專利名稱：一種右旋酮洛芬腸溶微丸及制備方法
技術領域：
本發明屬于西藥發明領域，涉及一種2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥手性化合物右旋酮洛芬的優良腸溶制劑及其制備方法。
背景技術：
右旋酮洛芬是酮洛芬的活性右旋異構體，由意大利Menarini公司開發，于1996年首次在西班牙上市，具有良好的抗炎、解熱和鎮痛效果，且作用強于阿斯匹林、保泰松或對乙酰氨基酚等，目前被廣泛應用于慢性類風濕關節炎、變形性關節炎、外傷和手術后疼痛的治療，因其良好的療效而備受各國臨床醫生及患者的青睞。
然而，非甾體抗炎藥最大的缺點是損傷胃及十二指腸等胃腸道毒副作用。與消旋酮洛芬相比，右旋酮洛芬雖在相同藥效水平上用藥劑量更小，不良反應更少，臨床應用更廣，但仍擺脫不了與酮洛芬相似的一些缺點，如難溶于水，吸收較差，且胃腸道毒性較大等。尤其損傷胃及十二指腸，服用者胃腸道上部出血率比未服用者高5倍(其原因主要是抑制了胃腸壁前列腺素的合成，藥物的物理化學特性能夠導致在胃壁的藥物累積而加劇毒副反應等)，故影響其臨床應用前景。目前臨床上應用的制劑多為普通腸溶片劑或膠囊，限制了右旋酮洛芬發揮快速解熱作用，亦不能從根本上解決上述問題。本發明所涉及的右旋酮洛芬腸溶微丸克服了上述不足，既可減少對胃腸道刺激，又具有控釋和靶向治療作用，為右旋酮洛芬的一種新型優良腸溶制劑。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種釋藥均勻，生物利用度高，對胃腸道刺激性小的右旋酮洛芬腸溶微丸，以解決右旋酮洛芬的胃腸道毒副作用等問題。
本發明的另一目的旨在提供一種右旋酮洛芬的優良腸溶制劑的制備方法。
本發明的目的是通過下述方式實現的本發明所述腸溶微丸包括由右旋酮洛芬及一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸、由羥丙甲基纖維素和其他可藥用的賦形劑組成的隔離層和由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。
所述的含藥微丸還可由空白丸芯及沉積在該空白丸芯上的右旋酮洛芬和一種或多種可藥用賦形劑制成。
含藥微丸所采用的賦形劑為羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、微晶纖維素、淀粉、L-精氨酸、聚己內酯、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、植物膠、蠟、非還原性糖如蔗糖中的一種或多種；所述的隔離層含有滑石粉、硬脂酸鎂、交聯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、非還原糖如蔗糖中的一種或多種；腸溶層的含有為丙烯酸樹脂類可藥用賦形劑如甲基丙烯酸共聚物水分散體、滑石粉、檸檬酸三乙酸、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發明的腸溶微丸制劑中含有2.5-30mg右旋酮洛芬。
本發明的腸溶微丸制劑中含有5-20mg右旋酮洛芬較佳。
本發明右旋酮洛芬腸溶微丸，含有以下成分為佳含藥微丸空白丸芯70-90mg右旋酮洛芬 12.5mg微晶纖維素 15-30mg羥丙甲基纖維素 5-12mg十二烷基硫酸鈉 痕量隔離層含藥微丸102.5-152.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素8-20mg蔗糖5-15mg腸溶層隔離層微丸 115.5-187.5mg甲基丙烯酸共聚物水分散體180-250mg滑石粉 8-18mg檸檬酸三乙酯4-9mg交聯吡咯烷酮15-30mg十二烷基硫酸鈉 4-10mg。
所述的空白丸芯含有以下成分淀粉30-45mg微晶纖維素 30-45mg
