專利名稱：一種微流芯片及利用微流芯片制備聚合物微球的方法
技術領域：
本發明涉及一種微流芯片及利用微流芯片制備聚合物微球的方法，特別涉及到微加工設計構成，要求設計符合流體動力學原理，屬于微流芯片領域。它可以被運用到化學合成上得到聚合物微球，屬于化學合成領域。也可以在生物兼容性聚合物微球中加入細胞固化成球，可以作為細胞培養、轉移、存儲和分析的有利環境，屬于生物細胞學領域。也可以用于藥物緩釋領域用來包裹藥物，屬于生物制藥領域。
背景技術：
10-100微米直徑的可控聚合物微球具有引人矚目的生物、化學、醫藥應用潛力。傳統的聚合物微球制備，大多是以噴射法、相分離法和乳化法為主。通過傳統方式制備聚合物微球，要么其直徑無法精確控制，要么微球具有較大的尺寸分布，或者需要大量的反應試劑。而且這些傳統制備方式使得在對生物體的包覆時，很難保持生物體不受到損壞。目前制備的單分散聚合物微球直徑一般分布在100微米以上或者10微米以下，在10-100微米間很難通過傳統手段制備。
發明內容
本發明的目的是提供一種微流芯片及利用微流芯片制備聚合物微球的方法，該方法制得的聚合物微球能夠形成大小均一可控，成形較好。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案是一種微流芯片，包括連續相溝道和分散相溝道，設有一個合成溝道和兩個流聚焦成球溝道，兩個流聚焦成球溝道的出口在合成溝道的進口相交匯，每個流聚焦成球溝道由預聚物微球溝道、分散相溝道和兩個連續相溝道構成，所述兩個連續相溝道分布在分散相溝道兩側，預聚物微球溝道、連續相溝道和分散相溝道均具有輸入口和出口，連續相溝道和分散相溝道的出口在預聚物微球溝道的輸入口相交匯，分散相溝道的直徑為30-500微米，連續相溝道的直徑為30-500微米，預聚物微球溝道的輸入口直徑為30-200微米。
上述分布在分散相溝道兩側的兩個連續相溝道共用一個輸入口。
上述預聚物微球溝道的直徑從進口到出口呈漸寬分布，出口直徑為50-200微米。
上述合成溝道上設有若干個緩沖池。
本發明還提供了利用上述微流芯片制備聚合物微球的方法將兩種連續相分別按1-2000微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的連續相溝道的輸入口注入，將分散相分別按1-100微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的分散相溝道注入，并保持連續相的流速高于分散相的流速，即從合成溝道出口得到聚合物微球。
本發明首先利用兩個獨立的流聚焦溝道將預聚物反應溶液通過油相拖拽力和剪切力制備大小精確可控的預聚物微球，可控直徑范圍約為10-100微米，尺寸波動率小于1％。又可利用獨立的流聚焦溝道改變兩種預聚物的微球在合成溝道中的比例來改變聚合物微球反應物的比例。同時改變油相流速可以有效的防止相同的預聚物微球反應前相互碰撞、融合。預聚物微球溝道使兩種反應物預聚物微球依次排列且相碰。合成溝道使兩種預聚物微球進一步融合并提供反應環境。由以上設計可達到聚合物微球大小均一可控、較窄尺寸分布(CV％小于5％)，成形較好，穩定性強，重復性好。本發明尤其適合于緩釋藥物微膠囊制備或細胞固定。
附圖為本發明的結構示意圖。
具體實施例方式
參見附圖，本發明微流芯片，包括一個合成溝道2和兩個流聚焦成球溝道1，兩個流聚焦成球溝道1的出口在合成溝道2的進口相交匯，每個流聚焦成球溝道1由預聚物微球溝道8、分散相溝道4和兩個連續相溝道3構成，所述兩個連續相溝道3分布在分散相溝道4兩側，連續相溝道3、分散相溝道4和預聚物微球溝道8均具有輸入口5、6、7和出口9、10、11，連續相溝道3和分散相溝道4的出口9、10在預聚物微球溝道8的輸入口7處相交匯，分散相溝道4的直徑為30-500微米，連續相溝道3的直徑為30-200微米，預聚物微球溝道8的輸入口直徑為30-200微米。
上述兩個連續相溝道3可以各由一個輸入口，但最好共用一個輸入口5。
上述預聚物微球溝道的直徑從進口到出口呈漸寬分布以使該預聚物微球溝道形成一個長距離噴口，出口直徑為50-200微米。
上述合成溝道上設有若干個緩沖池12。利用液體流速在不同溝道結構中的變化，實現各個微球相碰和融合。兩種反應溶液相互混合，由于預聚物反應迅速，聚合物微球在合成溝道中形成。從而在合成溝道出口13得到聚合物微球。
上述微流芯片可按下法制作按溝道圖形制作光刻掩膜；在硅片或玻璃片上用旋轉涂覆法涂覆10-100微米的光刻膠，烘干；利用標準光刻工藝進行光刻，顯影，烘干；利用硅片上凸起的光刻膠為陽模；灌注高分子聚合物，固化；揭下印有溝道圖案的聚合物膠體，打孔后進行氧化處理，聚合物溝道面和新的聚合物或玻璃片鍵合。得到聚合物微流芯片。或者，按溝道圖形制作光刻掩膜；在硅片或玻璃片上用旋轉涂覆法涂覆0.1-10微米的光刻膠，烘干；利用標準光刻工藝進行光刻，顯影，烘干；利用硅片或玻璃片上光刻膠為保護層，用傳統的濕法刻蝕硅片或玻璃片得到具有溝道結構的硅片或玻璃片；對硅片或玻璃片打孔，溝道面與沒有溝道結構的硅片或玻璃片鍵合。得到硅基或玻璃微流芯片。
