專利名稱：胸腺肽α1注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是胸腺肽α1的一種新型制劑，其特征在于涉及胸腺肽α1注射液及其制備方法。
背景技術：
胸腺肽α1(Thymosinα1)是胸腺素主要的生物活性成分，為人體內重要的免疫調節物質。研究表明，胸腺肽α1促進骨髓干細胞發育分化為原淋巴細胞及前淋巴細胞；誘導T淋巴細胞分化與成熟，使已成熟的T細胞進一步分化為幾個不同的亞群，如殺傷細胞、記憶細胞、效應細胞、輔助T淋巴細胞等，并產生各種可溶性介質；增強淋巴細胞對有絲分裂素的反應，并可增加淋巴組織的蛋白質和核酸的合成；增加r-IFN、a-IFN、IL-2、IL-3和淋巴毒素的生成，增強抗病毒和抗腫瘤的免疫反應；抑制自身免疫反應；恢復抑制性T細胞的功能。
目前胸腺肽α1已被廣泛應用于臨床，治療多種疾病，如用于慢性乙型肝炎(HBV)的治療；用于丙型肝炎(HCV)、肝細胞癌、惡性黑色素瘤的治療；用于治療感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等的治療。
目前臨床使用的為胸腺肽α1制劑為凍干粉針劑、每瓶含胸腺肽α11.6毫克，使用前用1ml注射用水溶解后立即皮下注射，凍干粉針的生產工藝復雜、成本較高，使用也不方便。
與大多數的肽類藥物一樣，胸腺肽α1在普通的水溶液中的穩定性很差，本發明所提供的胸腺肽α1注射液，穩定性良好，臨床使用方便，在國內外尚無任何報道。
發明內容
本發明的目的克服現有技術存在的不足，提供一種胸腺肽α1注射液，采用以下方案來實現一種胸腺肽α1注射液，它包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1、約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑、約0.5％～約5.0％(W/V)等等滲調節劑、約0.5％～約5.0％(W/V)穩定劑，所述注射液的pH為5.0～7.5。
所述注射液包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1，優選濃度為含約0.02％～約0.2％(W/V)胸腺肽α1。
所述注射液包含約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑，所述的緩沖劑選自磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和氨水，優選緩沖劑為磷酸氫二鈉，所述的緩沖劑可單獨使用或聯合使用。
所述注射液包含約0.5％～約5.0％(W/V)等滲調節劑，所述的等滲調節劑選自選自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物選自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；優選等滲調節劑為甘露醇，所述的等滲調節劑可單獨使用或聯合使用。
所述注射液包含約0.1％～約5.0％(W/V)穩定劑，所述的穩定劑選自甘氨酸、谷氨酸、醋酸銨，優選穩定劑為甘氨酸，所述的穩定劑可單獨使用和或聯合使用。
所述注射液包含約0.005％～約1.0％(W/V)抗微生物防腐劑，所述的抗微生物防腐劑選自間甲酚、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯和酚，優選抗微生物防腐劑為間甲酚，所述的抗微生物防腐劑可單獨使用或聯合使用。
所述注射液的pH為5.0～7.5，優選pH為6.5～7.5。
所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調節劑可用0.9％的鹽水代替。
本發明涉及一種胸腺肽α1注射液的制備方法，其中所述的制備方法包括以下步驟(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量稱取腺肽α1、藥用輔料，混勻。
(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用緩沖劑溶液調至pH為5.0～7.5，(4)補加注射用水至全量，(5)藥液用0.22μm濾膜進行除菌過濾，(6)測定中間體含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
本發明確定了胸腺肽α1注射液穩定的關鍵條件，即合理的配方、pH值范圍、制備工藝，有利于胸腺肽α1注射液質量的控制，從而制定科學的生產規程，使胸腺肽α1注射液大批量工業化生產成為可能。
具體實施方法實施例一配方1胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為6.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二配方2胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例三配方3胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸1.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100m1分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例四配方4胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例五配方5胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 3.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例六配方6胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例七配方7胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例八配方8胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸3.0g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例九配方9胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g醋酸銨0.2g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十配方10胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十一配方11胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.6g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十二配方12胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g甘氨酸2.0g醋酸銨0.4g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十三配方13胸腺肽α1 0.16g甘露醇1.0g谷氨酸2.0g醋酸銨0.4g間甲酚0.1g磷酸二氫鈉適量注射用水加至 100ml分裝為100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十四配方14胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 1.0g谷氨酸 1.0g間甲酚 0.1g磷酸二氫鈉 適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用磷酸二氫鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十五配方15胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氫氧化鈉適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十六配方16胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氫氧化鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十七配方17胸腺肽α10.