上的阿折地平藥物沒有發生變化。本研究試著采用此專利中所提到的方法制備阿折地平藥物組合物，發現所得組合物進一步制備成片劑、膠囊或分散片后，雖表現出較好的儲存穩定性，但隨著放置時間的延長，各種不同的劑型均表現出溶出度下降的趨勢。該溶出下降趨勢雖仍在合格范圍內，但仍為工業化大生產及藥品的后續上市留下隱患。本發明是基于改善上述阿折地平固體藥物組合物中存在的問題而提出的，目的是提供一種能有效提高阿折地平活性物質的溶出并同時能預防其活性物質在儲存過程中溶出度下降趨勢的產品，同時該產品具有較好的生物利用度。阿折地平屬于難溶性藥物，在有機溶劑如丙酮、乙睛中極易溶，醋酸、乙酸乙酯、乙醇中易溶，但在水中難溶。申請人經過大量試驗研究后，出乎意料地發現在處方中同時添加特定比例的堿性輔料與非離子型表明活性劑，能夠有效地解決阿折地平片在儲存過程中溶出度下降的問題。
發明內容本發明提供一種能有效提高地平類活性物質的溶出并同時能預防其活性物質在儲存過程中溶出度下降趨勢的藥物組合物，同時該藥物組合物表現出較好的生物利用度。用于治療高血壓的包含鈣通道阻滯劑的固體藥物組合物，含有地平類藥物和/或其藥學上可接受的鹽，及其它常規藥用輔料，如填充劑和/或稀釋劑、崩解劑、潤濕劑或粘合劑、主藥穩定劑、表面活性劑、助流劑或潤滑劑等。上述用于治療高血壓的固體藥物組合物，代表性的銬通道阻滯劑為氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、呋尼地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，優選氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、非洛地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更優選氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更加優選阿折地平、巴尼地平、馬尼地平或尼卡地平，最優選阿折地平。作為適合本發明藥物組合物的填充劑，包括但不限于多糖類，如淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇等；纖維素類，如微晶纖維素等；優選多糖類，最優選乳糖，用量10%90%重量份。稀釋劑可以包括但不限于硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質氧化鎂、碳酸鈣、干燥氫氧化鋁等;優選磷酸氫鈣，用量10%90%重量份。作為適合本發明藥物組合物的崩解劑，包括但不限于交聯羧甲纖維素鈉；交聯聚維酮；淀粉及其衍生物，如淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙基淀粉等；低取代羥丙纖維素；泡騰崩解劑，如枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成的酸堿系統等；表面活性劑，如聚山梨酯80、十二垸基硫酸鈉等；海藻酸鈉。優選低取代羥丙纖維素，用量10%20%重量份。作為適合本發明藥物組合物的潤濕劑或粘合劑，包括但不限于水；無水乙醇或不同濃度的醇水溶液；羥丙甲纖維素；聚維酮；淀粉漿；糊精；糖粉與糖漿；膠漿；纖維素及其衍生物，如微晶纖維素、纖維素衍生物等；海藻酸鈉；聚乙二醇；硅酸鋁鎂。優選水、無水乙醇或不同濃度的醇水溶液，最優選水。作為適合本發明藥物組合物的主藥穩定劑，選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、氧化鋁、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合硅酸-鋁化合物、復合鋁-鎂化合物、醋酸鈉中的一種或多種。優選堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、醋酸鈉，最優選醋酸鈉，用量0.1%20%重量份，優選0.1%8%。作為適合本發明藥物組合物的表面活性劑，包括但不限于吐溫、司盤，優選吐溫，最優選吐溫80，用量0.1%20%重量份，優選0.1%8%。作為適合本發明藥物組合物的助流劑或潤滑劑，包括但不限于疏水性及水不溶性潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油等；水溶性潤滑劑，如聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、十二垸基硫酸鎂等；助流劑如微粉硅膠、滑石粉等。