本發明采用上述結構，制備聚合物微球時，將兩種連續相分別按1-1000微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的連續相溝道的輸入口注入，將分散相分別按1-200微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的分散相溝道注入，并保持連續相的流速高于分散相的流速，連續相通過上述連續相溝道的對稱擠壓結構，使得分散相在預聚物微球溝道輸入口7處由于擠壓作用形成一股穩定的聚焦流，而聚焦流由于表面張力、拖拽力以及剪切力的作用，頭部周期性斷裂，產生大小均一的預聚物微球。此結構在聚合物微球制備中用于實現油包裹反應溶液，以實現把反應溶液形成大小均一，速率一定的預聚物微球。兩種預聚物溶液的微球經流聚焦成球溝道的出口(即預聚物微球溝道的出口)進入合成溝道，在合成溝道處兩種微球實現依次排列和碰撞，同時兩種溶液在此溝道中實現反應配比，配比范圍從1∶5到5∶1(體積比)，以得到不同性質的反應產物-聚合物微球。
現用海藻酸鈉和氯化鈣反應的具體例子，來對本發明的具體方案作具體說明。
實施例1-3％(質量比)海藻酸鈉與0.5-5％(質量比)氯化鈣被加入分散相溝道，油從連續相溝道注入，分散相在預聚物微球溝道輸入口處，由于受連續相的擠壓作用形成一股穩定的聚焦流，而聚焦流由于表面張力、拖拽力以及剪切力的作用，頭部周期性斷裂，產生大小均一的微球。為實現不同的預聚物溶液配比，可改變油速和預聚物溶液速度。預聚物溶液流速分別控制在1-2000微升/小時，油的流速始終控制在比預聚物溶液流速高即可。
先制備海藻酸鈉和氯化鈣微球設定油相、海藻酸鈉溶液流速，先利用一個流聚焦溝道包覆出海藻酸鈉微球，調整油相流速，得到穩定均一具有預先設定尺寸大小的海藻酸鈉微球。再設定氯化鈣溶液流速，制備穩定均一的氯化鈣微球。而后通過調整氯化鈣流速以及油相流速，使得海藻酸鈉微球能夠依次與氯化鈣微球在T型溝道處依次排列、碰撞。適當調整氯化鈣溶液流速，使得海藻酸鈉微球不會相互碰撞，聚集成大的海藻酸鈉微球。同時通過改變氯化鈣溝道的油相流速和氯化鈣溶液流速來控制氯化鈣微球的產生頻率，調節氯化鈣微球與海藻酸鈉微球在流聚焦成球溝道的出口處的排列比例，由此調整反應物的比例。最后氯化鈣微球和海藻酸鈉微球在合成溝道中融合，反應生成生物兼容的海藻酸鈣微球。
由此通過特殊結構設計的微流芯片制備的海藻酸鈣微球具有大小均一，尺寸可在10-100微米精確控制，波動率在5％以內。
權利要求
1.一種微流芯片，包括連續相溝道和分散相溝道，其特征是設有一個合成溝道和兩個流聚焦成球溝道，兩個流聚焦成球溝道的出口在合成溝道的進口相交匯，每個流聚焦成球溝道由預聚物微球溝道、分散相溝道和兩個連續相溝道構成，所述兩個連續相溝道分布在分散相溝道兩側，預聚物微球溝道、連續相溝道和分散相溝道均具有輸入口和出口，連續相溝道和分散相溝道的出口在預聚物微球溝道的輸入口相交匯，分散相溝道的直徑為30-500微米，連續相溝道的直徑為30-500微米，預聚物微球溝道的輸入口直徑為30-200微米。
2.根據權利要求1所述的微流芯片，其特征是分布在分散相溝道兩側的兩個連續相溝道共用一個輸入口。
3.根據權利要求1或2所述的微流芯片，其特征是預聚物微球溝道的直徑從進口到出口呈漸寬分布，出口直徑為50-200微米。
4.根據權利要求1或2所述的微流芯片，其特征是合成溝道上設有若干個緩沖池。
5.一種利用權利要求1所述微流芯片制備聚合物微球的方法，其特征是將兩種連續相分別按1-2000微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的連續相溝道的輸入口注入，將分散相分別按1-100微升/小時的流速從兩個流聚焦溝道的分散相溝道注入，并保持連續相的流速高于分散相的流速，即從合成溝道出口得到聚合物微球。
全文摘要
本發明涉及一種微流芯片，包括合成溝道和兩個流聚焦成球溝道，兩個流聚焦成球溝道的出口在合成溝道的進口相交匯，每個流聚焦成球溝道由預聚物微球溝道、分散相溝道和兩個連續相溝道構成，所述兩個連續相溝道分布在分散相溝道兩側，預聚物微球溝道、連續相溝道和分散相溝道均具有輸入口和出口，連續相溝道和分散相溝道的出口在預聚物微球溝道的輸入口相交匯。本發明還提供了利用上述微流芯片制備聚合物微球的方法將兩種連續相從兩個流聚焦溝道的連續相溝道的輸入口注入，將分散相分別從兩個流聚焦溝道的分散相溝道注入，即從合成溝道出口得到聚合物微球。本發明可精確制作大小一致可控的聚合物微球。
文檔編號A61K9/16GK1884514SQ20061001935
公開日2006年12月27日 申請日期2006年6月14日 優先權日2006年6月14日
發明者趙興中, 劉侃 申請人:武漢大學