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g氫氧化鈉 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氫氧化鈉緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十八配方18胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十九配方19胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g谷氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水適量注射用水加至100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二十配方20胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g醋酸銨 0.4g間甲酚 0.1g氨水 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調至pH為7.0，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例二十一配方21胸腺肽α1 0.16g甘露醇 1.0g甘氨酸 2.0g間甲酚 0.1g氨水 適量注射用水加至 100ml分裝為 100瓶取胸腺肽α1和輔料，加80ml注射用水，用氨水緩沖劑溶液調至pH為6.5，稀釋至100ml，除菌過濾，每瓶分裝1.0ml，經加塞、壓塞、加蓋、扎蓋，即得。
實施例十八注射液穩定性考察測定方法采用國家藥品食品監督管理局頒發的胸腺肽α1質量標準中的有關物質測定方法。
放置條件2～8℃。
權利要求
1.本發明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、藥用輔料和注射用水，可制成不同規格的小容量注射劑，注射液pH為5.0-7.5。
2.根據權利要求1所述胸腺肽α1注射液，其中所述的藥用輔料包括緩沖劑、等滲調節劑和穩定劑。
3.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為磷酸氫二鈉緩沖劑。
4.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調節劑為甘露醇。
5.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
6.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
7.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩定劑為甘氨酸。
8.根據權利要求2所述胸腺肽α1注射液，它還包含防腐劑。
9.根據權利要求8所述胸腺肽α1注射液，其中所述的防腐劑為間甲酚。
10.本發明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含胸腺肽α1、磷酸氫二鈉緩沖劑、甘露醇和甘氨酸，所述注射液的pH為5.0～7.5。
11.根據權利要求10所述胸腺肽α1注射液，它還包含間甲酚。
12.根據權利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
13.根據權利要求10所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
14.本發明涉及一種胸腺肽α1注射液，它包含約0.02％～約1.0％(W/V)胸腺肽α1、約0.02％～約5.0％(W/V)緩沖劑、約0.5％～約5.0％(W/V)等滲調節劑、約0.1％～約5.0％(W/V)穩定劑，所述注射液的pH為5.0～7.5。
15.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含約0.02％～約0.2％(W/V)胸腺肽α1。
16.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述注射液包含約0.02％～約0.5％(W/V)胸腺肽α1。
17.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑選自磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和氨水。
18.根據權利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為磷酸氫二鈉。
19.根據權利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為氫氧化鈉。
20.根據權利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為碳酸鈉。
21.根據權利要求17所述胸腺肽α1注射液，其中所述的緩沖劑為氨水。
22.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調節劑選自碳水化合物、多元醇。
23.根據權利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇選自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇。
24.根據權利要求23所述胸腺肽α1注射液，其中所述的多元醇為甘露醇。
25.根據權利要求22所述胸腺肽α1注射液，其中所述的碳水化合物選自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖。
26.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩定劑選自甘氨酸、谷氨酸、醋酸銨。
27.根據權利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩定劑為甘氨酸。
28.根據權利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩定劑為谷氨酸。
29.根據權利要求26所述胸腺肽α1注射液，其中所述的穩定劑為醋酸銨。
30.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.0～7.0。
31.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的pH為6.5～7.5。
32.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，，還包含約0.005％～約1.0％(W/V)抗微生物防腐劑。
33.根據權利要求32所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑選自間甲酚、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯和酚。
34.根據權利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑為間甲酚。
35.根據權利要求33所述胸腺肽α1注射液，其中所述的抗微生物防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯。
36.根據權利要求14所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等滲調節劑可用0.9％的鹽水代替。
37.本發明涉及一種胸腺肽α1注射液的制備方法，其中所述的制備方法包括以下步驟(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量稱取腺肽α1、藥用輔料，混勻。(2)加80％配比量的注射用水溶解，(3)用緩沖劑溶液調至pH為5.0～7.5，(4)補加注射用水至全量，(5)藥液用0.22μm濾膜進行除菌過濾，(6)測定中間體含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是胸腺肽α1的一種新型制劑，它包含胸腺肽α1、藥用輔料和注射用水，可制成不同規格的小容量注射劑，注射液pH為5.0－7.5。本發明所提供的胸腺肽α1注射液，具有良好的穩定性，使用方便。本發明胸腺肽α1注射液作為一種免疫增強藥物，在臨床上主要用于慢性乙型肝炎(HBV)的治療；用于丙型肝炎(HCV)、肝細胞癌、惡性黑色素瘤的治療；用于治療感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等的治療；也用于嚴重創傷、燒傷、大手術及腫瘤病人放、化療后機體免疫功能抑制的患者；使用安全、有效。
文檔編號A61P1/00GK1840177SQ20061002013
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月11日 優先權日2006年1月11日
發明者文永均, 謝期林, 王曉莉 申請人:成都圣諾科技發展有限公司