蔗糖 10-25mg本發明的微丸含有以下成分為最佳含藥微丸空白丸芯75-80mg右旋酮洛芬 12.5mg微晶纖維素 15-25mg羥丙甲基纖維素 5-10mg十二烷基硫酸鈉 痕量隔離層含藥微丸112-134mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素10-15mg蔗糖8-12mg腸溶層隔離層微丸 130-160mg甲基丙烯酸共聚物水分散體200-225mg滑石粉 10-15mg檸檬酸三乙酯5-8mg交聯吡咯烷酮20-25mg十二烷基硫酸鈉 4-8mg。
本發明所述微丸的制備方法為A、提供由右旋酮洛芬和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸；B、在含藥微丸上涂覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；D、在隔離層上涂覆一層含有羥丙甲基纖維素和一種或多種可藥用賦形劑的腸溶層。
右旋酮洛芬的不良反應為胃腸道損傷，如消化不良、粘膜糜爛、胃及十二指腸潰瘍出血，嚴重者可致穿孔等。這是非甾體抗生素最常見的不良反應。本發明是通過對右旋酮洛芬的制劑工藝進行詳盡研究后，采用先進的制劑工藝將右旋酮洛芬制備成腸溶微丸，然后將上述腸溶微丸填充至普通的腸溶膠囊中制備而成，這樣可避免出現普通腸溶劑型在腸中釋放時引起局部藥物濃度過高的現象，將具有顯著的臨床優越性。但該制劑對生產工藝要求高，應使該藥物在通過患者的胃時不發生變化，而當其離開胃進入小腸時可迅速溶解并釋放活性成分。其中的活性成分是在微丸的內部并包在薄膜或被膜即“腸溶包衣”中。所述的腸溶包衣在酸性環境如胃中不溶，而在近中性環境如小腸中是可溶的。
本發明所涉及的腸溶微丸制劑集中了微丸制劑、腸溶制劑二種劑型的優點，從而使藥物釋藥均勻，生物利用度高，對胃腸道刺激性小。
具體實施例方式
以下將分別討論微丸的各種成分和層，并同時具體介紹添加各種成分逐步構建右旋酮洛芬腸溶微丸的方法。
本發明中的含藥微丸可以由右旋酮洛芬和一種或多種可藥用的賦形劑直接制備而成。也可采用另一種方式，在空白丸芯上涂覆右旋酮洛芬及賦形劑。
優選的含藥微丸通過將含有右旋酮洛芬的夾層涂覆在空白丸芯上進行制備。所述的空白丸芯是藥學領域可購買或自制。本發明最優選的空白丸芯是用于藥物生產的淀粉、微晶纖維素和羥丙甲基纖維素制備而得的丸芯。然而，亦可使用任何可藥用賦形劑制成的空心丸芯，所述賦形劑包括例如蔗糖、蠟、植物膠等。其主要特征在于相對于右旋酮洛芬和微丸中的其它賦形劑以及將要服用的該微丸的患者而言是惰性的。
含藥微丸的大小取決于待生產微丸的所需大小。通常，微丸可小至0.1mm或大至2mm。優選的核芯為0.2mm至1.0mm，以便最終得到所需優選大小的、直徑為約0.5-1.5mm的微丸。
所用含藥微丸的量取決于含藥微丸以外的添加層的重量和厚度，通常，含藥微丸占產物的10-70％。更優選含藥微丸占產物的約15-45％。
本發明所涉及的腸溶微丸的制備過程包括右旋酮洛芬含藥微丸、隔離層包衣微丸和腸溶微丸的制備。步驟如下A、右旋酮洛芬含藥微丸的制備以空白丸芯為載體，將適宜輔料如十二烷基硫酸鈉溶于適量水中，加入右旋酮洛芬攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，制備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，均勻噴霧包敷于空心丸芯外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、干燥，形成含藥微丸。B、右旋酮洛芬隔離層微丸制備將羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉等配制成包衣液，對含藥核芯進行隔離包衣。C、右旋酮洛芬腸溶微丸制備將滑石粉、檸檬酸三乙酯、吐溫-80等配制成腸溶包衣液，將已包隔離層微丸進行腸溶包衣。
用右旋酮洛芬對空白丸芯進行包衣的方便方法是“粉末包衣法”，在該方法中，將空白丸芯用粘稠液體或粘合劑潤濕，將已粉碎過篩的右旋酮洛芬粉末制成藥漿噴霧于空白丸芯之上，然后將混合物干燥。該方法通常在工業化藥物生產中使用，適宜的裝置是常用裝置。在本發明方法的許多步驟中均使用了該裝置，也可用流化床裝置或旋轉臺裝置制備本發明的產品。
