一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法

專利名稱：一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥制備領域，特別涉及一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法。
背景技術：
含有兩種或兩種以上抗生素的藥物組合物大多為干燥粉末的混合制品，為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對各個成分進行粉碎、過篩等處理，使組合物中各成分混合均勻。由于不同成分間顆粒大小、密度、形態和表面狀態以及表面能的差異，給混合過程帶來困難，而且已混合好的物料也能在輸送過程中再次分離。將兩種或兩種以上的藥物混合均勻并制成顆粒或混粉的常規生產方法有機械研磨、冷凍干燥、噴霧干燥等。但這些傳統方法都存在相當的缺陷。
研磨法是將各成分經研磨和混合，得到最終的產品。然而，這種方法有幾個明顯的缺陷。最突出的缺陷是用于研磨和混合的機械設備直接與藥物成分接觸，使藥物受到熱原和其他雜質的污染，對于非腸道用藥的無菌生產非常不利。其次，研磨可破壞物質的表面與結晶性質，并產生靜電，使顆粒之間相互粘連，流動性差，不利于進一步的加工及分裝。另外，該方法還需要特殊設備以捕集產生的粉塵；其他缺點還包括需要較長時間才能達到所要求的混合均勻度；以及高剪切的研磨可導致藥物成分的降解。
冷凍干燥法不適用于水不溶性的藥物，顆粒大小及分布不易控制，給后續加工帶來一些問題；最終產品含有一定的水分。
另一個常用的混合方法是噴霧干燥。其過程是將藥物溶解或懸浮于合適的溶劑中(單一溶劑或幾種溶劑的混合物)，然后將此溶液或懸浮液噴入熱氣流中干燥，得到藥物細粉或顆粒。該法的缺點是需使用大量溶劑；熱不穩定藥物會受熱分解；產品收率較低；需要回收溶劑的設備；且通常需進行再次干燥以除去殘留的溶劑。
兩種藥物混合成均勻的粉體后，通常需進行進一步的加工或分裝。粉體的流動性是固體制劑制備過程中必須考慮的重要性質，流動性差不僅影響正常的生產過程，而且影響制劑的質量，使重量差異和含量均勻度等指標不合格。
阿莫西林鈉和克拉維酸鉀為靜脈注射劑，用于感染性疾病的治療。是目前臨床最主要的抗感染藥物，具有選擇性高、毒性低的特點。
阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強大廣譜的β內酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護阿莫西林免遭β內酰胺酶水解。阿莫西林與克拉維酸合用的體外抗菌研究發現，克拉維酸提高阿莫西林對克雷伯桿菌屬、普通變形桿菌等少數腸道產酶桿菌等的抗菌作用4-32倍，對流感嗜血桿菌的抗菌活性提高32倍。對于卡他莫拉菌，克拉維酸可提高阿莫西林抗菌活性4-32倍。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴大。對產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球及腸球菌均具良好作用，對某些產β內酰胺酶的腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。
該藥物的適應癥為1、上呼吸道感染鼻竇炎、扁桃體炎、咽炎。
2、下呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴張合并感染。
3、泌尿系統感染膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。
4、皮膚和軟組織感染癤、膿腫、峰窩織炎、傷口感染、腹內膿毒病等。
5、其他感染中耳炎、骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和手術后感染。
目前阿莫西林鈉/克拉維酸鉀的常規生產在混合設備中進行(如多向混合機)。由于克拉維酸鉀容易因撞擊或摩擦導致爆炸，并且在高溫下容易分解，應在充氮的條件下進行混合。所得混粉存在流動性差的問題，給無菌分裝帶來一定的困難。因此，有必要研究一種混合方法，使最終產品具有良好的均一性和流動性，且減少溶劑殘留，相應地減少毒副作用，提高療效。