優選硬脂酸鎂和滑石粉，用量1%10%重量份，優選1%5%重量份。本發明藥物組合物中的鈣通道阻滯劑、醋酸鈉、吐溫80之間的重量百分比為0丄1:115:1:1，優選0.1:1:112:1:1，更優選1:1:112:1:1(W:W:W)，能有效提高地平類活性物質的溶出并同時能預防其活性物質在儲存過程中溶出度下降的趨勢。本發明同時提供了一種包括藥理上有效量的阿折地平或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，在37'C下，在900ml0.5X(W/W)十二烷基硫酸鈉水溶液中，采用溶出度測定法第一法裝置以100rpm測定時，該組合物符合下列溶出特性；優選通過紫外分光光度法測定測定45分鐘時，阿折地平和/或其藥學上可接受的鹽至少溶出75%以上；優選溶出80%以上。本發明還提供了一種包括藥理上有效量的阿折地平或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，在37。C下，在卯Oml0.5%(W/W)十二烷基硫酸鈉水溶液中，采用溶出度測定法第二法裝置以50rpm或75rpm或100rpm測定時，該組合物符合下列溶出特性；優選通過紫外分光光度法測定測定45分鐘時，阿折地平和/或其藥學上可接受的鹽至少溶出75%以上；優選溶出80%以上。本發明的藥物組合物可以采用鈣通道阻滯劑或其藥學上可接受的鹽，堿性輔料以及其它添加劑，通過眾所周知的方法容易地制備得到，如干粉直接混合、干法制粒、濕法制粒等。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物可將鈣通道阻滯劑、填充劑或稀釋劑混合均勻后，將表面活性劑溶解于適量水中加入上述混合物中攪拌均勻，再與其它的填充劑或稀釋劑、崩解劑和堿性輔料按等量遞加法混勻，得混合物。上述混合物用水或乙醇或醇水混合物作為潤濕劑制軟材，過篩制粒。濕顆粒烘干，整粒。向烘干的顆粒中加入處方比例量助流劑和/或潤滑劑，混合均勻即得。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物可將阿折地平、乳糖混合均勻后，將吐溫80溶解于適量水中加入上述混合物中攪拌均勻，再與磷酸氫鈣、低取代羥丙纖維素和醋酸鈉按等量遞加法混勻，得混合物。上述混合物用水作為潤濕劑制軟材，過篩制粒。濕顆粒烘干，整粒。向烘干的顆粒中加入處方比例量滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻即得。在進一步的實施方案中，上述的藥物組合物可通過本領域技術人員熟知的方法制備成片劑。在進一步的實施方案中，上述的藥物組合物可通過本領域技術人員熟知的方法制備成膠囊°在進一步的實施方案中，上述的藥物組合物可通過本領域技術人員熟知的方法制備成分散片。本發明還提供了一種生物利用度好的鈣通道阻滯劑藥物組合物，優選阿折地平藥物組合物。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。結合實施例具體說明本發明，但并不局限于下述的實施例。其中"％"是指"重量％"。實施例1編號組分百分比(%)1阿折地平5.32乳糖63.23磷酸氫轉21.54低取代羥丙纖維素55醋酸鈉16吐溫8017滑石粉28硬脂酸鎂1制備工藝1.阿折地平、磷酸氫鈣過120目篩；滑石粉、硬脂酸鎂過60目篩；其余輔料過80目篩備用；2.稱取處方量阿折地平與乳糖混合均勻后，將處方量吐溫80溶解于少量水中(濃度約為23%)加入其中使混合均勻，再與磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素和醋酸鈉按等量遞加原則混合均勻，得混合物I;3.混合物I用水作潤濕劑制軟材，過18目篩制粒。濕顆粒在50'C烘箱中鼓風干燥，完成后用24目篩整粒；4.向烘干的顆粒中加入處方比例量滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻；5.測定顆粒中主藥含量，確定理論片重，壓片即得。編號組分百分比(%)1阿折地平5.32乳糖56.63磷酸氫鈣21.54低取代羥丙纖維素5醋酸鈉5.36吐溫805.37硬脂酸鎂1制備工藝1.