右旋酮洛芬含藥微丸的制備還可按下述方法將適宜輔料如十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、淀粉等溶于適量水中，加入右旋酮洛芬攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，制備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其余物料混懸于粘合劑中，均勻噴霧包敷于母核外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、干燥，形成含藥微丸。
本發明中各種賦形劑的確定均是發明人通過多次實驗，不斷改進而得到的適合本發明的主藥右旋酮洛芬的，可以較好制備本發明的微丸的適宜輔料。發明人還通過以下實驗進一步得到適合本發明的最佳配比。以下為發明人所做實驗，以便更好地確定本發明相應的輔料。
由于空白丸芯的圓整度、脆碎度直接影響敷藥效果，從而影響含藥微丸的含量和質量，故選擇適宜的空白芯丸材料非常重要。發明人考慮到微晶纖維素性質穩定，成型性好且遇水有膨脹作用，不影響藥物的釋放；淀粉具有一定的成型性，兼有一定的崩解效果；蔗糖有吸濕性易于成顆粒。因此，發明人擬定從這三種輔料中通過實驗篩選制備空白丸芯的材料，以羥丙甲基纖微素作為粘合劑，并同時篩選較佳的溶劑及其濃度。
空白丸芯處方篩選擬定篩選處方，見表1。
表1空白丸芯的篩選處方 經綜合分析以上結果，處方三較優。
在制成空白丸芯制備后，接著就是含藥微丸的其它成分確定。發明人考慮以羥丙甲基纖微素為粘合劑，并通過實驗篩選其濃度；為利于藥物的崩解和釋放，我們在含藥層加入具有崩解作用的微晶纖維素，加入適量的十二烷基硫酸鈉以增加藥漿的潤滑性，防止生產時產生靜電，且有助于藥物的釋放。通過實驗篩選藥漿各組分的用量，以含藥微丸的成球性、硬度、表面是否光潔、目的丸收率、溶出效果為指標，確定藥漿的最佳組分和比例。
含藥微丸藥液的處方篩選擬定篩選處方，見表2表2含藥微丸藥液的篩選處方 綜合分析后，結果發現處方四較優，并通過實驗對其進行了驗證。
發明人對隔離層的處方的確定進行了進一步的探索研究。
由于本發明中右旋酮洛芬原料在堿性條件下穩定，在酸性條件下極不穩定，故考慮先包隔離層，再包腸溶層。本品的隔離層采用成膜性較好的羥丙基甲基纖維素，隔離層增重5％，發明人還進一步通過實驗篩選其適宜的濃度。以微丸的包衣過程的現象、成膜性、收率、溶出度為指標，確定隔離層的最佳方案。
隔離層包衣液處方篩選擬定篩選處方見表3表3隔離層包衣液處方篩選表
綜合分析結果發現處方三所包微丸隔離層效果最佳，收率達98％。
最后為發明人對腸溶層處方篩選及研究探索。
根據包衣過程的具體情況進行改進，以微丸包衣過程的物料狀態、成膜性、在鹽酸溶液(9→1000)900ml中1小時和pH值6.8的磷酸鹽緩沖液中2小時釋放度、收率為指標進行篩選，以確定最佳處方和工藝。
腸溶包衣液的處方篩選見表4。
表4腸溶包衣液的處方篩選表
5.4腸溶液處方篩選結果見表5表5腸溶液處方篩選結果
綜合分析以上結果，所得腸溶包衣微丸成膜性，物料噴漿狀態都很好。結合考慮三個處方所得微丸在酸中和緩沖液的釋放度，為保證制劑質量，發明人選擇采用處方二為本制劑腸溶衣包衣液的處方，腸溶層增重35％。并通過實驗對其進行了驗證，收率達95.1％，所得微丸在酸中釋放度為0.73％，在緩沖液中釋放度為97.4％，累積溶出度為98.7％，效果好，達到了預期效果。