發明內容
本發明的目的在于提供一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合方法，使混合產品具有良好的加工性能，并且有機溶劑殘留量顯著減少。
本發明的目的是通過如下的技術方案實現的一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括如下過程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。
在過程(b)中先將超臨界流體壓縮到預定壓力范圍，預熱后輸入密閉容器中。
在過程(b)中所述溶液是通過噴嘴噴入所述超臨界流體中的。
所述溶液流速0.4-1.8ml/min，優選0.8-1.2ml/min。
所述超臨界流體溫度20-50℃，優選25-40℃，更優選30-35℃。
所述超臨界流體壓力7.4-22MPa，優選8.0-10MPa所述超臨界流體選自超臨界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一種。
所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。
所述溶劑為水和甲醇中的一種或者兩者以任意比例組成的混合物。
所述阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的比例為1∶1-100∶1。
所述藥物粉末的休止角小于30°。
超臨界流體技術的應用是近幾年相當熱門的研究主題之一。超臨界流體(supercritical fluid，SCF)是指處于臨界溫度(TC)和臨界壓力(PC)以上的流體，在臨界點附近，會出現流體的密度、粘度、溶解度、熱容量、介電常數等所有流體的物性發生急劇變化的現象。
超臨界流體由于液體與氣體分界消失，是即使提高壓力也不液化的非凝聚性氣體。超臨界流體的物性兼有氣、液兩相的雙重特點，既具有與氣體相當的高擴散系數和低粘度，又具有與液體相近的密度和對物質良好的溶解能力。其密度對溫度和壓力變化十分敏感，且與溶解能力在一定壓力范圍內成比例，故可通過控制溫度和壓力改變物質的溶解度。具有很強的物理作用力。大部分超臨界流體在常壓下為氣態，因此在使用后只需減壓即會變為氣相，而和其他固、液相的物質分離，故容易回收再利用；這也是超臨界流體的優點之一。
超臨界流體在醫藥工業中的應用主要有超臨界流體色譜(supercritical fluid chromatography，SFC)、超臨界流體萃取(supercriticalfluid extraction，SFE)、超臨界流體快速膨脹技術(rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)、超臨界反溶劑技術(supercriticalanti-solvent，SAS)等。在藥物混合及結晶共沉析方面主要可采用RESS和SAS。
RESS的原理是溶質溶于超臨界流體中，形成超臨界溶液后通過一特制的噴嘴霧化噴出，快速膨脹形成對溶質的較大過飽和度繼而沉析成顆粒。一般情況下，非揮發性物質在SCF中的溶解度比在相同溫度壓力下的理想狀態氣體中大幾個到十幾個數量級，因此當溶有難揮發性物質的SCF通過特定方法在極短時間內(1×10-6-1×10-5s)快速膨脹至常壓甚至真空時，由于壓力的變化導致流體溶解能力發生的變化而形成很大的過飽和度，溶質很快沉析。SCF快速膨脹時伴隨著超聲震蕩，形成一致的成核條件，使其顆粒進一步微細化且粒徑分布較窄。
對于許多在超臨界流體中溶解度較小的物質則可以采用SAS過程。在此方法中，溶質首先溶解在適宜的溶劑中，因溶質難溶于SCF，而溶劑則與其完全互溶，在此溶液中引入SCF后，由于SCF對溶劑的溶解吸收，溶液體積膨脹而改變溶劑與溶質間作用力，降低溶劑的溶解能力，使溶質形成過飽和而沉淀析出。通過選擇合適的超臨界流體操作條件，所用溶劑會完全被超臨界流體反溶，在藥物微粒中不會有任何殘留。此外，通過控制超臨界流體與溶液的混合速率，就可控制溶質的析出速率，從而控制析出微粒的大小與形狀。過飽和度易于控制是SAS的特點之一，由于可在近常溫下進行操作，因此SAS過程可用于熱敏性、氧化性、怕撞擊物質的處理和制備。
SAS過程和RESS過程的共同特點是如果選擇一種合適的超臨界流體，就會使操作過程在接近常溫的條件下進行。但RESS過程要求析出的溶質必須能溶于超臨界流體中，這在超臨界流體的選擇上往往會遇到困難。對于大多數的藥物來說，其結構復雜，在最常用作超臨界流體的CO2中溶解度相當有限，不易有效利用快速膨脹法來進行藥物的顆粒化。在這種情況下，SAS過程能彌補RESS過程的不足，因為它只需要選擇一種能溶于CO2的溶劑即可。
在本發明中，優選SAS過程來制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物組合物顆粒。
本發明由于采用了超臨界流體技術制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物，使得最終產品具有良好的均一性和流動性，且減少溶劑殘留，相應地減少毒副作用，提高療效；特別是使用二氧化碳超臨界技術制備本發明的藥物組合物使整個制備過程進一步具有以下優點(1)操作條件溫和，不會導致藥物分解和變質；(2)整個過程在封閉的容器中進行，有利于保持藥物的無菌狀態；(3)通過對工藝條件的合理控制，可得到顆粒均勻、無溶劑殘留的產物；且產物流動性好，具有良好的后加工性能；(4)所用溶劑和二氧化碳可回收利用，經濟環保。