阿折地平、磷酸氫鈣過120目篩；硬脂酸鎂過60目篩；其余輔料過80目篩備用；2.稱取處方量阿折地平與乳糖混合均勻后，將處方量吐溫80溶解于少量水中(濃度約為23%)加入其中使混合均勻，再與磷酸氫鈣、低取代羥丙纖維素和醋酸鈉按等量遞加原則混合均勻，得混合物I;3.混合物I用水作潤濕劑制軟材，過18目篩制粒。濕顆粒在5(TC烘箱中鼓風干燥，完成后用24目篩整粒；4.向烘干的顆粒中加入處方比例量硬脂酸鎂，混合均勻；5.測定顆粒中主藥含量，確定理論裝量，灌裝膠囊即得。實施例3編號組分百分比(%)1阿折地平5.32乳糖57.73微晶纖維素274低取代羥丙纖維素85醋酸鈉0.56吐溫800.57硬脂酸鎂1制備工藝1.阿折地平過120目篩；硬脂酸鎂過60目篩；其余輔料過80目篩備用；2.稱取處方量阿折地平與乳糖混合均勻后，將處方量吐溫80溶解于少量水中(濃度約為23%)加入其中使混合均勻，再與微晶纖維素、部分低取代羥丙纖維素和醋酸鈉按等量遞加原則混合均勻，得混合物I;3.混合物I用水作潤濕劑制軟材，過18目篩制粒。濕顆粒在5(TC烘箱中鼓風干燥，完成后用24目篩整粒；4.向烘干的顆粒中加入處方比例量外加部分低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻;5.測定顆粒中主藥含量，確定理論片重，壓片即得。對比實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝1.阿折地平過120目篩；滑石粉、硬脂酸鎂過60目篩；其余輔料過80目篩備用；2.稱取處方量阿折地平與乳糖混合均勻后，再與磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素按等量遞加原則混合均勻，得混合物I;3.混合物I用水作潤濕劑制軟材，過18目篩制粒。濕顆粒在50'C烘箱中鼓風干燥，完成后用24目篩整粒；4.向烘干的顆粒中加入處方比例量滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻；5.測定顆粒中主藥含量，確定理論片重，壓片即得。穩定性試驗我們按實施例1制備一批樣品，參照中國藥典2005年版附錄XIXC藥物穩定性指導原則進行加速試驗和長期試驗，同時與對比實施例的穩定性數據進行比較，結果見表1和表2。(其中溶出度數據為溶出試驗45分鐘時的數據)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結論從上述穩定性數據可知，實施例l經過加速長期試驗后，溶出度數據無顯著差異，并表現出較好的穩定性；對比實施例經過加速長期試驗后，溶出度數據顯著下降，穩定性較差。權利要求1.一種適于制備成治療高血壓藥物劑型的藥物組合物，其特征在于包含(A)鈣通道阻滯劑；(B)有效量的堿性輔料；(C)非離子型表面活性劑；其中(A)、(B)、(C)之間的總量百分比為1∶1∶1～12∶1∶1。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于可進一步包含一種或多種藥學上可接受的輔料。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于鈣通道阻滯劑為阿折地平，用量為0.196%重量份。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于堿性輔料為醋酸鈉，用量為0.18%重量份。5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于非離子型表面活性劑為吐溫80，用量為0.18%重量份。6.—種制備權利要求1藥物組合物的方法，其特征在于將鈣通道阻滯劑與堿性輔料及一種或多種藥學上可接受的輔料混合均勻，使用非離子型表面活性劑的水溶液制粒，干燥即得。7.包含權利要求1藥物組合物的制劑。全文摘要本發明涉及一種用于治療高血壓的組合物，特別涉及一種溶出完全、穩定性好且生物利用度高的鈣離子拮抗劑藥物組合物，其特征在于包含(A)鈣通道阻滯劑(B)有效量的堿性輔料以及(C)非離子型表面活性劑；其中(A)∶(B)∶(C)為0.1∶1∶1～10∶1∶1。文檔編號A61K47/34GK101103979SQ200610036578公開日2008年1月16日申請日期2006年7月14日優先權日2006年7月14日發明者娟廖申請人:海南盛科生命科學研究院