實施例112.5mg右旋酮洛芬腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸空白丸芯 90mg(30-40目)右旋酮洛芬 12.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 7.5mg微晶纖維素 20mg隔離層含藥微丸 130mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素 12mg蔗糖 10mg腸溶層隔離層微丸 152mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 245mg滑石粉 12mg檸檬酸三乙酯 6mg十二烷基硫酸鈉 6mg稱取羥丙甲基纖維素加入無水乙醇攪拌使分散均勻，加入純化水使之充分溶脹，過篩，作為粘合劑。將微晶纖維素粉碎過篩，稱取淀粉與其混合均勻，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其余物料混懸于粘合劑中，過80目篩，噴于母核之上，烘干，過篩，以30-40目丸芯為目的丸。
將十二烷基硫酸鈉溶于適量水中，加入已粉碎過篩的右旋酮洛芬攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；另將羥丙甲纖維素用適量乙醇分散，加入微晶纖維素分散均勻；將上述兩溶液攪拌使成均一體系，過篩制成藥漿。然后將得到的懸浮液樣的藥漿涂覆到微晶纖維素-淀粉空心微丸上。在涂覆了所需量的右旋酮洛芬懸浮液后，將含藥微丸干燥。
將十二烷基硫酸鈉溶于適量水中，將其水溶液加入到羥丙甲基纖維素的乙醇分散液中，攪拌使羥丙甲基纖維素完全溶脹至均勻，將滑石粉、檸檬酸三乙酯、十二烷基硫酸鈉依次加入純水中勻漿，將勻漿后的混懸液加入甲基丙烯酸共聚物水分散體中，攪拌使成均勻的混懸液，過篩，然后以含水懸浮液的形式將腸溶層涂覆到隔離層的微丸上，在涂覆了所需量的懸浮液后，將微丸徹底干燥。即得腸溶微丸。
分析所得微丸中右旋酮洛芬的含量，并將其填充到空膠囊中以得到含12.5mg右旋酮洛芬的腸溶微丸膠囊。
實施例212.5mg右旋酮洛芬腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸蔗糖 90mg羥丙甲基纖維素 25mg右旋酮洛芬 12.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羧甲基淀粉鈉 25mg隔離層含藥微丸 152.5mg羥丙甲纖維素 20mg硬脂酸鎂 24mg十二烷基硫酸鈉 痕量腸溶層隔離層微丸 196.5mg2號樹脂 30mg滑石粉 20mg吐溫-80 0.08ml
將蔗糖、羧甲基淀粉鈉等溶于適量水中，加入右旋酮洛芬攪拌使分散均勻，加入適量無水乙醇，攪拌均勻；將羥丙甲基纖維素用適量乙醇分散，制備成具有一定粘合力的溶液或混懸液，制粒、過篩，取50-60目之間的顆粒為母核，將其余物料混懸于粘合劑中，均勻噴霧包敷于母核外面，使微丸在翻滾旋轉的狀態下進行增長、干燥，形成含藥微丸。
接著按上述實施例1所述，分別將隔離層和腸溶層涂覆上去，制備成微丸。
實施例312.5mg右旋酮洛芬腸溶微丸膠囊原料表含藥微丸空白丸芯(蔗糖75mg、羥丙甲基纖維素10mg)30-40目右旋酮洛芬12.5mg十二烷基硫酸鈉痕量羥丙甲基纖維素25mg隔離層含藥微丸 122.5mg二氧化鈦 12mg羥丙甲纖維素 20mg聚維酮18mg腸溶層隔離層微丸172.5mg腸溶樹脂 15mg檸檬酸三乙酯 6mg硬脂酸鎂 15mg實施例4空白丸芯微晶纖維素25mg淀粉 60mg羥丙甲基纖維素5mg含藥微丸空白丸芯 85mg右旋酮洛芬12.5mg
十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 10mg羧甲基淀粉鈉30mg隔離層含藥微丸137.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素20mg腸溶層隔離層微丸 157.5mg甲基丙烯酸共聚物水分散體180mg滑石粉 15mg吐溫-80 0.05ml十二烷基硫酸鈉 9g。
其它步驟基本同實施例1。
實施例5含藥微丸蔗糖30mg淀粉60mgL-精氨酸20mg右旋酮洛芬 12.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲基纖維素 10mg隔離層含藥微丸132.5mg十二烷基硫酸鈉 痕量羥丙甲纖維素25mg腸溶層隔離層微丸 157.5mg甲基丙烯酸共聚物水分散體250mg檸檬酸三乙酯9mg吐溫-80 0.05ml