圖1是常規混粉的氣相色譜圖；圖2和3分別是樣品1和樣品2的氣相色譜圖；圖4是常規混粉樣品的高效液相色譜圖；圖5和圖6分別是樣品1和樣品2的高效液相色譜圖。
具體實施例方式
下面通過具體的實施例來進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例一按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于甲醇中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為100mg/ml和20mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力8.0MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速0.8ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在30℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品1。
實施例二按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和5mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力范圍10MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.0ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在35℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品2。
本發明中所采用的超臨界流體設備為市售的商業化產品，如美國Thar Technologies公司的超臨界抗溶劑造粒系統。
取同樣的阿莫西林鈉和克拉維酸鉀原料按常規生產方法混合，與樣品1及樣品2進行對比發現，經過超臨界流體處理的樣品在流動性方面有了很大改善，溶劑殘留也顯著低于處理前。
(一)、流動性測試--休止角測量休止角是粉體堆積層的自由斜面在靜止的平衡狀態下，與水平面所形成的最大角。它是通過特定方式使粉體自然下落到特定平臺上形成的。休止角對粉體的流動性影響最大，休止角越小，粉體的流動性越好。休止角也稱安息角、自然坡度角等。藥品生產中，休止角小于40°可滿足生產要求，休止角小于30°表示粉體流動性好，有利于生產。
我們采用粉體綜合特性測試儀測定了三種粉末的休止角。經檢測，用超臨界流體技術混合的樣品休止角明顯小于常規生產方法所得混粉的休止角，流動性大為改進，有利于后續加工。表1是各個粉末樣品的休止角數據。
表1 三個樣品的休止角數據

(二)、有機溶劑的殘留量檢測阿莫西林鈉合成過程中使用了乙酸甲酯、乙醇、丙酮三種有機溶劑；克拉維酸鉀生產中使用了正丁醇，所用原料中可能殘留有丙酮、乙酸乙酯兩種有機溶劑；同時由于本工藝中用到溶劑甲醇，為了確證工藝影響，對以下有機溶劑的殘留量進行了檢查甲醇、乙酸甲酯、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯。
在常規混合成品中仍檢出有機溶劑，如圖1所示，檢出丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯殘留。殘留量雖然在藥典規定的限度以下，但對藥品的質量仍有一定影響。如圖2和3所示，未檢出溶劑殘留，甲醇也未檢出；表明經超臨界流體處理的樣品不僅不會帶入溶劑殘留，而且能去除原料中存在的溶劑，使成品中有機溶劑殘留量顯著減少，有利于提高產品質量。
(三)、評估超臨界流體處理過程是否使藥物分解或產生其他影響為評估超臨界流體處理過程是否使藥物分解或產生其他影響，分別取樣按藥典方法進行了有關物質檢測。
如圖4、圖5和圖6所示，用超臨界流體處理的樣品與常規混粉的樣品的有關物質無明顯差別，說明本工藝不會對產品質量產生影響。
實施例三按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水和甲醇的混合物中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為100mg/ml和1mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力范圍15MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.5ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在40℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實施例四按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和50mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力范圍22MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.8ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在50℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實施例五按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水和甲醇的混合物中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為80mg/ml和1mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力范圍7.4MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速0.4ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在20℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實施例六按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和50mg/ml。CO2氣體過濾后壓縮到預定壓力范圍12MPa，預熱后通過泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.2ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在25℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
上述實施例中，超臨界流體CO2還可以被其他常用的超臨界流體包括氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水等代替。表2是常見的超臨界流體在臨界點附近的一些物理性質。
表2 常用超臨界流體的臨界數據

Tc臨界溫度Pc臨界壓力ρc臨界密度在本發明中，優選二氧化碳作為超臨界流體，它具有以下特點(1)CO2臨界溫度為31℃，臨界壓力為7.4MPa臨界條件適中，對有效成分的破壞少。
(2)CO2化學性質不活潑，無色無味無毒，不燃，安全性好。不污染環境，并可避免產品的氧化。
(3)價格便宜，純度高，容易獲得。
權利要求
1.一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括如下過程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在過程(b)中先將超臨界流體壓縮到預定壓力范圍，預熱后輸入密閉容器中。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在過程(b)中所述溶液是通過噴嘴噴入所述超臨界流體中的。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.4-1.8ml/min。
5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.8-1.2ml/min。
6.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度20-50℃。
7.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度25-40℃。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度30-35℃。
9.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體壓力7.4-22Mpa。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體壓力8.0-10Mpa。
11.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體選自超臨界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一種。
12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。
13.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述溶劑為水和甲醇中的一種或者兩者以任意比例組成的混合物。
14.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的比例為1∶1-100∶1。
15.根據權利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述藥物微粉的休止角小于30°。
全文摘要
本發明涉及一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括以下流程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。經該法混合的藥物顆粒流動性好，具有優良的加工性能，有機溶劑殘留量顯著減少。
文檔編號A61P31/04GK1850074SQ20061003385
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月23日 優先權日2006年2月23日
發明者肖擁軍, 羅瑜, 戴永道 申請人:珠海聯邦制藥股份有限公司