十二烷基硫酸鈉 9g。
基本可按上述實施例1所用方法制備該產品。所得微丸和膠囊用藥學領域常用的方法檢測，樣品均質量穩定。
臨床實驗研究表明，本發明所述微丸和膠囊不僅具有常規腸溶制劑的特點，還具有微丸接觸到小腸的一般條件時，可迅速均勻地釋放所含右旋酮洛芬，從而解決了一般腸溶劑型所碰到的局部藥物濃度過高的問題。
權利要求
1.一種右旋酮洛芬腸溶微丸，其特征在于它包括由右旋酮洛芬和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸，由羥丙甲基纖維素和其他可藥用賦形劑組成的隔離層以及由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。
2.根據權利要求1所述的右旋酮洛芬腸溶微丸，其特征在于所述的含藥微丸可由空白丸芯及沉積在該空白丸芯上的右旋酮洛芬和一種或多種可藥用賦形劑制成。
3.根據權利要求1所述的右旋酮洛芬腸溶微丸，其特征在于含藥微丸所采用的賦形劑為羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、微晶纖維素、淀粉、L-精氨酸、聚己內酯、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、植物膠、蠟、非還原性糖如蔗糖中的一種或多種；所述的隔離層含有滑石粉、硬脂酸鎂、交聯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、非還原糖如蔗糖中的一種或多種；腸溶層的含有為丙烯酸樹脂類可藥用賦形劑如甲基丙烯酸共聚物水分散體、滑石粉、檸檬酸三乙酸、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
4.一種含有大量權利要求1-3中任意一項所述的腸溶右旋酮洛芬微丸的制劑。
5.根據權利要求4所述的右旋酮洛芬腸溶微丸制劑，其特征在于含有2.5-30mg右旋酮洛芬。
6.根據權利要求4所述的右旋酮洛芬腸溶微丸制劑，其特征在于含有5-20mg右旋酮洛芬。
7.根據權利要求4所述的右旋酮洛芬腸溶微丸制劑，其特征在于含有以下成分含藥微丸空白丸芯，30-35目 70-90mg右旋酮洛芬12.5mg微晶纖維素12-30mg羥丙甲基纖維素5-12mg十二烷基硫酸鈉痕量隔離層含藥微丸 102.5-152.5mg十二烷基硫酸鈉痕量羥丙甲纖維素 8-20mg蔗糖 5-15mg腸溶層隔離層微丸115.5-187.5mg甲基丙烯酸共聚物水分散體 180-250mg滑石粉 8-18mg檸檬酸三乙酯4-9mg交聯吡咯烷酮15-30mg十二烷基硫酸鈉 4-10mg。
8.根據權利要求7所述的右旋酮洛芬腸溶微丸，其特征在于所述的空白丸芯含有以下成分淀粉30-45mg微晶纖維素 30-45mg蔗糖10-25mg
9.一種含有權利要求4所述制劑的明膠膠囊。
10.權利要求1所述的右旋酮洛芬腸溶微丸的制備方法，其特征在于步驟為A、提供由右旋酮洛芬和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸；B、在含藥微丸上涂覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；D、在隔離層上涂覆一層含有羥丙甲基纖維素和一種或多種其他可藥用賦形劑的腸溶層。
全文摘要
本發明提供一種右旋酮洛芬的優良腸溶微丸制劑及其制備方法，它包括由右旋酮洛芬和一種或多種可藥用的賦形劑組成的含藥微丸，由羥丙甲基纖維素和其他可藥用賦形劑組成的隔離層以及由一種或多種可藥用的賦形劑組成的腸溶層。本發明是一種釋藥均勻，生物利用度高，對胃腸道刺激性小的右旋酮洛芬腸溶微丸。本發明還提供一種工藝完善的右旋酮洛芬腸溶微丸制劑的制備方法。
文檔編號A61K9/20GK101057837SQ20061003152
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月20日 優先權日2006年4月20日
發明者朱志宏 申請人:朱志宏